DAPA-HF試驗揭示：Dapagliflozin顯著改善心力衰竭患者的生存質量

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在DAPA-HF試驗中，達格列净對於降低NT-proBNP水平和減少心衰及心血管死亡風險表現出顯著效果。該研究涵蓋4744名心力衰竭患者，發現達格列净在8個月內使NT-proBNP水平平均降低300 pg/mL。此外，達格列净還改善了患者的症狀和整體生活質量。

達格列净在降低射血分數心衰中的療效與安全性：根據N-末端B型利尿肽洞察DAPA-HF試驗结果

Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide: Insights From the DAPA-HF Trial

Butt JH, Adamson C, Docherty KF, de Boer RA, Petrie MC, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Maria Langkilde A, Lindholm D, Martinez FA, Bengtsson O, Schou M, O’Meara E, Ponikowski P, Sabatine MS, Sjöstrand M, Solomon SD, Jhund PS, McMurray JJV, Køber L. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide: Insights From the DAPA-HF Trial. Circ Heart Fail. 2021 Dec;14(12):e008837.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008837

Abstract

Effective therapies for HFrEF usually reduce NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) levels, and it is important to establish whether new treatments are effective across the range of NT-proBNP.

We evaluated both these questions in the DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) trial. Patients in New York Heart Association functional class II to IV with a left ventricular ejection fraction ≤40% and a NT-proBNP level ≥600 pg/mL (≥600 ng/L; ≥400 pg/mL if hospitalized for HF within the previous 12 months or ≥900 pg/mL if atrial fibrillation/flutter) were eligible. The primary outcome was the composite of an episode of worsening HF or cardiovascular death.

Of the 4744 randomized patients, 4742 had an available baseline NT-proBNP measurement (median, 1437 pg/mL [interquartile range, 857–2650 pg/mL]). Compared with placebo, treatment with dapagliflozin significantly reduced NT-proBNP from baseline to 8 months (absolute least-squares mean reduction, −303 pg/mL [95% CI, −457 to −150 pg/mL]; geometric mean ratio, 0.92 [95% CI, 0.88–0.96]). Dapagliflozin reduced the risk of worsening HF or cardiovascular death, irrespective of baseline NT-proBNP quartile; the hazard ratio for dapagliflozin versus placebo, from lowest to highest quartile was 0.43 (95% CI, 0.27–0.67), 0.77 (0.56–1.04), 0.78 (0.60–1.01), and 0.78 (0.64–0.95); P for interaction=0.09. Consistent benefits were observed for all-cause mortality. Compared with placebo, dapagliflozin increased the proportion of patients with a meaningful improvement (≥5 points) in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire total symptom score (P for interaction=0.99) and decreased the proportion with a deterioration ≥5 points (P for interaction=0.87) across baseline NT-proBNP quartiles.

In patients with HFrEF, dapagliflozin reduced NT-proBNP by 300 pg/mL after 8 months of treatment compared with placebo. In addition, dapagliflozin reduced the risk of worsening HF and death, and improved symptoms, across the spectrum of baseline NT-proBNP levels included in DAPA-HF.

摘要

對於降低射血分數心衰（HFrEF）的有效治療通常會降低NT-proBNP（N-末端B型利尿肽前體）水平，確定新治療在NT-proBNP各個範圍內的有效性非常重要。

我們在DAPA-HF（達格列净和預防心衰不良結果）試驗中評估了這兩個問題。符合資格的患者包括紐約心臟協會功能分級II至IV，左心室射血分數≤40％，NT-proBNP水平≥600 pg/mL（≥600 ng/L；如果在過去12個月內因心衰住院則≥400 pg/mL，如果有心房顫動/撲動則≥900 pg/mL）。主要結果是心衰惡化或心血管死亡的綜合事件。

