ADVANCE試驗揭示：關鍵生物標誌物預測2型糖尿病患者心臟衰竭風險

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ADVANCE試驗顯示，N末端前B型利尿肽（NT-proBNP）等生物標誌物能有效預測2型糖尿病患者心臟衰竭風險。研究分析了3,098名患者，發現NT-proBNP水平的提升與心臟衰竭風險顯著相關，超越傳統臨床風險因素，對心臟衰竭的預防和治療策略具有重要意義。

ADVANCE試驗：心臟應激和炎症標誌物作為預測2型糖尿病患者心臟衰竭的指標

Cardiac stress and inflammatory markers as predictors of heart failure in patients with type 2 diabetes: the ADVANCE trial

Ohkuma T, Jun M, Woodward M, Zoungas S, Cooper ME, Grobbee DE, Hamet P, Mancia G, Williams B, Welsh P, Sattar N, Shaw JE, Rahimi K, Chalmers J; ADVANCE Collaborative Group. Cardiac Stress and Inflammatory Markers as Predictors of Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes: The ADVANCE Trial. Diabetes Care. 2017 Sep;40(9):1203-1209. doi: 10.2337/dc17-0509. Epub 2017 Jul 6. PMID: 28684396; PMCID: PMC5892716.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5892716/

Abstract

This study examined the individual and combined impact of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT), interleukin-6 (IL-6), and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) on the prediction of heart failure incidence or progression in patients with type 2 diabetes.

A nested case-cohort study was conducted in 3,098 participants with type 2 diabetes in the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial.

A higher value of each biomarker was significantly associated with a higher risk of heart failure incidence or progression, after adjustment for major risk factors. The hazard ratios per 1-SD increase were 3.06 (95% CI 2.37-3.96) for NT-proBNP, 1.50 (1.27-1.77) for hs-cTnT, 1.48 (1.27-1.72) for IL-6, and 1.32 (1.12-1.55) for hs-CRP. Addition of NT-proBNP to the model including conventional risk factors meaningfully improved 5-year risk predictive performance (c-statistic 0.8162 to 0.8800; continuous net reclassification improvement [NRI] 73.1%; categorical NRI [<5%, 5-10%, >10% 5-year risk] 24.2%). In contrast, addition of hs-cTnT, IL-6 or hs-CRP did not improve the prediction metrics consistently either in combination or when added to NT-proBNP.

Only NT-proBNP, strongly and consistently improved prediction of heart failure in patients with type 2 diabetes beyond a wide range of clinical risk factors and biomarkers.

Keywords: Biomarkers, Heart failure, Diabetes mellitus, Natriuretic peptide, Risk assessment, Risk factors, Troponin T

摘要

本研究調查了N末端前B型利尿肽（NT-proBNP）、高敏心臟肌鈣蛋白T（hs-cTnT）、白介素-6（IL-6）和高敏C-反應蛋白（hs-CRP）在預測2型糖尿病患者心臟衰竭發生或進展方面的個別和結合影響。

在《糖尿病和血管疾病行動：Preterax和Diamicron Modified Release Controlled Evaluation（ADVANCE）試驗》中，對3,098名2型糖尿病患者進行了一項巢式病例-隨機子集研究。

每個生物標誌物的較高值都與心臟衰竭發生或進展的風險增加明顯相關，經過主要風險因素的調整後仍然如此。每1個標準差增加的風險比值分別為NT-proBNP 3.06（95% CI 2.37-3.96），hs-cTnT 1.50（1.27-1.77），IL-6 1.48（1.27-1.72）和hs-CRP 1.32（1.12-1.55）。將NT-proBNP添加到包括傳統風險因素的模型中明顯改善了5年風險預測性能（c-統計0.8162至0.8800；連續淨重分類改進[NRI] 73.1%；分類NRI [<5%，5-10%，>10% 5年風險] 24.2%）。相反，無論是結合還是添加到NT-proBNP中，hs-cTnT、IL-6或hs-CRP都未一致改善了預測指標。

