心衰患者新希望：Dapagliflozin對不同NT-proBNP水平患者的顯著治療效果

本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信

研究發現，Dapagliflozin可改善輕度至保存射血分數心衰患者的預後，不受NT-proBNP基線水平影響。高NT-proBNP濃度患者獲益更多。結果強調Dapagliflozin對心衰治療的全面性和安全性。

Influence of NT-proBNP on Efficacy of Dapagliflozin in Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction

Myhre PL, Vaduganathan M, Claggett BL, Miao ZM, Jhund PS, de Boer RA, Hernandez AF, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Lam CSP, Martinez F, Shah SJ, Desai AS, Lindholm D, Petersson M, Langkilde AM, McMurray JJV, Solomon SD. Influence of NT-proBNP on Efficacy of Dapagliflozin in Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2022 Dec;10(12):902-913. doi: 10.1016/j.jchf.2022.08.007. Epub 2022 Aug 27. PMID: 36114137.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221317792200470X

Abstract

N-terminal pro–B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) is used for diagnostic and prognostic evaluation in heart failure (HF). Previous clinical trials in heart failure with mildly reduced ejection fraction (HFmrEF) or heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) have shown potential heterogeneity in the treatment response by baseline NT-proBNP levels.

The purpose of this study was to assess the treatment effect of dapagliflozin across baseline levels of NT-proBNP among patients with HFmrEF or HFpEF.

This was a post hoc analysis from DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure), a randomized, placebo-controlled trial of dapagliflozin in patients with HFmrEF or HFpEF. Elevated NT-proBNP was part of the inclusion criteria (≥300 ng/L for non–atrial fibrillation or flutter [AFF]; ≥600 ng/L for AFF). Baseline NT-proBNP was categorized in quartiles and additionally analyzed continuously. The primary composite outcome was cardiovascular death or worsening HF events.

Among the 6,262 included patients (mean: 71.7 years and 3,516 [56%] men), the median baseline concentration of NT-proBNP was 716 (Q1-Q3: 469-1,280) ng/L and 1,399 (Q1-Q3: 962-2,212) ng/L for non-AFF and AFF, respectively. Higher NT-proBNP levels were linearly associated with a greater risk of the primary outcome (adjusted HR for log2NTpro-BNP was 1.53 [95% CI: 1.46-1.62] and Q4 vs Q1: 3.46 [95% CI: 2.48-4.22]; P < 0.001), with consistent results regardless of AFF status. The clinical benefit of dapagliflozin was present irrespective of baseline NT-proBNP concentration (P value for interaction = 0.40 by quartiles and = 0.19 continuously for the primary outcome) and the absolute risk reduction was, therefore, greater with higher NT-proBNP concentrations. The effect on health status and safety of dapagliflozin was similarly consistent across NT-proBNP quartiles.

Dapagliflozin is safe and improves outcomes irrespective of baseline NT-proBNP concentrations in HFmrEF or HFpEF, with the greatest absolute benefit likely seen in patients with higher NT-proBNP concentrations. (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure [DELIVER]; NCT03619213)

摘要

N末端前B型利鈉肽（NT-proBNP）用於心衰（HF）的診斷和預後評估。之前在輕微降低射血分數心衰（HFmrEF）或保持射血分數心衰（HFpEF）的臨床試驗中，顯示了治療反應在基線NT-proBNP水平上的潛在異質性。

本研究的目的是評估達格列净在HFmrEF或HFpEF患者中基線NT-proBNP水平的治療效果。

這是DELIVER（達格列净評估改善保持射血分數心衰患者生活質量）的事後分析，DELIVER是一項隨機、安慰劑對照的達格列净在HFmrEF或HFpEF患者中的試驗。提高的NT-proBNP是納入標準的一部分（非心房顫動或心房撲動[AFF]≥300 ng/L；AFF≥600 ng/L）。基線NT-proBNP分為四分位數，並進行了連續分析。主要綜合結果是心血管死亡或心衰惡化事件。