在4744名隨機分配的患者中，有4742名在基線時有NT-proBNP測量（中位數1437 pg/mL [四分位範圍857–2650 pg/mL]）。與安慰劑相比，達格列净顯著降低了基線至8個月的NT-proBNP（絕對最小平方均值減少量，-303 pg/mL [95% CI, -457至-150 pg/mL]；幾何平均比率，0.92 [95% CI, 0.88–0.96]）。不論基線NT-proBNP四分位數如何，達格列净降低了心衰惡化或心血管死亡的風險；從最低到最高四分位數的達格列净與安慰劑的風險比為0.43 (95% CI, 0.27–0.67), 0.77 (0.56–1.04), 0.78 (0.60–1.01), 和 0.78 (0.64–0.95); 交互作用P值=0.09。對於所有原因死亡率的益處同樣明顯。與安慰劑相比，達格列净增加了在堪薩斯城心肌病問卷總症狀得分中有意義改善（≥5分）的患者比例（交互作用P值=0.99），並減少了惡化≥5分的比例（交互作用P值=0.87），橫跨基線NT-proBNP四分位數。

在HFrEF患者中，與安慰劑相比，達格列净在治療8個月後降低了300 pg/mL的NT-proBNP。此外，達格列净降低了心衰和死亡的風險，並在DAPA-HF中包含的基線NT-proBNP各個水平上改善了症狀。

在DAPA-HF試驗（達格列净和預防心衰不良結果）中，與安慰劑相比，達格列净在8個月的治療後，在4744名降低射血分數心衰患者中將NT-proBNP（N-末端B型利尿肽前體）水平降低了300 pg/mL或8%。

達格列净降低了心衰惡化事件、心血管死亡和所有原因死亡的風險，並改善了症狀，涵蓋了包括的基線NT-proBNP水平範圍（58至46832 pg/mL）。

達格列净的益處在基線NT-proBNP水平的各個範圍內均一致。

考慮到SGLT2（鈉-葡萄糖共轉運蛋白2）抑制劑產生其有益心血管效果的機制大多未知，達格列净對NT-proBNP水平的相對溫和降低支持了非血液動力學作用機制的可能性。

利尿肽在我們理解心衰的病理生理學中是基本的，因為它們反映了左心室填充壓力和壁應力。1-3 它們在診斷測試中的作用已得到確認，並且因為它們整合了年齡、腎功能和心律以及血液動力學，因此它們也是預後的有力預測因子。4-10 最近，利尿肽已被用作心衰治療臨床試驗的入組要求，因為它們既增強了診斷的確定性，又確保了足夠的事件發生率。11,12

與利尿肽相關的治療效果也引人關注，有兩個觀點。首先是研究性治療對利尿肽濃度的影響。5,13,14 如預期的那樣，由於它們的血液動力學作用，作為血管擴張劑的藥物，如腎素-血管緊張素系統阻滯劑和酮咯酸鹽和硝酸異山梨醇的組合，會降低利尿肽。15-17 同樣，沙库比曲/缬沙坦，一種神經內分泌酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的組合，降低NT-proBNP（N-末端B型利尿肽前體）但不降低B型利尿肽，因為後者是神經內分泌酶的底物，而前者則不是，且反映了左心室壁應力的減少。18,19 β-阻滯劑的效果更為複雜和時間依賴性，早期利尿肽水平可能會增加，可能是由於最初的收縮力下降，然後隨後減少，可能是由於長期有利的左心室重塑和改善的收縮功能。8,20 因此，SGLT2（鈉-葡萄糖共轉運蛋白2）抑制劑的潛在效果尤其引人關注，因為人們認為它們既沒有主要的血管擴張作用，也沒有對收縮力的影響。關於利尿肽的第二個也是最近的問題是，它們的濃度是否可能決定對治療的反應。有人建議，非常高的利尿肽水平可能識別出心衰如此晚期的患者，以至於用藥物治療改變疾病進程的潛力有限。這種擔憂被VICTORIA試驗（降低射血分數心衰患者的全球維利奎地研究）的結果凸顯出來，在該試驗中，維利奎地的治療在NT-proBNP濃度>4000 pg/mL（>4000 ng/L）的患者中效果減弱，在>8000 pg/mL的患者中沒有效果。21 這一觀察提出了關於SGLT2抑制劑治療HFrEF的另一個關鍵問題。