只有NT-proBNP在超出一個廣泛範圍的臨床風險因素和生物標誌物之外，穩健且一致地改善了2型糖尿病患者心臟衰竭的預測。

關鍵詞：生物標誌物、心臟衰竭、糖尿病、利尿肽、風險評估、風險因素、肌鈣蛋白T

心臟衰竭患者數量一直在增加，這很可能是人口老齡化和高血壓、糖尿病、肥胖和動脈粥樣硬化等疾病盛行率增加的結果（1）。心臟衰竭會增加死亡率、住院率，降低健康相關生活質量和功能狀態，同時也導致醫療費用不斷增加（1）。因此，預防和管理心臟衰竭是一個重要的全球公共衛生問題。

糖尿病是心臟衰竭的主要危險因素之一，與超過50%的風險增加相關（2），對心臟衰竭的預後有很大的不良影響（3）。心臟衰竭也被注意到是2型糖尿病患者中心血管疾病的第二常見首次表現，比心肌梗死更常見（2）。然而，在糖尿病的臨床管理中，對心臟衰竭的預防和治療未能受到足夠的重視（4）。

近來，一些循環生物標誌物，如C-反應蛋白（CRP）（5）、白介素-6（IL-6）（6）、N末端前B型利尿肽（NT-proBNP）（7,8）和高敏心臟肌鈣蛋白T（hs-cTnT）（9），已被證明與心血管疾病的發生率有關。也有人提出這些生物標誌物可能對預測心臟衰竭的風險有用。然而，很少有研究探討了這些生物標誌物與糖尿病患者心臟衰竭風險之間的關聯，以及這些生物標誌物在分類這些患者的心臟衰竭風險方面的能力如何。鑒於醫療資源有限且成本高昂，有效識別高風險患者，以進行後續的精確評估和干預，至關重要。

因此，本研究的目標是研究循環心臟應激（NT-proBNP用於心肌伸展和容量過載，hs-cTnT用於心肌損傷）和炎症（高敏C-反應蛋白[hs-CRP]和IL-6）標誌物與心臟衰竭風險之間的關聯，以及它們在傳統臨床風險因素之外提供的額外風險預測能力，針對2型糖尿病患者。

研究設計與方法

我們進行了一項巢式病例-隨機子集研究，以研究心臟應激生物標誌物和炎症標誌物與2型糖尿病患者心臟衰竭之間的關聯，參與了“糖尿病和血管疾病行動：Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation（ADVANCE）”試驗的患者（ClinicalTrials.gov號碼NCT00145925）。ADVANCE的設計和結果已經詳細發表（10–12）。簡單來說，從20個國家的215個中心招募了11,140名高危心血管事件的2型糖尿病患者，並隨機分配到基於格利奇利胺（修改後）的密集葡萄糖控制策略（目標HbA1c ≤6.5%）或基於當地指南的標準葡萄糖控制策略，以及每日4毫克貝尼普利和1.25毫克印度普胺的固定劑量合併用藥或配對安慰劑，經過6週的積極運行期後進行。研究獲得了每個中心機構評審委員會的批准，所有參與者提供了書面知情同意。

基線數據包括人口統計學和臨床信息。測量體重、身高、血壓、血紅蛋白A1c（HbA1c）、空腹血脂水平、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）和血清肌酐。使用慢性腎臟疾病流行病學合作方程（13）計算估計的腎小球過濾率（eGFR）。對於心房顫動、左心室肥厚和病理性Q波的存在，基線時獲得了12導程心電圖（ECG）。當研究者在基線ECG上識別到心房顫動，或者已經確診為心房顫動並且經ECG確認時，視為存在心房顫動。

所有研究參與者在基線時提供了血漿樣本，並在-80°C存儲了平均7.8年。所有參與ADVANCE的國家都提供了樣本，除了中國和印度，總共有7,376人。對於巢式病例-隨機子集研究（14），從這個基本人口中隨機選擇了3,500名參與者的子集，以及在5年跟蹤期間發生心臟衰竭事件的其他131名參與者（補充圖1）。

