高血壓加劇犬隻僧帽瓣病變B期患者的心臟負擔：一項關於NT-proBNP水平的研究

本研究首次探討高血壓對患有僧帽瓣病變B期（MMVD）犬隻N末端前B型利鈉肽（NT-proBNP）水平的影響，發現高血壓患犬NT-proBNP濃度顯著高於常壓患犬，顯示高血壓可增加心臟負荷，對臨床診斷和治療具重要意義。

本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信

In Sung Jang, Won Kyoung Yoon & Eun Wha Choi

https://irishvetjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13620-023-00233-0

摘要

系統性高血壓影響心臟，據我們所知，沒有研究調查了N末端前B型利鈉肽（NT-proBNP）在患有粘液瘤樣二尖瓣病（MMVD）B期和系統性高血壓的 犬隻中的影響。 本研究旨在調查NT-proBNP的血液水平，並根據是否存在系統性高血壓或正常血壓，以及無MMVD的犬隻，評估選定的超音波心動圖變數。

研究組包括37隻患有B期MMVD的犬隻（正常血壓組，n=30；系統性高血壓組，n=7）和13隻無MMVD的犬隻。 我們在所有50隻犬隻中評估了NT-proBNP、血壓、完全血球計數（CBC）和血清化學。 我們對44隻犬隻（37隻患有MMVD的犬隻和7隻無MMVD的犬隻）進行了心電圖、X光攝影和超音波心動圖檢查。 NT-proBNP濃度顯示出顯著的組間差異（p<0.001）。 B期MMVD的正常血壓犬隻（中位數[四分位數範圍]：1083.5 [574.8–1912.8] pmol/L）和高血壓犬隻（2345.0 [1812.5–2533.0] pmol/L）的NT-proBNP 濃度顯著高於無MMVD的犬隻（504 [430–774] pmol/L，p=0.009和p<0.001），系統性高血壓組的犬隻的NT-proBNP濃度顯著高於正常血壓組（p =0.046）。 二尖瓣返流速度在系統性高血壓組的犬隻（6.11 [6.07–6.24] m/s）顯著高於正常血壓組（5.53 [5.17–5.95] m/s，p=0.006）。 左心房至主動脈根比率（LA/Ao）、E峰速度和根據體重校正的左心室舒張末期內徑（LVIDDN）在無MMVD的犬隻中顯著低於B期MMVD的犬隻。

這些發現表明，與B期MMVD的正常血壓犬隻相比，患有系統性高血壓的B期MMVD犬隻的NT-proBNP濃度更高。 因此，臨床醫生應該意識到在存在系統性高血壓的情況下，NT-proBNP可能會升高。

背景

方法

醫療記錄被搜尋以辨識在2016年至2021年間接受心臟檢查的B期MMVD犬隻以及那些沒有MMVD的犬隻。如果犬隻有心律不齊、肺動脈高壓、左心室流出道阻塞、動脈導管未閉或慢性腎病等疾病就會被排除，因為這些疾病可以增加NT-proBNP濃度。我們在定期訪問的犬隻中測量血壓並進行心電圖、X光、超聲心動圖、血液學、血液化學和NT-proBNP測試。本研究納入的犬隻沒有影響血壓的潛在疾病（慢性腎病、高腎上腺皮質激素症、糖尿病、肺動脈高壓和心律不齊）。我們根據病史、體檢、全血計數、血清生化、血壓、胸部X光、腹部超聲、心電圖和超聲心動圖檢查將沒有MMVD的犬隻和B期MMVD的正常血壓或高血壓犬隻分組。雖然未通過地塞米松抑制試驗或ACTH刺激試驗診斷出高腎上腺皮質激素症，但沒有與高腎上腺皮質激素症相關的臨床症狀和常規實驗室結果，如多尿、多飲、腹部膨隆或高ALP，且CBC上沒有觀察到壓力模式。我們通過臨床症狀和超聲心動圖檢查排除了肺動脈高壓（超聲心動圖徵象包括三尖瓣返流速度增加、室間隔變平、左心室充盈減少或大小減小、肺動脈擴大、右心房擴大、下腔靜脈擴大），並通過心電圖檢查排除了心律不齊。在進行診斷前，我們已獲得犬隻主人的知情同意。此回顧性研究已由機構動物護理與使用委員會審查並獲得批准（KW-181210-1）。