在6,262名納入的患者中（平均年齡71.7歲，其中3,516名[56％]為男性），非AFF和AFF的NT-proBNP中位基線濃度分別為716（Q1-Q3：469-1,280）ng/L和1,399（Q1-Q3：962-2,212）ng/L。更高的NT-proBNP水平與主要結果的更大風險呈線性相關（調整後的對數2NTpro-BNP風險比為1.53 [95％CI：1.46-1.62]和Q4對Q1：3.46 [95％CI：2.48-4.22]；P<0.001），無論AFF狀態如何，結果都一致。達格列净的臨床益處無論基線NT-proBNP濃度如何都存在（主要結果的交互作用P值為0.40按四分位數和0.19連續），因此，更高的NT-proBNP濃度的絕對風險降低更大。達格列净對健康狀態和安全性的影響在NT-proBNP四分位數中同樣一致。

達格列净在HFmrEF或HFpEF中，無論基線NT-proBNP濃度如何，都是安全的並改善結果，且最大的絕對益處可能在NT-proBNP濃度較高的患者中看到。（達格列净評估改善保持射血分數心衰患者生活質量[DELIVER]；NCT03619213）

中心插圖

N末端前B型利鈉肽（NT-proBNP）在心衰（HF）的預後價值已被充分確立，而根據目前的指南，利鈉肽測量用於風險分層具有1a級推薦。1 然而，保持射血分數心衰（HFpEF）患者通常較降低射血分數心衰（HFrEF）患者的水平低，且存在特定患者群體（如黑人患者或肥胖患者），即使明確存在填充壓升高和HF臨床綜合徵，他們的NT-proBNP濃度也可能處於正常範圍內。2,3 此外，HFpEF中的常見共病症，如心房顫動或撲動（AFF）和慢性腎病，與更高的NT-proBNP水平相關。3 HFpEF的診斷算法較少依賴於NT-proBNP，4 且臨床試驗通常在HFpEF中使用較低的NT-proBNP閾值作為納入標準，與HFrEF相比。5 因此，即使在NT-proBNP水平相對較低的患者中，NT-proBNP的預後相關性也需要在當代環境中得到確認。

在HF中，無論是HFrEF還是HFpEF，幾項臨床試驗都引起了擔憂，即利鈉肽水平較高的患者可能從治療中獲得的益處少於利鈉肽水平較低的患者。6, 7, 8 雖然這可能特定於這些試驗中藥物的生物途徑，但這也引起了一個問題，即某些患者可能太病而無法從本可能有效的治療中獲益。鈉葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑在射血分數>40％的HF中是否也是如此尚不確定。DELIVER（達格列净評估改善保持射血分數心衰患者生活質量；NCT03619213）試驗將輕微降低射血分數心衰（HFmrEF）（41％-49％）或HFpEF（≥50％）患者隨機分配到每日10毫克的達格列净或安慰劑，並顯示達格列净減少了這一人群中心血管死亡或心衰惡化的綜合指標。9 本分析探討了根據基線NT-proBNP濃度在HFmrEF或HFpEF中達格列净的療效和安全性。

方法

DELIVER試驗是一項在慢性心衰和左心室射血分數（LVEF）>40％的患者中進行的多中心、隨機、雙盲試驗，比較了每日10毫克達格列净與匹配安慰劑的效果。10,11 40歲以上的門診或住院患者，有心衰的跡象和症狀（紐約心臟協會功能分級II-IV）符合入組資格。2型糖尿病患者與非2型糖尿病患者均可入組，且按糖尿病狀況進行分層隨機化。患者需有結構性心臟病的證據（左心房擴大或左心室肥厚）和提高的NT-proBNP：正弦節律（SR）患者≥300 ng/L，基線心電圖上AFF患者≥600 ng/L。未達到NT-proBNP閾值標準是篩選失敗的主要原因（n = 3,373 of 4,155；81％）。主要排除條件包括未矯正的原發性瓣膜疾病、已知的浸潤性心臟病、肥厚型心肌病、心肌炎、低血壓（收縮壓<95 mm Hg）、嚴重高血壓、1型糖尿病或估算腎小球過濾率（eGFR）<25 mL/min每1.73 m^2。該研究獲得了個別研究地點的機構審查委員會或倫理委員會的批准，所有患者均簽署了書面知情同意書。