高敏IL-6水平通過ELISA（R&D Systems, Oxford, U.K.）測定，高敏CRP通過免疫腎病法（ProSpec; Dade Behring, Milton Keynes, U.K.）測定（15）。NT-proBNP和hs-cTnT通過在Roche Elecsys 2010自動平台（Roche Diagnostics, Burgess Hill, U.K.）上進行的電化學發光免疫分析進行測定（16,17）。對已存樣本的測量的詳細描述已經先前發表（15–17）。

在這個項目中，研究結果是心臟衰竭的發生或進展（由於心臟衰竭導致的死亡、由於心臟衰竭住院，或者紐約心臟協會分級惡化）。

分類數據以數字（百分比）形式呈現，連續數據則以平均值（標準差）呈現，如果分布近似對稱，或者以中值（四分位距）呈現，如果分布偏斜。根據結果狀態，患者的基線特徵的均值或比例差異通過卡方檢驗、獨立樣本t檢驗或Wilcoxon檢驗進行測試，具體取決於情況。對於心臟衰竭的發生或進展的風險，通過加權Cox回歸模型進行計算，使用由各種程度的IL-6、hs-CRP、hs-cTnT和NT-proBNP定義的組，經對數變換後，以及每個標準偏差（SD）的增加。對於每個生物標誌物-心臟衰竭組合，擬合了三個具有不同潛在混淆變量的模型：模型1包括年齡、性別、隨機降壓干預和隨機葡萄糖控制干預；模型2還包括糖尿病持續時間、當前吸煙、心肌梗死病史、心臟衰竭住院病史、BMI、收縮壓、心率、當前或以前的心房顫動、ECG上的病理性Q波、ECG上的左心室肥大、阿司匹林或其他抗血小板劑使用、β-受体拮抗劑使用、鈣通道阻滯劑使用、利尿劑使用、血管轉化酶抑制劑或II型抗血管收縮劑使用、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、他汀或其他降脂劑使用、HbA1c、噻唑烷二酮使用、胰島素使用、尿白蛋白/肌酐比值和eGFR；模型3還包括模型2中的其他三個生物標誌物。預定義的亞組分析使用模型2，根據心臟衰竭的基線病史、心肌梗死的病史、性別、年齡（在其中位數處分割）和糖尿病持續時間（在其中位數處分割）進行。

心臟衰竭的預測指標在隨機子集中進行計算。通過考慮截線（18）來評估5年風險的c統計學，並在模型2和模型2加上每個生物標誌物個別和組合時進行比較。此外，每個生物標誌物相對於模型2更好地分類心臟衰竭的5年風險的能力，通過集成判別指數（IDI）和淨重新分類改善（NRI）來評估，使用適用於生存數據的方法（14）。NRI通過變更風險分類的連續模型和基於<5%、5-10%和>10%的5年風險的分類模型進行計算。

此外，敏感性分析在排除以下兩類患者後進行了：1）具有心臟衰竭住院病史的患者（n = 136）和2）NT-proBNP水平>400 pg/mL的患者（n = 391）。所有分析均使用SAS Enterprise Guide 7.11（SAS Institute Inc., Cary, NC）或Stata軟件（版本13; StataCorp, College Station, TX, USA）執行。在所有分析中，雙尾P <0.05被視為統計學上顯著。

結果

共有3,631名患者組成整個病例-隊列研究。 根據附錄圖1所示的排除情況（283名患者因儲存的血漿不足而無法測量生物標記，250名患者缺少協變量的值），剩餘的3,098名患者被納入本次分析。 在中位追蹤5.0年的過程中，有237名患者發生了心臟衰竭事件。 表1顯示了研究參與者的基線特徵。 隊列中有40%的患者是女性，平均年齡為67歲。 心臟衰竭事件發生的患者IL-6、hs-CRP、hs-cTnT和NT-proBNP水平顯著較高。

表1 根據結果狀態的基線特徵

數值為連續變數的平均值（標準差）（除了三酸甘油酯、尿液白蛋白-肌酸酐比率、IL-6、hs-CRP、hs-cTnT 和NT-proBNP），為三酸甘油酯、尿液白蛋白-肌酸酐 比率、IL-6、hs-CRP、hs-cTnT 和NT-proBNP 的中位數（四分位數範圍），為分類變數的數字（百分比）。

