糖尿病患者心衰風險評估新突破：TnT和NT-proBNP的聯合預測價值

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研究顯示，在心力衰竭患者中，糖尿病患者的心肌損傷生物標誌物TnT（肌鈣蛋白T）水平顯著高於非糖尿病患者。此外，與NT-proBNP（N末端前腦利鈉肽）相結合，兩者可更準確地預測心衰風險，尤其是在糖尿病患者中，這一組合對於評估心衰風險及早期干預具有重要意義。

肌鈣蛋白T和N端前腦利鈉肽的預後價值，單獨及其組合，在有無糖尿病的心力衰竭患者中的應用。

The prognostic value of troponin T and N‐terminal pro B‐type natriuretic peptide, alone and in combination, in heart failure patients with and without diabetes

Rørth R, Jhund PS, Kristensen SL, Desai AS, Køber L, Rouleau JL, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR, Packer M, McMurray JJV. The prognostic value of troponin T and N-terminal pro B-type natriuretic peptide, alone and in combination, in heart failure patients with and without diabetes. Eur J Heart Fail. 2019 Jan;21(1):40-49. doi: 10.1002/ejhf.1359. Epub 2018 Dec 10. PMID: 30537261; PMCID: PMC6607514.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6607514/

Abstract

We examined the prognostic importance of N‐terminal pro B‐type natriuretic peptide (NT‐proBNP) and troponin T (TnT) in heart failure patients with and without diabetes.

We measured NT‐proBNP and TnT in the biomarker substudy of the Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM‐HF). Of 1907 patients, 759 (40%) had diabetes. Median TnT in patients with diabetes was 18 (interquartile range 11–27) ng/L and 13 (9–21) ng/L in those without (P < 0.001). The TnT frequency‐distribution curve was shifted to the right in patients with diabetes, compared to those without diabetes. By contrast, NT‐proBNP did not differ between patients with and without diabetes. Diabetes and each biomarker were predictive of worse outcomes. Thus, patients with diabetes, an elevated TnT and a NT‐proBNP level in the highest tertile (9% of all patients) had an absolute risk of cardiovascular death or heart failure hospitalization of 265 per 1000 person‐years, compared to a rate of 42 per 1000 person‐years in those without diabetes, a TnT < 18 ng/L and a NT‐proBNP in the lowest tertile (16% of all patients). TnT remained an independent predictor of adverse outcomes in multivariable analyses including NT‐proBNP.

TnT is elevated to a greater extent in heart failure patients with diabetes compared to those without (whereas NT‐proBNP is not). TnT and NT‐proBNP are additive in predicting risk and when combined help identify diabetes patients at extremely high absolute risk.

Keywords: Troponin, NT‐proBNP, Diabetes, Heart failure with reduced ejection fraction

摘要

我們研究了N端前腦利鈉肽（NT-proBNP）和肌鈣蛋白T（TnT）在有無糖尿病的心力衰竭患者中的預後重要性。

我們在“前瞻性比較ARNI與ACEI對全球死亡率和心力衰竭患者發病率影響試驗”（PARADIGM-HF）的生物標誌物亞研究中測量了NT-proBNP和TnT。在1907名患者中，759名（40%）患有糖尿病。糖尿病患者的TnT中位數為18（四分位範圍11-27）ng/L，非糖尿病患者為13（9-21）ng/L（P < 0.001）。糖尿病患者的TnT頻率分布曲線相比無糖尿病患者向右偏移。相反，NT-proBNP在有無糖尿病患者間沒有差異。糖尿病和每個生物標誌物都預示著更糟的結果。因此，有糖尿病、TnT升高和NT-proBNP水平在最高三分位數的患者（佔所有患者的9%）的心血管死亡或心力衰竭住院的絕對風險為每千人年265例，而無糖尿病、TnT < 18 ng/L和NT-proBNP在最低三分位數的患者（佔所有患者的16%）的比率為每千人年42例。在包括NT-proBNP的多變量分析中，TnT仍是不良結果的獨立預測因子。