因此，我們在DAPA-HF（達格列净和預防心衰不良結果）試驗中調查了這兩個問題，該試驗包括4744名HFrEF患者，顯示與安慰劑相比，SGLT2抑制劑達格列净顯著降低了心血管死亡和心衰住院治療。我們檢查了達格列净對NT-proBNP濃度的影響，以及達格列净的效果是否根據基線NT-proBNP水平而有所不同。為了給預先規定的分析（NT-proBNP水平≤中位數與>中位數）增加更多細節，我們按四分位數和連續度量檢查了NT-proBNP。

方法

DAPA-HF是一項在降低射血分數心衰患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，評估了每日一次10毫克達格列净與匹配安慰劑（加上標準護理）的療效和安全性。20個國家410個參與機構的倫理委員會批准了試驗方案，所有患者都簽署了書面知情同意書。該試驗的設計、基線特徵和主要結果已發表。22-24 通訊作者可以完全訪問所有試驗數據，並對其完整性和數據分析負責。支持本研究發現的數據可通過合理的請求向通訊作者獲得。

年齡18歲或以上，診斷患有心衰至少2個月的男性和女性，如果他們屬於紐約心臟協會功能分級II至IV，左心室射血分數≤40％，並且接受了心衰的藥物和裝置治療的最佳治療，則有資格參加。參與者還需要有一個NT-proBNP濃度≥600 pg/mL（如果在過去12個月內因心衰住院治療則≥400 pg/mL）。心房顫動/撲動患者需要有一個NT-proBNP水平≥900 pg/mL，無論是否有心衰住院治療史。主要排除標準包括低血壓症狀或收縮壓<95 mm Hg、估計腎小球過濾率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m2或迅速下降的腎功能、1型糖尿病，以及其他可能阻止患者參與試驗或極大限制預期壽命的情況。設計論文中提供了完整的排除標準清單。22 隨機分配後，隨訪訪問安排在14天、60天，然後在120天、240天、360天以及之後每四個月進行。

在所有隨機分配的患者中於基線時和在存活患者中於8個月時測量NT-proBNP。血漿NT-proBNP在中央實驗室（Covance）使用Roche Elecsys NT-proBNP雙位點電化學發光免疫分析法測量。根據基線NT-proBNP（≤中位數，>中位數）分析達格列净的效果是預先規定的。

試驗中的主要結果是心衰惡化的一個事件（非計劃性心衰住院治療或急診訪問心衰惡化並給予靜脈注射心衰治療）或心血管死亡，以先發生者為準。試驗中的次要結果包括心衰住院治療或心血管死亡的發生（我們還檢查了這一綜合體的組成部分）；心衰住院總次數（首次和重複）或心血管死亡；堪薩斯城心肌病問卷總症狀得分（KCCQ-TSS）從基線到8個月的變化；惡化腎功能的綜合體，其定義為持續性eGFR下降50％或以上，終末期腎病（定義為持續性（≥28天）每分鐘每1.73平方米少於15毫升的eGFR、持續性透析或腎移植），或腎臟死亡；以及所有原因死亡。由於腎事件的總數較少，本次分析中未檢查惡化腎功能的綜合體。所有心血管終點和死亡事件均由獨立、盲審的委員會裁定。

預先規定的安全性分析包括導致試驗治療中斷的不良事件以及感興趣的不良事件，包括體液減少、腎臟不良事件、骨折、截肢、重度高血糖和糖尿病酮症酸中毒。安全分析是在已隨機分組並至少接受了一劑達格列净或安慰劑的患者中進行的；共有8名隨機患者被排除在這些分析之外。

在本次分析中，根據基線NT-proBNP的四分位數，將患者分為4個亞組。基線特徵以頻率及百分比、均值及標準差或中位數及四分位範圍（IQR）進行總結。基線特徵的差異使用卡方檢驗來測試類別變量，以及Cuzick趨勢檢驗來測試連續和二元變量。通過圖形評估（即直方圖、箱形圖和分位數-分位數圖）以及Shapiro-Wilk正態性檢驗來檢查正態分布。使用多元邏輯回歸模型檢查與基線NT-proBNP水平高於中位數相關的基線特徵，包括年齡、性別、種族、地理區域、收縮壓、心率、體重指數、糖化血紅蛋白、eGFR、心衰原因、左心室射血分數、紐約心臟協會功能分級、KCCQ-TTS得分、高血壓、2型糖尿病、心房顫動史、心衰住院和心肌梗塞史。