縮寫：ACE，抗腎素轉化酶；ACR，白蛋白-肌酸酐比值；ARB，Angiotensin II 受體拮抗劑；DBP，舒張壓；ECG，心電圖；eGFR，估計的腎小球濾過率；hs- CRP，高敏感性C-反應蛋白；hs-cTnT，高敏感性心肌肌鈣蛋白T；IL-6，白血球介素-6；LVH，左心室肥厚；NT-proBNP，N末端前B型鈉尿肽；SBP， 收縮壓。

P <0.05與未發生心衰竭事件的患者比較。
¶ 未包括隨機降血壓治療與便士普利-吲哚地爾。

根據每個生物標記的五分之一，圖1中顯示了心臟衰竭的風險比（HRs）和95％信賴區間（CIs）。在校正年齡、性別、隨機降壓和血糖控制干預以及臨床風險因素後，所有生物標記的水平升高，心臟衰竭的風險顯著增加（在模型2中，趨勢的P值 <0.01）。相對於最低五分之一，多變數調整後的HRs（95％CIs）為IL-6為2.62（1.48-4.63），hs-CRP為2.22（1.33-3.72），hs-cTnT為2.70（1.68-4.34），NT-proBNP為12.53（5.41-29.02）。圖2顯示了根據每個生物標記的1個SD增量的心臟衰竭風險比（HRs）和95％信賴區間（CIs）。在調整臨床風險因素後，所有四個生物標記的較高值均與更高的心臟衰竭風險明顯相關（模型2，所有P <0.001）。在進一步調整其他生物標記後（模型3），hs-CRP和hs-cTnT的關聯性減弱並且變得不顯著。在所有調整集中，NT-proBNP與心臟衰竭之間的關聯最為明顯（模型3中的HR為2.77 [95％CI 2.12-3.63]）。在排除了過去曾因心臟衰竭入院的患者（補充圖2）或NT-proBNP水平> 400 pg / mL的患者（補充圖3）後，敏感性分析中觀察到類似的結果，儘管在排除NT-proBNP水平> 400 pg / mL的患者時，關聯略有減弱。在性別、年齡、糖尿病持續時間或心臟衰竭入院史方面，未觀察到NT-proBNP對心臟衰竭的關聯有影響的證據（模型2，補充圖4）。儘管在具有（HR = 2.28 [95％CI 1.08-4.81]）和不具有（HR = 3.52 [95％CI 2.66-4.66]）心臟梗死病史的患者中觀察到顯著的異質性（P = 0.004），但兩組的關聯方向相同。

圖1

根據生物標記的五分之一，調整後的心臟衰竭風險比（HR）和95％信賴區間（CI）。
縮寫：hs-CRP，高敏C-反應蛋白；hs-cTnT，高敏心臟肌肽T；IL-6，白介素-6；NT-proBNP，N末端前B型利尿肽。

根據五分之一，將每個生物標記分為5組。IL-6的範圍為0.19-1.48、1.49-1.95、1.96-2.58、2.59-3.68和3.69-16.13 pg/mL。hs-CRP的範圍為0.08-0.73、0.74-1.33、1.34-2.45、2.46-4.75和4.78-130.00 mg/L。hs-cTnT的範圍為1.5、3.0、4.0-6.0、7.0-12.0和13.0-751.0 ng/L。NT-proBNP的範圍為2.5-24.0、25.0-59.0、60.0-116.0、117.0-255.0和256.0-35000.0 pg/mL。

風險比已根據年齡、性別、隨機降壓干預、隨機血糖控制干預、糖尿病持續時間、目前吸煙、心臟梗死病史、因心臟衰竭住院病史、BMI、收縮壓、心率、目前或以前的心房顫動、ECG上的病理性Q波、ECG上的左心室肥大、阿司匹林或其他抗血小板藥物使用、β-受体阻滯劑使用、鈣通道阻滯劑使用、利尿劑使用、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑使用、總膽固醇、HDL膽固醇、甘油三酯、他汀或其他降脂藥物、血紅蛋白A1c、噻唑烷二酮使用、胰島素使用、尿白蛋白-肌酸酐比率和估計腎小球過濾率進行了調整。