與無糖尿病患者相比，心力衰竭患者中糖尿病患者的TnT更高（而NT-proBNP則沒有）。TnT和NT-proBNP在預測風險方面具有增量效應，結合使用可以幫助識別極高絕對風險的糖尿病患者。

關鍵詞：肌鈣蛋白、NT-proBNP、糖尿病、心力衰竭降低射血分數

引言

B型利鈉肽在心力衰竭（HF）患者中的循環水平現在已經被常規測量，並且已經確立它們的水平在這些患者中預測不良臨床結果的能力。1, 2, 3, 4 最近，已經證明B型利鈉肽也能預測2型糖尿病患者的心血管結果和死亡率。5, 6, 7

雖然最初引入用於診斷疑似急性冠狀動脈綜合徵患者的心肌梗塞，高敏感性檢測已經證明在大多數心力衰竭且降低射血分數（HFrEF）患者中可以測量到升高的循環肌鈣蛋白。現在有強有力的證據基礎表明，肌鈣蛋白濃度也能預測這些患者的結果。4, 8, 9 最近這也被證明在糖尿病患者中是真實的。10, 11, 12

然而，肌鈣蛋白並不常規測量於門診心力衰竭（或糖尿病）患者中。我們不知道這兩種肽在有無糖尿病的HF患者中的濃度比較，以及潛在的混淆影響，如腎功能損害（會提高這兩種肽的水平）、心肌缺血（與冠狀動脈大血管和微血管疾病在糖尿病患者中更常見）和肥胖（與較低的利鈉肽水平相關，並且在糖尿病患者中更常見）。13 同樣，我們不知道它們在有無糖尿病的HF患者中的單獨和組合預測價值。具體來說，肌鈣蛋白是否為B型利鈉肽（BNP）的測量在有無糖尿病的HFrEF患者中（無論HF病因是缺血性還是非缺血性）增加了有意義的額外預後信息？

我們在前瞻性比較ARNI與ACEI對全球死亡率和心力衰竭發病率影響試驗（PARADIGM-HF）中探討了這些問題，這是一項大型多中心隨機對照試驗，對HFrEF患者的致命和非致命結果進行了長期隨訪。

方法

PARADIGM-HF試驗的背景、設計和主要結果已發表。14, 15, 16 簡要來說，8399名紐約心臟協會（NYHA）功能分類II-IV、左心室射血分數（LVEF）≤40%、接受HFrEF推薦治療（包括血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和β-阻滯劑（除非有禁忌症）以及礦物質皮質激素受體拮抗劑（MRA）（如果適用））的患者被納入。患者需要有血漿BNP ≥150 pg/mL [或N端前BNP（NT-proBNP）≥600 pg/mL]，或BNP ≥100 pg/mL（或NT-proBNP ≥400 pg/mL）以及過去12個月內心力衰竭住院史。主要排除標準包括對ACE抑制劑或ARB不耐受、血管水腫病史、症狀性低血壓、篩查時收縮壓（SBP）<100 mmHg（隨機化時<95 mmHg）、估計腎小球過濾率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m2，以及篩查時血清鉀水平>5.2 mmol/L（隨機化時>5.4 mmol/L）。患者被隨機分配到sacubitril/valsartan（以前稱為LCZ696）或enalapril。Sacubitril/valsartan在減少心血管死亡或心力衰竭住院的主要綜合終點風險、其組成部分和全因死亡方面優於enalapril。在所有隨機分配的患者中，1907名（23%）被納入前瞻性生物標誌物亞研究，並測量了高敏肌鈣蛋白T（TnT）以及NT-proBNP。

根據調查者對病例報告表中相關問題的回答，確定基線時的糖尿病診斷和病因（缺血性/非缺血性）。

我們調查了TnT和NT-proBNP單獨和組合對主要綜合結果和全因死亡的相關性。

所有樣本均在隨機化訪視時收集。之前已描述過樣本處理和使用Roche Elecsys NT-proBNP（Roche Diagnostics，印第安納波利斯，IN, 美國）和第五代高敏肌鈣蛋白T檢測（Roche Diagnostics GmbH，曼海姆，德國）進行生物標誌物測量的方法。17, 18