根據NT-proBNP四分位數，不論治療分配如何，利用Kaplan-Meier估計器和Cox比例風險模型評估主要結果和次要臨床結果的時間至事件數據，根據糖尿病狀態進行分層，並以心衰住院史和治療組分配作為固定效應因素來計算風險比（HR）、95%置信區間和雙側P值。所有原因死亡的模型不調整心衰住院史。此外，從包括年齡、性別、心率、收縮壓、體重指數、心衰原因、左心室射血分數、紐約心臟協會功能分級、心房顫動和eGFR以及醫療治療（血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑/血管緊張素受體神經內分泌抑制劑、β-阻滯劑、礦質皮質激素受體拮抗劑、利尿劑、地高辛、口服抗凝劑、抗血小板劑、他汀類藥物和心臟再同步治療）的模型中報告調整後的HR。使用比例風險假設的比例化Schoenfeld殘差進行檢查，所有模型均未違反假設。還通過限制性立方樣條分析檢查了NT-proBNP作為連續變量與主要終點風險之間的關係。

在存活患者中，治療組在8個月時NT-proBNP的變化差異使用ANCOVA模型進行分析，將治療組分配作為固定效應因素，基線NT-proBNP作為協變量。共變異數分析的結果以最小平方均值差異及相應的95%置信區間呈現。治療組在8個月時NT-proBNP變化的差異也以幾何平均比率呈現。由於eGFR的變化會影響NT-proBNP水平，我們還分析了8個月時NT-proBNP的變化，除了基線NT-proBNP外，還調整了基線eGFR和8個月時eGFR的變化。

為了比較達格列净和安慰劑對主要結果和按NT-proBNP四分位數分類的次要臨床結果的影響，使用Kaplan-Meier估計器和Cox比例風險模型評估時間至事件數據，根據糖尿病狀態進行分層，並以心衰住院史和治療組分配作為固定效應因素。所有原因死亡的模型未調整心衰住院史。還根據NT-proBNP作為連續分數的分數多項式檢查達格列净對主要結果的影響。包括復發事件在內的總事件數用半參數比例率模型評估。根據NT-proBNP四分位數，使用兩樣本t檢驗分析存活患者從基線到8個月的KCCQ分數變化。使用治療效果表達為勝算比，對NT-proBNP四分位數分類的患者進行響應者分析，檢查症狀惡化（KCCQ-TSS降低≥5分）和臨床重要改善（KCCQ-TSS增加≥5分）的比例，並使用先前描述的多重插補方法考慮了遺失的KCCQ值。

所有分析均使用STATA版本16.1（德州大學站）和SAS版本9.4（北卡羅來納州Cary的SAS研究所）進行。P值為0.05被視為具有統計學意義。

結果

在4744名隨機分配的患者中，有4742名在基線時有可用的NT-proBNP測量結果。雖然試驗方案預先規定NT-proBNP應>600 pg/mL（如果心衰住院治療在12個月內則≥400，如果有心房顫動則≥900），但有32名患者（0.7%）違反了這一標準被納入，導致NT-proBNP範圍為58至46832 pg/mL。NT-proBNP的中位數為1437 pg/mL，第一四分位數（Q1）為857，第三四分位數（Q3）為2650 pg/mL。因此，根據四分位數劃分的4組患者分別是（1）<857 pg/mL（中位數618 [IQR, 477–742] pg/mL），（2）857至1437 pg/mL（中位數，1126 [IQR, 992–1276] pg/mL），（3）1438至2650 pg/mL（中位數，1907 [IQR, 1654–2243] pg/mL），（4）>2650 pg/mL（中位數，4228 [IQR, 3249–6332] pg/mL）。