根據ACVIM指南，MMVD被分為A、B（B1, B2）、C和D四個階段[4]。在此研究中，我們在犬隻中測量體重、心音、心率、睡眠呼吸率、直腸溫度、血液測試（ProCyteDx，IDEXX, Inc. Westbrook, ME, USA）和血清化學測試（NX500，FUJI, 東京, 日本）。我們通過在休息和睡眠時監測呼吸並使用聽診和胸部X光來評估臨床症狀。為了評估心臟功能，我們進行了X光、心電圖和超聲心動圖[4]。胸部X光使用右側、腹背、左側和背腹視圖獲得。我們使用胸部X光評估心臟和肺空間的輪廓，並測量脊椎心臟得分（VHS）[14]（圖1a）。進行的心電圖（VET AT-1，SCHILLER，瑞士）用於基於傳導障礙檢查心律不齊。使用超聲設備（Vivid 7，GE，密爾沃基，WI，USA）非侵入性地進行的超聲心動圖用於檢查心臟的內部結構，探頭頻率為3.5至8.0 MHz相位陣列。在右胸壁短軸2D影像中測量LA/AO比率，並在右胸壁短軸M模式中測量左心室內徑舒張末期。在右胸壁長軸2D影像上診斷二尖瓣退化[15]。在左胸壁長軸2影像上測量MR速度和E峰至A峰的比率（圖1b, c, d, e, 和 f）。在整體心臟評估後，將犬隻分類為B階段[4, 16]。

B期MMVD犬隻的胸部X光和超聲心動圖像。a觀察到明顯的左心房（LA）和左心室（LV）擴大。脊椎心臟評分（VHS）的測量。b在短軸2D影像上，於心室收縮末期（最大LA大小時）測量左心房至主動脈根部比例（LA/AO比例：LA大小除以AO直徑）。c LV的M模式，測量舒張末期LV內徑。d在這個2D影像中看到二尖瓣退化。e從左長軸2D影像上連續波多普勒測量二尖瓣返流速度（MR）。f從左長軸2D影像上脈衝波多普勒測量E峰/A峰比率。LVIDd，舒張末期左心室內徑；E峰，早期舒張期二尖瓣血流峰速；A峰，心房收縮時二尖瓣血流峰速；LVPWd，舒張末期左心室後壁厚度。

根據ACIVM指南[5]，血壓主要在尾巴上測量，而一些短尾巴的個體則在腿上測量。在小型犬中使用間接測量方法，因為與人類不同，它們無法檢測到Korotkoff聲音。使用壓電晶體檢測（多普勒流量探測器型號811-B，Parks醫療電子公司，美國俄勒岡州Aloha）放大動脈血流聲音[17]。袖帶的大小約為腿或尾巴周長的40%。測量期間，袖帶高度保持在右心房位置。首次測量被丟棄，30秒至1分鐘內重新測量後使用5-7次測量的平均值。我們在其他檢查前測量血壓，以減少血壓變化[18]。當測量的收縮壓大於160 mmHg時，犬被分類為有系統性高血壓[5]。

所有犬在採血前禁食12小時。血樣從頸靜脈或尺靜脈採集，放入含K3-乙二胺四乙酸管中。收集的血漿樣本被冷藏並由IDEXX實驗室公司，韓國首爾進行NT-proBNP測量。IDEXX實驗室使用商業夾心酶免疫分析法進行NT-proBNP測試。