基線特徵使用比例描述類別變量和連續變量的平均值及標準差或中位數及四分位數。使用卡方檢驗對類別變量進行基線特徵之間的差異測試，並使用ANOVA或Kruskal-Wallis檢驗對連續變量進行測試。使用洛格蘭克檢驗和Gray檢驗分別估計全因死亡的Kaplan-Meier曲線和主要終點的累積發生率曲線，並比較不同組之間的差異。使用Cox比例風險模型比較根據糖尿病狀態和TnT和NT-proBNP水平的患者風險，針對主要終點和全因死亡。Cox回歸模型根據年齡、性別、隨機治療、射血分數、NYHA等級、體重指數、loge(NT-proBNP)、心率、收縮壓、肌酐、低密度脂蛋白（LDL）、既往心絞痛、心房顫動和起搏器植入進行調整。對TnT、年齡、射血分數和NT-proBNP進行線性假設檢測。使用Log[–log(生存)]曲線評估比例風險假設。對糖尿病狀態、年齡和性別與TnT和NT-proBNP相關的所有結果的交互作用進行檢測。使用Harrell的c統計量、整合鑑別改進和連續網絡重新分類指數適用於生存模型進行模型鑑別檢測。19, 20 根據糖尿病史和病因，以分類方式和連續變量方式檢驗TnT和NT-proBNP與結果的關聯。TnT在或以上/以下HF預後推薦閾值（18 ng/L）進行二分法，並將NT-proBNP分為三分位數。21 在使用限制立方樣條調整模型中，將生物標誌物作為連續變量進行檢驗。P值<0.05被視為顯著。使用Stata 15版本和R 3.3.2版本（Stata Corp.，College Station，TX, 美國）進行分析。

結果

在生物標誌物亞研究中的患者（n = 1907）中，759名（40%）患有糖尿病。與無糖尿病患者相比，糖尿病患者的體重指數、收縮壓較高，低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白和估計的腎小球過濾率（eGFR）較低（表1）。有較大比例的糖尿病患者有高血壓、心肌梗塞和冠狀動脈血管重建的病史，與無糖尿病患者相比。利尿劑的使用和植入式心臟去顫器植入在糖尿病患者中也更常見。大多數患者處於NYHA功能分類II級，而NYHA分類的分佈在有無糖尿病患者之間並無顯著差異。

表1 根據糖尿病狀態的基線特徵

ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体阻滞剂；CABG，冠状动脉搭桥术；eGFR，估计的肾小球过滤率；HbA1c，糖化血红蛋白；ICD，植入式心脏除颤器；IQR，四分位间距；MRA，矿物皮质激素受体拮抗剂；NYHA，纽约心脏协会；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；Q，四分位数；SBP，收缩压；SD，标准差。

缺血性病因的心力衰竭患者（占65%）年龄较大，肾小球过滤率（eGFR）较低，利尿剂和地高辛的使用较非缺血性病因患者少。与非缺血性心力衰竭患者相比，缺血性患者中心房颤动的比例较少，无论糖尿病状况如何（在线补充表S1）。在生物标志物亚研究中的患者与未纳入者在许多方面有所不同。他们年龄较大，男性比例更高，种族构成不同，与未纳入生物标志物亚研究的患者相比。有较高比例的患者病因为缺血性，且有更多的合并症负担，包括更多的肥胖和肾功能损害（表…）。

表2 有無肌鈣蛋白T測量的患者的基線特徵

ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体阻滞剂；CABG，冠状动脉搭桥术；COPD，慢性阻塞性肺病；eGFR，估计的肾小球过滤率；ICD，植入式心脏除颤器；IQR，四分位间距；MRA，矿物皮质激素受体拮抗剂；NT-proBNP，N端前B型利鈉肽；NYHA，纽约心脏协会；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；Q，四分位数；SBP，收缩压；SD，标准差；TnT，肌鈣蛋白T。