根據基線NT-proBNP四分位數的基線特徵在表1中展示。與NT-proBNP水平較低的患者相比，NT-proBNP水平較高的患者年齡較大，女性比例較高，更可能有心房顫動（包括病史和心電圖上的）和2型糖尿病。NT-proBNP水平較高的患者平均收縮壓、eGFR和體重指數較低。他們患有缺血性疾病和之前的心肌梗塞的可能性也較小。NT-proBNP水平較高的患者左心室射血分數較低，紐約心臟協會功能分級較差，KCCQ-TSS（即症狀更多）較低，並且比NT-proBNP水平較低的患者更常有之前的心衰住院治療史。在背景HF治療方面，NT-proBNP水平較高的患者較少使用血管緊張素受體內啡肽抑制劑，而更多使用利尿劑和心臟再同步治療。在多變量邏輯回歸模型中，年齡增加、心房顫動病史和紐約心臟協會功能分級較高與基線NT-proBNP水平高於中位數的可能性增加有關，而體質指數、eGFR、左心室射血分數和KCCQ-TTS的提高則與基線NT-proBNP水平高於中位數的可能性降低有關（表S1）。

表1. 根據基線NT-proBNP濃度的四分位數，DAPA-HF中患者的基線特徵

資料以平均值±標準差或中位數（IQR）表示連續量測，以N（%）表示類別量測。連續和二元變量的P值根據NT-proBNP四分位數趨勢進行校正。ACE表示血管緊張素轉化酶；ARB，血管緊張素受體阻滯劑；ARNI，血管緊張素受體內啡肽抑制劑；BMI，體質指數；CRT-D，心臟再同步治療-除顫器；CRT-P，心臟再同步治療-起搏器；DAPA-HF，達格列净和心力衰竭不良結果預防；eGFR，估計腎小球過濾率；HF，心力衰竭；ICD，可植入心臟除顫器；IQR，四分位距；KCCQ-TSS，堪薩斯城心肌病問卷總症狀得分；LVEF，左心室射血分數；MI，心肌梗塞；NT-proBNP，N-末端前B型利尿肽；NYHA，紐約心臟協會。

基線NT-proBNP較高的患者，其惡化心力衰竭或心血管死亡（主要結果）的風險較高（第一四分位，參考；第二四分位，校正後HR，1.82 [95% CI，1.40-2.35]；第三四分位，校正後HR 2.48 [95% CI，1.93-3.18]；第四四分位，校正後HR，4.39 [95% CI，3.44-5.60]；圖1和2）。同樣地，基線NT-proBNP較高的患者，即使在校正預後變量後，心力衰竭住院或心血管死亡；心力衰竭住院和心血管死亡各自；以及所有原因的死亡風險也較高（表S2）。

圖1. 根據基線NT-proBNP四分位數，心血管死亡或心力衰竭惡化的首次事件發生時間

NT-proBNP表示N-末端前B型利尿肽。

圖2. 根據作為連續變量的NT-proBNP，心血管死亡或心力衰竭惡化的首次事件發生時間

限制立方樣條分析顯示了根據基線NT-proBNP水平（使用對數轉換值）心血管死亡或心臟衰竭惡化的風險。 參考是基線NT-proBNP的對數轉換中位數。 圖表已限制在第1至第99百分位，但結果是基於DAPA-HF（達格列淨和心臟衰竭不良結果預防）中整個NT-proBNP光譜的模型推導而來。 HF表示心臟衰竭；HR，危險比；NT-proBNP，N-末端前B型利尿肽。

基線時，達格列淨組和安慰劑組的NT-proBNP中位數相似（表2）。 從基線到8個月，NT-proBNP的平均變化量為101 pg/mL（SD，2944 pg/mL）和−196 pg/mL（SD，2387 pg/mL），分別為安慰劑和達格列 淨。 與安慰劑相比，達格列淨治療從基線到8個月顯著降低了NT-proBNP（絕對最小二乘平均降低量，−303 pg/mL [95% CI，−457至−150 pg/mL ]；幾何平均比率0.92 [95% CI，0.88–0.96]）。 在調整基線eGFR和8個月時eGFR的變化以及基線NT-proBNP後，也觀察到了類似的NT-proBNP降低（表S3）。 達格列淨減少NT-proBNP的效果在基線NT-proBNP四分位數中一致（P用於交互作用=0.19；表2）。