DELIVER試驗的主要結果是心血管死亡或心衰惡化事件（非計劃住院或需要靜脈注射治療的緊急心衰訪視）的綜合指標，分析為首次事件發生時間。結果測量由一個對治療分配情況盲目的獨立心血管終點委員會進行鑑定。從基線到第32周的堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）得分變化用於評估健康狀態的變化。

NT-proBNP是在入組訪視（隨機分配前1至21天）時從靜脈血樣本中測量的，使用Roche Elecsys proBNP II免疫分析（Roche Diagnostics GmbH）在中央研究實驗室（Covance）進行。該分析的測量範圍為10 ng/L至35,000 ng/L。DELIVER試驗在隨訪期間沒有收集連續血樣。

患者按基線NT-proBNP分為四分位數（Q），並為每個四分位數呈現基線特徵。使用Pearson卡方檢驗和方差分析檢驗比較分類和連續變量在四分位數之間的趨勢。NT-proBNP水平分布不正常（通過視覺檢查分布評估），以中位數（及IQR，Q1-Q3）呈現。其他連續變量以平均值±標準差呈現。使用Cox比例風險模型分析了基線NT-proBNP與首次事件發生時間的關聯，使用log2轉換的NT-proBNP或NT-proBNP的四分位數（以Q1為參考）。Cox比例風險模型根據臨床因素調整協變量，這些因素已知會影響NT-proBNP：年齡、性別、種族（白人、亞洲人、黑人或非裔美國人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、或其他）、地理區域（北美、拉丁美洲、亞洲或歐洲和沙特阿拉伯）、體重指數、收縮壓、LVEF、AFF、慢性阻塞性肺病、礦質皮質激素受體拮抗劑使用、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑/血管緊張素受體壓力素抑制劑使用和eGFR（均在基線時評估）。進行了考慮非心血管死亡（對於主要終點和僅心血管死亡）和所有原因死亡（對於心衰住院）的競爭風險的敏感性分析，使用Fine-Gray競爭風險模型。在另一項敏感性分析中，為了解決比例風險假設的違反，我們評估了NT-proBNP水平與不同時間間隔的臨床事件之間的關聯。我們使用自隨機分配後9個月截止的Cox模型，以及相應的自隨機分配後9個月開始的Cox模型。為log2轉換的NT-proBNP與每個結果之間的關聯生成了帶3個結點的柔性立方體樣條，調整了相同的協變量。為了比較達格列净與安慰劑在臨床結果上根據NT-proBNP四分位數和連續水平的影響，用Cox比例風險模型評估了時間至事件數據，並為治療效果在log2轉換的基線NT-proBNP水平上生成了帶3個結點的柔性立方體樣條。通過將達格列净的一致相對風險降低（在整體人群中觀察到）應用於安慰劑治療參與者中看到的事件率，計算了主要結果的發生率差異，沿log2轉換的NT-proBNP連續範圍。為了比較達格列净與安慰劑在基線NT-proBNP四分位數對健康狀態變化的影響，我們分析了從基線到第8個月訪視的KCCQ總症狀評分、臨床綜合評分和整體綜合評分的變化（即，隨機分配到達格列净和安慰劑的患者之間每個評分的差異，根據基線值調整）。統計分析使用STATA 17.1進行。