數據以中位數[四分位範圍]在文本中呈現，並在所有圖表中使用箱形圖和小提琴圖表示。進行了Shapiro-Wilk常態性測試以及非參數統計分析。因為數據不遵循正態分佈，我們使用了非參數方法。我們使用Kruskal-Wallis檢驗和Dunn’s檢驗比較三組。統計顯著性設定為p < 0.05。我們比較了無MMVD的犬（n = 13）、B期MMVD正常血壓的犬（n = 30）以及B期MMVD系統性高血壓的犬（n = 7）之間的NT-proBNP濃度，並在三組間進行了超聲心動圖比較。我們使用IBM SPSS統計軟件，Windows版，版本24.0（IBM公司，美國紐約州Armonk）進行統計分析。

結果

研究人群包括61隻在2016年至2021年間於當地醫院接受心臟檢查的犬隻，作為評估NT-proBNP、血壓和選定超聲心動圖變量的研究的一部分。在本研究中，我們排除了有心律不齊（n=3）、肺動脈高壓（n=3）、左心室流出道阻塞（n=1）、動脈導管未閉（n=1）和慢性腎病（n=3）的犬隻，因為這些疾病可能會提高NT-proBNP濃度。研究人群包括30隻B期MMVD正常血壓的犬隻、7隻B期MMVD系統性高血壓的犬隻和13隻無MMVD的犬隻。

本研究包括了50隻進行NT-proBNP檢測的犬隻（13隻無MMVD的犬隻、30隻B期MMVD正常血壓的犬隻和7隻B期MMVD系統性高血壓的犬隻）。這些犬隻的平均年齡分別為：無MMVD的犬隻3歲（IQR，2-12），B期MMVD正常血壓的犬隻12歲（IQR，10-13），B期MMVD系統性高血壓的犬隻14歲（IQR，12.5-14.5）。不論是否有系統性高血壓，MMVD的犬隻明顯比無MMVD的犬隻年長（各組間p=0.005）。在這些犬隻中，有23隻是公的。大部分犬隻屬於小型犬種，其中馬爾濟斯（n=25）和西施犬（n=6）是最主要的品種，佔總共50隻犬隻的62%。其他品種包括約克夏梗（n=1），迷你杜賓（n=1），北京犬（n=1），史納莎（n=1），貴賓犬（n=1），臘腸犬（n=1），混種（n=3），狼犬（n=1），斯皮茨（n=1），龐皮茨（n=1），貝靈頓梗（n=1），博美犬（n=3）和可卡犬（n=3）（表1）。

無MMVD犬隻組的血壓為146（IQR, 130–150）mmHg，B期MMVD正常血壓犬隻組的血壓為142（IQR, 130–147.5）mmHg，而B期MMVD系統性高血壓犬隻組的血壓為174（IQR, 169–185）mmHg：系統性高血壓的MMVD犬隻比無MMVD犬隻和B期MMVD正常血壓犬隻的血壓顯著更高（組間p < 0.001）；相應的測量NT-proBNP濃度分別為504（IQR, 430–774）pmol/L、1083.5（IQR, 574.8–1912.8）pmol/L及2345.0（IQR, 1812.5–2533.0）pmol/L。三組之間觀察到顯著差異（Kruskal–Wallis檢測，p < 0.001）。B期MMVD正常血壓犬隻組的NT-proBNP濃度顯著高於無MMVD犬隻組（Dunn’s檢測，p = 0.009）。此外，B期MMVD系統性高血壓犬隻組的NT-proBNP濃度顯著高於B期MMVD正常血壓犬隻組（Dunn’s檢測，p = 0.046）（圖2）。

無MMVD以及B期MMVD正常血壓和高血壓犬隻的NT-proBNP水平。數據以箱形圖表示。×表示平均值。從三組獲得的數據使用Kruskal-Wallis檢驗（†）進行分析，隨後進行Dunn’s檢驗。NT-proBNP，N末端前B型利尿肽；MMVD，黏液瘤樣二尖瓣退化