表2. 隨機治療組在基線和8個月時的NT-proBNP水平及從基線至8個月的NT-proBNP變化

使用最小平方均值變化的P值為0.19。使用幾何均值比的P值為0.24。在有可用基線NT-proBNP測量的4742名患者中，有4222名患者在8個月時進行了NT-proBNP測量（由於死亡缺失225個NT-proBNP，因其他原因缺失295個）。在8個月時，由於非死亡原因缺失NT-proBNP的患者比例，在達格列净和安慰劑組中相似（分別為6.0％和7.1％）。IQR表示四分位距；NT-proBNP，N末端前B型利尿肽。

主要綜合結果
與安慰劑相比，達格列净降低了在NT-proBNP四分位數上心衰惡化或心血管死亡的風險——從最低到最高四分位數的風險比(HRs)分別為0.43（95% CI, 0.27–0.67）、0.77（95% CI, 0.56–1.04）、0.78（95% CI, 0.60–1.01）和0.78（95% CI, 0.64–0.95），NT-proBNP四分位數與治療效果之間的交互作用不顯著（交互作用的P值=0.09；表3）。

達格列净代表dapagliflozin；HF代表心衰竭；HR代表風險比；KCCQ-TSS代表堪薩斯城心肌病問卷總症狀評分；NT-proBNP代表N末端前B型利尿肽；OR代表勝算比；RR代表比率比。

調整了心衰竭住院史（除全因死亡外）並按糖尿病狀況分層。

圖3展示了將NT-proBNP作為連續變量時，達格列净對主要結果的影響。達格列净顯著降低了在NT-proBNP範圍內心衰惡化或心血管死亡的風險，當NT-proBNP濃度低時，治療效果似乎更為明顯（交互作用的P值為0.02，無論是NT-proBNP未轉換還是對數轉換時均是如此）。

圖3。根據NT-proBNP評估達格列净對心衰竭惡化或心血管死亡的影響。

分數多項式分析顯示了達格列净對主要綜合結果在NT-proBNP範圍內的影響。圖表僅限於第1至99百分位數，但結果來自於基於DAPA-HF（達格列净及其在心衰中預防不良結果的研究）中NT-proBNP全部範圍的模型。NT-proBNP代表N末端前B型利尿肽。

次要結果
表3展示了與安慰劑相比，達格列净對次要臨床終點的風險比、比率比和勝算比。達格列净對心衰住院或心血管死亡（交互作用的P值=0.06）、心衰住院（交互作用的P值=0.71）、心衰住院或緊急心衰訪問（交互作用的P值=0.69）以及反復心衰住院或心血管死亡（交互作用的P值=0.19）在基線NT-proBNP四分位數上的效果一致。在治療效果與基線NT-proBNP四分位數對心血管死亡的影響上存在名義上的顯著交互作用（交互作用的P值=0.03），但對全因死亡則無此現象（交互作用的P值=0.17；圖4和表3）。

圖4。與安慰劑相比，達格列净對NT-proBNP四分位數上臨床事件的影響。

所有風險比都已根據心衰住院史（除了全因死亡）進行調整並按糖尿病狀況分層。HF代表心衰竭；NT-proBNP代表N末端前B型利尿肽。

從基線到8個月，KCCQ-TSS的平均增加在基線NT-proBNP四分位數間與達格列净明顯增加（交互作用的P值=0.69）。患者中KCCQ-TSS得分提高≥5分的比例與達格列净相比明顯增加，不論基線NT-proBNP四分位數如何（從最低到最高的勝算比分別為1.14 [95% CI, 1.01–1.28]、1.16 [1.02–1.31]、1.16 [1.03–1.31] 和 1.15 [1.02–1.30]；交互作用的P值=0.99）。相反，與達格列净治療相比，基線NT-proBNP四分位數間處理達格列净的患者中KCCQ-TSS得分下降≥5分的比例較小（從最低到最高的勝算比分別為0.83 [95% CI, 0.72–0.95]、0.82 [0.72–0.94]、0.84 [0.73–0.96] 和 0.86 [0.76–0.98]；交互作用的P值=0.87；表3）。

安全性分析
根據NT-proBNP四分位數，表4顯示了預先指定的達格列净和安慰劑不良事件。總的來說，根據治療分配，停止試驗治療或經歷不良事件的患者比例在NT-proBNP四分位數間是相似的。