圖2

根據生物標記的一個標準偏差增量，調整後的心臟衰竭風險比（HR）和95％信賴區間（CI）。
縮寫：ECG，心電圖；HR，風險比；hs-CRP，高敏C-反應蛋白；hs-cTnT，高敏心臟肌肽T；IL-6，白介素-6；NT-proBNP，N末端前B型利尿肽；SD，標準偏差。

模型1進行了年齡、性別、隨機降壓干預和隨機血糖控制干預的調整。

模型2額外進行了糖尿病持續時間、目前吸煙、心臟梗死病史、因心臟衰竭住院病史、BMI、收縮壓、心率、目前或以前的心房顫動、ECG上的病理性Q波、ECG上的左心室肥大、阿司匹林或其他抗血小板藥物使用、β-受体阻滯劑使用、鈣通道阻滯劑使用、利尿劑使用、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑使用、總膽固醇、HDL膽固醇、甘油三酯、他汀或其他降脂藥物、血紅蛋白A1c、噻唑烷二酮使用、胰島素使用、尿白蛋白-肌酸酐比率和估計腎小球過濾率的額外調整。

模型3額外調整了其他生物標記。

將NT-proBNP添加到包括傳統風險因素的模型（模型2）顯著改善了5年內心臟衰竭風險的鑑別和分類（C-統計量：0.8162至0.8800，P <0.001； IDI：0.107，P <0.001；連續NRI：0.731，P <0.001，分類NRI：0.242，P <0.001）（表3）。另一方面，當將IL-6、hs-CRP或hs-cTnT中的任何一種添加到模型2時，改善效果並不是一致顯著的。僅NT-proBNP本身與包括全面的傳統風險因素相比具有可比較的預測能力（C-統計量：0.8239 vs. 0.8162，P = 0.74）。

將NT-proBNP添加到模型2加上IL-6、hs-CRP和hs-cTnT顯著改善了C-統計量（0.8384至0.8816，P <0.001）和結果的分類（IDI：0.081，P <0.001；連續NRI：0.664，P <0.001；分類NRI：0.191，P <0.001）。另一方面，將IL-6、hs-CRP和hs-cTnT的組合添加到模型2加上NT-proBNP改善了分類（IDI：0.029，P = 0.002；連續NRI：0.304，P = 0.002；分類NRI：0.010，P = 0.56），但未改善鑑別（C-統計量：0.8800至0.8816，P = 0.65）。在排除具有心臟衰竭住院史或NT-proBNP水平> 400 pg/mL的患者時，獲得了幾乎相同的結果（補充表1和2）。

結論

據我們所知，這是第一個利用全面的預測指標，研究在2型糖尿病患者中將生物標記添加到傳統風險因素以提高未來心臟衰竭風險預測能力的研究。在2型糖尿病患者中，IL-6、hs-CRP、hs-cTnT和NT-proBNP的較高值與心臟衰竭的發生或進展風險明顯相關。即使在校正了一套全面的傳統心血管疾病風險因素後，這些關聯仍然存在。此外，將NT-proBNP納入預測模型極大地提高了5年內心臟衰竭風險的鑑別和分類，超越了傳統風險因素的使用。相反，IL-6、hs-CRP和hs-cTnT都未提供臨床有用的增量信息。在沒有先前心臟衰竭住院史的患者中，以及在排除NT-proBNP水平> 400 pg/mL的患者時，這些數據基本相似。