LA/AO比率、E峰、LVIDDN和VHS在B期MMVD正常血壓犬隻群組和B期MMVD高血壓犬隻群組中高於無MMVD犬隻群組。二尖瓣返流速度在B期MMVD高血壓犬隻群組中顯著高於B期MMVD正常血壓犬隻群組，分別為6.11（IQR, 6.07–6.24）m/s和5.53（IQR, 5.17–5.95）m/s（p = 0.006）（表3）。

討論

在這項研究中，測量並比較了正常血壓和高血壓的B期MMVD犬隻以及無MMVD犬隻的NT-proBNP濃度和超聲心動圖參數，以確認心室的壓力程度。超聲心動圖變量包括LA/AO比率、E峰、LVIDDN、LVPWd、VHS和MR速度。B期MMVD犬隻的NT-proBNP濃度顯著高於無MMVD犬隻，且B期MMVD高血壓犬隻的NT-proBNP濃度顯著高於其正常血壓對應組。LA/AO比率、E峰和LVIDDN在無MMVD犬隻中顯著低於B期MMVD犬隻。

二尖瓣返流是由於二尖瓣退化導致的。隨著MR程度的增加，血液返流量增加，導致隨著LA壓力的增加而引起LA擴大[2, 15]。在這項研究中，高血壓組的MR速度顯著高於正常血壓組（p=0.006）。B期MMVD高血壓犬隻NT-proBNP值的增加是由於隨著MR速度的增加，左心室壁壓力的增加所致。

高血壓可分為原發性（基本）或次發性。

在人類中，約90%-95%的案例為原發性，即由於非特定的生活方式和遺傳因素導致的高血壓。另外5%-10%的案例被歸類為次發性高血壓，即由於可識別的原因導致的高血壓，如慢性腎病、腎動脈狹窄或內分泌紊亂。與犬隻高血壓相關的常見疾病包括慢性腎病、高腎上腺皮質激素症和糖尿病。有些研究報告稱，60%-90%的腎功能衰竭犬隻會發展為高血壓。在有高腎上腺皮質激素症的犬隻中，70%-80%會發生高血壓，而在有糖尿病的犬隻中，25%-45%會發生高血壓[5]。

在這項研究中，我們排除了已知與次發性系統性高血壓相關的疾病的犬隻。納入的具有系統性高血壓和MMVD的犬隻沒有PUPD、大腹、厭食或體重減輕等臨床症狀，且與引起次發性高血壓的疾病相關的常規實驗室參數處於正常範圍內。這些參數包括ALP、GLU、BUN、CREA、CHOL、Na+、K+、Cl-，且CBC上無壓力模式。

測量血壓最準確的方法是通過插入動脈導管或壓力導管直接測量血壓。然而，在小型動物中，直接血壓測量通常難以執行，因為它們需要麻醉。因此，使用血壓測量袖帶和血壓監測器的間接測量方法廣泛用於小型動物的血壓測量。在人類中，使用壓力計和袖帶阻斷血流，並在逐漸釋放空氣時使用聽診器感知Korotkoff聲音。然而，因為小型動物與人類不同，沒有Korotkoff聲音，所以通常通過使用壓電晶體檢測（即多普勒探頭）的放大來間接測量動脈血流[18]。因此，在這個實驗中，我們使用多普勒超聲波測量了血壓。其他間接測量方法包括振盪法和高清振盪法。在這項研究中，根據ACVIM指南[5]測量血壓。當測量的收縮壓或舒張壓分別超過160 mmHg或95 mmHg時，定義為系統性高血壓[5]。在小型動物中，收縮壓是重要的，因為它通常與器官損害的風險相關，如果動物被確認為有高血壓，則需要進行額外治療。

在這項研究中，通過重複測量高血壓確認了系統性高血壓，並選擇了因壓力而非高血壓的犬隻。在這些犬隻中，我們納入了確認通過臨床症狀和血液檢測不具有次發性高血壓的原發性高血壓犬隻。原發性高血壓的底層原因尚不清楚；然而，在人類中，據報導與增加的心輸出量（心臟每次收縮時泵出的血液量）或外周血管阻力的增加有關。