表4。根據基線NT-proBNP四分位數，隨機分配給達格列净或安慰劑的患者的不良事件

共有8名隨機分配的患者被排除在安全性分析之外，因為這些患者已經進行了隨機分配並且至少接受了一劑達格列净或安慰劑。NT-proBNP代表N末端前B型利尿肽。

使用可能性比檢驗的邏輯回歸比較了具有和不具有NT-proBNP四分位數和治療之間交互作用的模型。

討論

我們發現，與安慰劑相比，達格列净降低了HFrEF患者的NT-proBNP水平。達格列净還減少了惡化HF事件和心血管死亡的風險，並改善了症狀，無論基線NT-proBNP水平的範圍如何（58-46,832 pg/mL）。我們也確認了較高的NT-proBNP水平與HFrEF患者不良結果之間的強烈關聯。

儘管SGLT2抑制劑在先前對HFrEF患者的小規模、短期研究中未能一致降低NT-proBNP，但在規模更大的DAPA-HF試驗中，達格列净在治療8個月後將NT-proBNP從中位數水平1437 pg/mL減少了300 pg/mL，與安慰劑相比。這相當於相對較適度的8％降低（根據幾何平均數比值評估），在基線NT-proBNP四分位數間保持一致。我們的結果得到了EMPEROR-Reduced（慢性心衰伴隨降低射血分數患者的Empagliflozin結果試驗）試驗的支持，該試驗旨在招募基線NT-proBNP水平明顯升高的患者（基線中位數NT-proBNP為1926 pg/mL）。在該試驗中，治療一年後估計的NT-proBNP減少了13％，這也是相對較適度的（幾何平均比值為0.87 [95％ CI，0.82–0.93]）。這種NT-proBNP濃度下降與SGLT2抑制劑報導的左心室充盈壓下降和對心臟重塑的有利影響一致。儘管前者效應可能由於SGLT2抑制劑的利尿作用所解釋，但這種作用不太可能導致心臟重塑，尤其是因為任何利尿作用似乎是短暫的。我們先前已經證明，達格列净也可以減緩HFrEF患者eGFR下降的速度，這種有利效應也可能在一定程度上解釋觀察到的NT-proBNP水平下降。然而，即使調整了基線eGFR和8個月時eGFR的變化，我們仍發現NT-proBNP水平下降相似。

相對較少的死亡率和發病率（第III期）試驗報告了在HFrEF患者中將新型治療添加到常規治療中（包括腎素-抗激素系統阻滯劑、β-受体阻滞劑和鉀質類受体拮抗劑）對NT-proBNP的影響。在PARADIGM-HF試驗（前瞻性比較ARNI與ACEI對心衰全球死亡率和發病率的影響）中，基線NT-proBNP略高（中位數為1608 pg/mL）比DAPA-HF試驗。Sacubitril/valsartan在治療8至10週後將中位數NT-proBNP降低了28％，並且這對NT-proBNP的迅速和顯著影響得到了PIONEER-HF（與因急性心臟衰竭發作穩定的患者相比，Sacubitril–Valsartan與Enalapril對NT-proBNP的影響比較）試驗的支持。該試驗招募了住院治療HFrEF的患者。盡管這可能表明Sacubitril/valsartan與SGLT2抑制劑相比具有更大的血流動力學效應，但neprilysin的抑制也可能通過BNP水平升高介導的負反饋，導致pro-BNP分泌的抑制（並且隨之NT-proBNP的減少）具有非常特定的影響。39

其他治療對NT-proBNP的影響較小。在VICTORIA試驗中，可溶性環鳥苷酸循環刺激劑vericiguat，也是一種血管擴張劑，在32周時與安慰劑相比，降低了HFrEF患者的NT-proBNP 10％（幾何平均比值為0.90 [95％ CI，0.86–0.94]） ，基線NT-proBNP水平非常高（中位數為3377 pg/mL）。40在GALACTIC-HF（全球改善心臟衰竭合同ility的方法）試驗中，基線NT-proBNP水平也很高（中位數為1971 pg/mL），選擇性心臟肌肉活化劑omecamtiv mecarbil在24周內將NT-proBNP水平降低了10％，與安慰劑相比（幾何平均比值為0.90 [95％ CI，0.86–0.94]）。41