基線時，糖尿病患者的肌鈣蛋白T（TnT）中位濃度顯著高於無糖尿病患者[糖尿病患者為18 ng/L，四分位間距（IQR）為11-27 ng/L；無糖尿病患者為13 ng/L，IQR為9-21 ng/L]（P < 0.001）。糖尿病患者中有一半的TnT值≥18 ng/L，而無糖尿病患者中則為三分之一（表3）。3）。根據心力衰竭（HF）的病因（缺血性或非缺血性）比較患者時，這些發現保持一致（表3）。

表3 根據糖尿病狀態的肌鈣蛋白T和N端前B型利鈉肽水平

以下是根據冠心病/非冠心病的病因分層的具有和不具有糖尿病的患者的血漿肌鈣蛋白T濃度分佈的圖1。 在冠心病和非冠心病HFrEF患者中，患有糖尿病的患者的頻率分佈曲線向右偏移，與沒有糖尿病的患者相比; 這種模式與NT-proBNP的模式相當不同（請參見下文）。

圖1

根據PARADIGM-HF中的糖尿病狀態和心臟衰竭病因，肌鈣蛋白T和N末端前B型利尿肽（NT-proBNP）的分佈。（A）冠心病患者的肌鈣蛋白T。 （B）非冠心病患者的肌鈣蛋白T。 （C）冠心病患者的NT-proBNP。 （D）非冠心病患者的NT-proBNP。

與肌鈣蛋白T相比，在基線時，糖尿病患者和非糖尿病患者的NT-proBNP中位數水平相似（890 pg/mL，IQR 538-1585 pg/mL vs. 906 pg/mL，IQR 516-1725 pg/mL；P = 0.51）。大約三分之一的糖尿病患者和非糖尿病患者的NT-proBNP值位於頂端三分之一（即> 1342 pg/mL；P = 0.38）（表3）。無論病因（缺血性或非缺血性），糖尿病患者和非糖尿病患者的中位數NT-proBNP水平也相似。與肌鈣蛋白T不同，NT-proBNP濃度的頻率分佈曲線在缺血性和非缺血性HFrEF患者中的糖尿病患者和非糖尿病患者之間是相似的（圖1）。

在隨訪期間，不論糖尿病狀態和缺血性或非缺血性病因如何，肌鈣蛋白T ≥ 18 ng/L的患者都具有心血管死亡或心臟衰竭住院的復合結果的明顯較高風險（圖2）。患有糖尿病的患者風險高於無糖尿病者，而冠心病病因的患者風險高於非冠心病病因的患者。因此，患有糖尿病和冠心病的患者以及肌鈣蛋白T升高的患者具有非常高的絕對風險（每1000人年203例），而無糖尿病、非冠心病病因且肌鈣蛋白T <18 ng/L的患者風險較低（每1000人年46例）。

圖2

根據PARADIGM-HF中TnT（肌鈣蛋白T）≥18或<18 ng/L的患者，心衰竭住院或心血管死亡的累積發生率，以死亡作為競爭風險。 （A）無糖尿病和冠心病原因的心衰竭患者。 （B）有糖尿病和冠心病原因的心衰竭患者。 （C）無糖尿病和非冠心病原因的心衰竭患者。 （D）有糖尿病和非冠心病原因的心衰竭患者。

肌鈣蛋白T（TnT）相關的升高風險在考慮了TnT的調整後，無論是以分類方式（≥ 18 vs. < 18 ng/L）還是作為連續變數（每個TnT的loge增加）納入考慮的Cox回歸模型中都持續存在（表4）。 TnT與心血管死亡或心衰竭住院的複合結果之間的關係在具有和不具有糖尿病的患者中都相似，在TnT濃度的光譜範圍內，每log單位的TnT增加分別導致91%和73%的風險增加（表4和在線補充圖S1）。

表4 根據肌鈣蛋白T和N末端前B型利尿肽水平進行心血管死亡/心衰竭住院和全因死亡的調整風險比

最高三分之一 NT-proBNP 水平的患者，不論其糖尿病狀況和缺血或非缺血性病因如何，均顯著增加了心血管死亡或心衰住院的綜合結局風險。患有糖尿病且病因為缺血的患者，所有結局風險均最高。因此，患有糖尿病且患有缺血性心衰的患者，且其 NT-proBNP 水平處於最高三分之一的情況下，其心血管死亡或心衰住院的綜合結局絕對風險非常高（每千人年267例），相較於那些沒有糖尿病、非缺血性病因且 NT-proBNP 水平處於最低三分之一的患者（每千人年53例）。