心臟疾病會因各種神經內分泌反應而增加血液中的血管活性物質水平。測量這些物質（心臟生物標誌物）的循環濃度可以提供有用的臨床信息。儘管已確定了許多心臟疾病的生物標誌物，BNP和NT-proBNP在人類和獸醫醫學中是最具臨床用途的。這被用來輔助預測心臟疾病的階段[19, 20]。利尿肽預存於心房和心室膜綁定的顆粒中。作為對心肌壁變形的反應，它們被釋放到血液中。前體分子proBNP的蛋白質降解產生生物活性的C末端BNP，一種32氨基酸肽，和一個失活的76氨基酸N末端片段（NT-proBNP）。在犬隻中，C末端BNP的血半衰期約為1.57分鐘[19]，NT-proBNP的半衰期約為1-2小時，由於其逐漸降低，使其更適合作為生物標誌物使用。在人類中，BNP和NT-proBNP被用作心臟疾病或心力衰竭的可靠生物標誌物。一項關於人類的研究調查了NT-proBNP在急診評估急性心力衰竭或呼吸困難以及高血壓對心臟的影響[8,9,10,11]。另一項研究報告稱，高血壓患者的NT-proBNP水平比健康對照組高出八倍，且NT-proBNP是心力衰竭診斷和預後的強大預測因子[20]。特別是，有心血管疾病史的患者NT-proBNP濃度高，與無心血管疾病且NT-proBNP濃度低的患者相比，心血管疾病的發病率增加了七倍[20]。在獸醫診所中，NT-proBNP被用作輔助證據，以區分心臟疾病與犬貓的其他呼吸困難原因[21, 22]。在貓中，肥厚型心肌病的嚴重程度與血清利尿肽濃度之間存在相關性[23]。它被用來輔助診斷心臟與呼吸困難、心臟與呼吸系統疾病、心臟與胸腔積液以及系統性高血壓之間的關係[24]。在犬隻中，NT-proBNP被用作輔助診斷二尖瓣疾病、心律不整、心肌疾病、肺動脈高壓、心臟疾病和慢性瓣膜心臟疾病（CVHD）[21, 24, 25]。最近的一項研究表明，當貓高血壓時，NT-proBNP濃度升高，且NT-proBNP可用來輔助預測高血壓治療結果[13]。據我們所知，沒有先前的研究比較了正常血壓和高血壓的B期MMVD犬隻以及無MMVD犬隻的NT-proBNP濃度。這項研究證實，B期MMVD高血壓犬隻的NT-proBNP濃度顯著高於B期MMVD正常血壓犬隻。

這些結果表明，系統性高血壓可能會增加NT-proBNP。因此，當對心臟病犬隻進行NT-proBNP檢測時，必須包括血壓測量，並應綜合評估臨床症狀、心臟檢測結果和NT-proBNP濃度。

這項研究的局限性是B期MMVD和系統性高血壓的犬隻數量較少。未來的研究應該進行，以獲得更多關於B期MMVD和系統性高血壓犬隻的數據，以及比較正常血壓和高血壓的B期MMVD犬隻的NT-proBNP濃度。B期MMVD階段的系統性高血壓犬隻增加了NT-proBNP；因此，檢查這樣的犬隻進展到心力衰竭的速度比B期MMVD正常血壓犬隻的速度有多快將是有意義的。實際上，長期監測研究不太可能進行，因為對系統性高血壓的犬隻進行了治療。因此，調查高血壓治療後NT-proBNP濃度變化的後續研究可能具有重要的臨床意義。

結論

我們的研究表明，系統性高血壓通過增加左心室的負擔來增加NT-proBNP。B期MMVD高血壓犬隻的左心室壓力更大，NT-proBNP濃度也高於B期MMVD正常血壓犬隻。因此，臨床醫師應該意識到，存在系統性高血壓時，NT-proBNP可能會升高。

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