許多研究報告了新識別的生物標記（如NT-proBNP、hs-cTnT、hs-CRP和IL-6）對預測心臟衰竭的有用性（19,20）。然而，很少有研究探討了對糖尿病患者的心臟衰竭預後能力。 Steno-2研究的子分析發現，NT-proBNP水平高於該研究人群的中位數與2型糖尿病患者的心臟衰竭併發心血管死亡和住院風險增加相關（21）。另一項來自SAVOR-TIMI 53隨機試驗的觀察性研究，在12,301名2型糖尿病患者中，顯示NT-proBNP水平升高，住院心臟衰竭風險逐步增加，並且在接受薩格列普汀治療或安慰劑的患者中沒有異質性證據（22）。將NT-proBNP添加到具有臨床變數的模型中，使C-統計量從0.81增加到0.85（22）。本研究通過提供證據表明，NT-proBNP大大提高了對心臟衰竭的風險預測，超越了來自一系列臨床風險因素的預測，使用了全面的鑑別和重新分類指標。將NT-proBNP添加到具有臨床風險因素的模型中，提高了C-統計量，並改善了IDI、連續NRI和分類NRI。這些發現表明，評估NT-proBNP將有助於識別那些高風險的人，他們應該進一步接受調查，例如進行超聲心動圖檢查和干預。

目前只有一項早期研究調查了CRP和糖尿病患者心臟衰竭之間的聯繫，並且沒有調查IL-6和hs-cTnT的相關性。從Strong Heart Study的一個次群分析中，升高的CRP水平與具有糖尿病的美洲印第安人的心臟衰竭風險有關（23）。我們的研究結果一致，並擴展到來自澳大拉西亞、歐洲和北美的多個國家的糖尿病患者。此外，我們的研究提供了有關心臟衰竭風險與IL-6和hs-cTnT水平之間的關係的新信息，研究發現這些標記的水平升高與心臟衰竭風險升高有關，但是當將它們添加到具有傳統臨床風險因素的模型時，預測指標並未改善。

只有將NT-proBNP添加到具有臨床風險因素和其他三個生物標記的模型中，才能明顯改善預後能力。另一方面，將IL-6、hs-CRP和hs-cTnT的組合添加到具有臨床風險因素和NT-proBNP的模型中，則無此好處。這表明，NT-proBNP增加了預測心臟衰竭發生的能力，並且可以添加到常規風險評估中。

最近，EMPAREG-REG OUTCOME試驗報告稱，接受脫水食盐转运蛋白2抑制劑empagliflozin的2型糖尿病患者，其住院心臟衰竭風險顯著低於安慰劑組（24）。這種聯繫可能部分是由於滲透性利尿作用，以及隨著empagliflozin調節的心腎軸對心臟容量和鈉排泄的改變（25,26）所引起的。NT-proBNP是一種由心臟肌細胞分泌的心臟激素，它是對體積和壓力超載次要的心室壁應激的反應（27）。因此，使用NT-proBNP進行心臟衰竭的風險預測可能更能準確地識別那些可能最受益於此類藥物的患者。未來需要進行干預性研究，以確定這種可能策略的效用。

本研究的優點包括樣本規模大，招募來自一個充分描述的試驗人群的國際性，該試驗人群接受了密切監測和統一治療，跟進完整，並且對各種風險因素進行了調整。此外，這是第一個研究，該研究評估了生物標記在糖尿病患者中傳統風險因素之外的附加預測能力，使用了一整套預測統計指標。我們的研究也存在一些限制。首先，生物標記水平的單次測量可能不準確地代表了參與者的真實狀態。然而，這會使我們的結果偏向無關聯的零假設。因此，真實的關聯可能比本研究觀察到的更強。其次，本研究的參與者是符合臨床試驗資格的人。因此，將本研究的結果應用於一般糖尿病患者人群可能無法合理，儘管ADVANCE基線的特徵與一些社區流行病學研究報告的特徵相似（28）。最後，除了本研究中使用的因素之外，還可能存在其他可能的混淆因素，從而引起殘餘混淆的偏差。

總之，我們發現IL-6、hs-CRP、hs-cTnT和NT-proBNP是2型糖尿病患者心臟衰竭發生的獨立預測因子。然而，只有將NT-proBNP添加到傳統臨床風險因素之外，才能實質上提高心臟衰竭的預測性能。需要進一步研究來驗證我們的發現。

表2 在將生物標記添加到包含臨床風險因素的模型之後，心臟衰竭5年風險的鑑別和重新分類統計數據（95％信賴區間）

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