在考慮到 NT-proBNP 作為三分之一或連續變數（每增加一個自然對數的 NT-proBNP 值）的調整 Cox 回歸模型中，增加 NT-proBNP 水平所伴隨的風險仍然存在（表4）。在各種 NT-proBNP 濃度範圍內，NT-proBNP 與心血管死亡或心衰住院的綜合結局之間的關係在患有糖尿病和沒有糖尿病的患者中都是相似的（參見線上附圖 S2）。

肌鈣蛋白T和NT-proBNP的結合在預測臨床結果方面具有加成效應，無論是在患有糖尿病或無糖尿病的患者中都是如此。

因此，患有糖尿病、肌鈣蛋白T水平升高且NT-proBNP水平處於最高三分之一的患者（共178例，佔所有患者的9%）在主要綜合結局的絕對風險方面為每千人年265例，相較於那些沒有糖尿病、肌鈣蛋白T < 18 ng/L且NT-proBNP處於最低三分之一的患者（共305例，佔所有患者的16%），其風險率為每千人年42例。當考慮缺血性病因時，絕對風險的對比更加顯著。患有缺血性病因、糖尿病、肌鈣蛋白T水平升高且NT-proBNP水平處於最高三分之一的患者（共130例，佔所有患者的7%）在主要綜合結局的絕對風險方面為每千人年295例，相較於那些非缺血性心衰、無糖尿病、肌鈣蛋白T < 18 ng/L且NT-proBNP處於最低三分之一的患者（共133例，佔所有患者的7%），其風險率為每千人年40例。

在多變量預測模型中，在患有糖尿病的患者中，那些肌鈣蛋白T水平≥ 18 ng/L且NT-proBNP處於最高三分之一的患者，相較於那些肌鈣蛋白T < 18 ng/L且NT-proBNP處於最低三分之一的患者，主要結局風險增加了4.5倍（缺血性病因患者為4.1倍，非缺血性病因患者為15.6倍）。在無糖尿病的個體中，風險增加了4.2倍（缺血性病因患者為3.6倍，非缺血性病因患者為5.0倍）（見圖3）。在患有糖尿病的患者中，無論糖化血紅素水平如何，肌鈣蛋白T和NT-proBNP均與心血管死亡或心衰住院的風險增加相關（未顯示數據）。

圖3

根據肌鈣蛋白T（TnT）水平 ≥ 18 或 < 18 ng/L，以及N-末端前B型利尿肽（NT-proBNP）水平的三分之一，評估PARADIGM-HF中患有和無糖尿病的患者的心血管死亡或心臟衰竭住院風險（A：無糖尿病；B：糖尿病）。根據年齡、性別、治療效應、射血分數、紐約心臟協會分級、體重指數、心率、收縮壓、肌酐、低密度脂蛋白、先前的心絞痛、房顫以及起搏器植入進行調整。

肌鈣蛋白T的加入顯著提高了預測心血管死亡或心臟衰竭住院的模型的區別能力，儘管效應規模有限（參見線上附表S2）。在以全因死亡為結局的模型中，只有在加入肌鈣蛋白T到模型中時，整體區別改善有所提高。

討論

本研究有三個主要發現。首先，與沒有糖尿病的HFrEF患者相比，患有糖尿病的患者TnT的濃度較高，並且對於非缺血性HF的患者以及缺血性病因的患者也是如此。這與糖尿病患者與非糖尿病患者之間的NT-proBNP沒有差異相反。其次，較高水平的TnT和NT-proBNP均與較差的結局相關，不論糖尿病狀態和HF的病因如何，即糖尿病並未改變這兩個生物標記的預後性能。當TnT添加到包括NT-proBNP的多變量模型中時，TnT是結局的獨立預測因子。兩個生物標誌物的水平升高所伴隨的風險是加法的，並且這種加法在具有和不具有糖尿病的個體中是相似的。第三，由於前述原因，也許最重要的臨床上，這些生物標誌物與患者表型結合使用可以確定絕對風險非常高的個體。例如，那些具有糖尿病、缺血性病因和TnT升高的三重症狀的患者，其主要結局發生率為每千人年203例（相較於那些具有非缺血性HF、沒有糖尿病且TnT < 18 ng/L的患者，其率為每千人年46例）。