因此，儘管NT-proBNP水平的降低幅度類似且適度，但vericiguat和omecamtiv mecarbil的效果（根據主要終點的HR評估）比dapagliflozin或empagliflozin小。24,31,40,41我們先前報告過，在心臟衰竭中，降低利尿肽和藥物和設備治療效果之間存在相關性，對於減少住院的關聯性要強於減少死亡。13儘管vericiguat和omecamtiv mecarbil（以及Sacubitril/valsartan）的效果與以前的發現一致，但SGLT2抑制劑對心臟衰竭住院的影響似乎更大，這是令人感興趣的，因為我們尚不知道SGLT2抑制劑產生其有益心血管效應的機制，目前的結果可能間接支持了非血流動力學作用的可能性，包括改善心臟代謝，減少心臟纖維化，抑制心臟鈉氫交換以及改變脂肪因子，細胞激素產生和外心膜脂肪組織質量等。42–48

最近，人們也對治療效果是否會根據利尿肽水平而變化感興趣，這反映了心臟衰竭的嚴重程度。這在VICTORIA試驗中特別突出，該試驗在基線NT-proBNP水平和vericiguat效應之間存在極顯著的交互作用。基線NT-proBNP濃度會改變對vericiguat的反應，隨著NT-proBNP水平的升高，益處會減少，特別是在>8000 pg/mL的水平上。在CARE-HF（心臟衰竭心臟同步療法研究）中，也報告了與心臟同步療法相關的類似結果，對於NT-proBNP水平低於中位濃度（1814 pg/mL）的患者，死亡風險相對減少（死亡風險分別降低了52％和31％），盡管未報告正式的交互作用測試。 PARADIGM-HF中的Sacubitril/valsartan的益處似乎也在NT-proBNP濃度最低的患者中最為明顯，盡管NT-proBNP四分位數和治療效果之間沒有統計學上顯著的交互作用。在DAPA-HF中，我們的發現與PARADIGM-HF中的發現在質上是相似的，具有基線NT-proBNP最低的患者中最明顯的益處，並且對心血管死亡進行了名義上統計學上顯著的交互作用測試。但是，對於其他結局，包括全因死亡，dapagliflozin對主要結局（該試驗具有檢查能力）的益處在NT-proBNP四分位數2至4以及整體治療效果上是完全一致的。dapagliflozin在基線NT-proBNP範圍（58至46,832 pg/mL）內對主要結局的持續益處非常重要，因為HFrEF患者中NT-proBNP水平高於46,800 pg/mL的患者很少，儘管DAPA-HF中的大多數患者的基線濃度>400 pg/mL，但dapagliflozin在低於此水平時仍然有效。此外，dapagliflozin在DECLARE–TIMI 58（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58）試驗中降低了HF住院或心血管死亡的風險，其中中位數NT-proBNP濃度僅為75 pg/mL（IQR為35-165 pg/mL）。

與安慰劑相比，dapagliflozin在改善症狀方面取得了良好且有臨床意義的進展，這一點很重要，除了對住院和死亡的影響之外。如預期的那樣，基線時NT-proBNP水平較低的人與具有較高NT-proBNP水平的人相比，KCCQ-TSS得分（即症狀較少）明顯更好。 Dapagliflozin在8個月時增加（改善）了平均KSSQ-TSS，增加了具有臨床意義的症狀改善（KCCQ-TSS增加≥5分的比例），並減少了症狀惡化（KCCQ-TSS降低≥5分的比例），在包括NT-proBNP水平在內的整個範圍內均表現出類似的效果。

至於安全性和耐受性，基線NT-proBNP水平較高的患者通常更有可能停止研究治療（包括安慰劑）並報告不良事件，而基線NT-proBNP水平較低的患者則相反。重要的是，令人欣慰的是，無論基線NT-proBNP四分位數如何，與安慰劑組相比，dapagliflozin組的研究藥物停用和嚴重不良事件的報告頻率並未更高。這些數據進一步強調了，無論基線NT-proBNP如何，dapagliflozin在HFrEF患者中均是安全且耐受良好的治療方法。

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