一些先前的研究報告指出，患有糖尿病的患者TnT水平較高，且在HF患者中，高TnT水平的患者似乎更普遍患有糖尿病。根據這一點，我們發現與沒有糖尿病的HFrEF患者相比，患有糖尿病的HFrEF患者TnT的平均水平較高。使用新建議的HF預測閾值TnT ≥ 18 ng/L，我們發現患有糖尿病的患者中，有50%的患者TnT升高，而沒有糖尿病的患者中有34%的患者TnT升高。導致糖尿病患者TnT更頻繁升高的最明顯解釋可能是這些個體冠狀動脈疾病的高流行率。然而，我們發現TnT在非缺血性和缺血性HFrEF患者中升高的情況相似。糖尿病也會引起微血管疾病，這可能導致心肌缺血和心肌細胞損傷，無論是否伴隨大血管冠狀動脈疾病。不幸的是，PARADIGM-HF未收集關於微血管併發症的信息。另一種解釋可能是患有糖尿病的患者較易患有腎功能障礙，因為腎功能障礙也與升高的肌鈣蛋白濃度相關。然而，患有和沒有糖尿病的患者之間的eGFR和肌酐之間只有小幅差異，而NT-proBNP的水平，其水平也受腎功能影響，則在具有和不具有糖尿病的患者之間沒有差異。在患有糖尿病的患者中，可能存在其他病理生理過程，導致心肌細胞損傷。例如，炎症似乎在患有糖尿病的個體中比沒有糖尿病的個體更常見。

肌鈣蛋白T的升高曾在HFrEF和糖尿病的每個單獨情況中與較差的預後相關。我們的研究進一步加強了這些先前的發現，顯示TnT是這兩種疾病合併的患者中不良結局的獨立預測因子，即使添加到包含NT-proBNP的多變量模型中，而NT-proBNP本身是HFrEF預後中最強大的預測因子。TnT的預後價值在具有和不具有糖尿病的HFrEF患者中相似是重要的，考慮到患有糖尿病的個體中TnT濃度升高的盛行率更高。這突顯了TnT對HFrEF患有糖尿病患者的人群可歸因風險的重大貢獻。此外，從臨床實踐的角度來看，這可能非常重要和相關，因為通過結合日常可用且相對廉價的生物標誌物以及糖尿病表型（尤其是糖尿病、缺血表型），我們能夠在PARADIGM-HF中識別出一個極高風險的患者子集。這些患者可能需要密切監測、適當的諮詢、努力優化藥物、設備和外科治療（包括冠狀動脈重建）。這些佔相當大比例的患者也可能成為降低風險的新策略的目標。

這兩種生物標誌物僅在預先指定的生物標誌物副研究中的約2000名患者中可用，而這些患者的特徵與未納入生物標誌物副研究的患者明顯不同。糖尿病狀態和缺血性病因是由調查員報告的，且可能存在一定程度的分類錯誤，因為例如已知有些HFrEF患者有未診斷的糖尿病，有些患有被假定為非缺血性HFrEF病因的患者在血管攝影或屍檢中被發現患有冠狀動脈疾病。然而，不同感興趣表型的患者之間的臨床特徵和事件率差異表明至少有合理準確的分類。

結論

在HFrEF中，患有糖尿病的患者TnT水平高於沒有糖尿病的患者，與NT-proBNP相反，後者在患有和沒有糖尿病的患者之間無差異。TnT在缺血性和非缺血性患者中均升高。無論是否患有糖尿病，當TnT添加到包括NT-proBNP的多變量模型中時，TnT都能獨立預測結果。因此，TnT和NT-proBNP在預測風險方面具有協同效應，當與臨床表現（糖尿病、缺血病因）結合時，有助於識別出絕對風險極高的患者。

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