方法

在DELIVER試驗中隨機分配的6,263名患者中，6,262名（99.9％）有可用的基線NT-proBNP濃度。NT-proBNP的中位濃度為1,011（Q1-Q3：623-1,751）ng/L。有251名（4.0％）患者的NT-proBNP≥5,000 ng/L，65名（1.0％）患者的NT-proBNP≥10,000 ng/L，最高記錄值為31,290 ng/L（補充圖1）。更高的NT-proBNP濃度與年齡較大、白人種族、較低的體重指數、較低的血壓和較低的eGFR相關（表1）。擁有更高NT-proBNP的患者患有2型糖尿病或先前心肌梗塞的盛行率較低，以及先前心衰住院、紐約心臟協會III/IV功能分級的盛行率較高，射血分數較低。患有AFF的患者的NT-proBNP較高（中位數1,399 [Q1-Q3 962-2,212] ng/L）與SR（716 [469-1,280] ng/L; P < 0.001）相比，只有2％的患者在NT-proBNP最低四分位數中患有AFF，而在第2、3和4四分位數中分別為45％、59％和62％。

表1. 根據NT-proBNP四分位數的基線特徵

隨訪的中位時間為2.3（Q1-Q3：1.7-2.8）年。主要綜合結果的發生率（每100病人年）隨著基線log轉換的NT-proBNP水平的增加而線性增加（非線性的P值=0.73）：第1四分位數為5.0，第2四分位數為6.3，第3四分位數為8.6，第4四分位數為16.1（表2，圖1）。在調整年齡、性別、地理區域、體重指數、血壓、LVEF、AFF和eGFR後，這一聯系仍然存在。基線log轉換的NT-proBNP與其他研究結果之間也觀察到了強烈和線性的關聯，如心衰住院、心血管死亡和所有原因死亡（表2）。使用競爭風險模型發現了NT-proBNP和結果之間的一致聯系（補充表1）。NT-proBNP與主要結果的關聯不受AFF狀態的影響（調整後的整體人群風險比：1.53 [95% CI：1.45-1.61]；每增加一倍NT-proBNP的P值<0.001）；交互作用的P值=0.62（圖2）。發現基線NT-proBNP水平對於隨機分配時間較近的事件最有預測力，但在研究隨訪期間較晚發生的事件也保持顯著相關（補充表2）。

表2. 根據基線NT-proBNP四分位數和連續（Log2轉換）的研究結果發生率

這些關聯已根據年齡、性別、種族、地理區域、體重指數、收縮血壓、LVEF、心電圖上的AFF、慢性阻塞性肺病、礦質皮質激素受體拮抗劑使用、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑/血管緊張素受體壓力素抑制劑使用和eGFR進行調整。

CV = 心血管；HF = 心衰；py = 人年；Q = 四分位數；Ref. = 參考；其他縮寫見表1。

圖1. 基線NT-proBNP濃度與心血管事件之間的關聯

該圖表表示使用3個結點的立方體樣條線擬合log2轉換的基線N末端前B型利鈉肽（NT-proBNP）水平與（A）主要綜合結果、（B）心衰住院、（C）心血管死亡和（D）所有原因死亡的發生率之間的關聯。所有模型均根據年齡、性別、種族、地理區域和基線的體重指數、收縮血壓、左心室射血分數、估算腎小球過濾率、慢性阻塞性肺病、礦質皮質激素受體拮抗劑使用、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑/血管緊張素受體壓力素抑制劑使用和心電圖上的心房顫動或撲動進行調整。

圖2. 基線NT-proBNP水平與基線有無AFF患者中主要結果發生率之間的關聯

該圖表表示使用3個結點的立方體樣條線擬合log2轉換的基線NT-proBNP水平與綜合主要結果之間的關聯。AFF = 心房顫動或撲動；其他縮寫見圖1。

達格列净降低了主要結果的發生率，無論基線NT-proBNP濃度如何（NT-proBNP四分位數間交互作用P值為0.40，對於log轉換的NT-proBNP連續交互作用P值為0.19）（表3，圖3）。在心血管死亡、心衰住院和所有原因死亡方面，達格列净的治療效果在NT-proBNP範圍內的一致性也相同。在競爭風險模型中的結果相似（補充表3）。由於較高的事件率，達格列净與安慰劑之間的絕對發生率差異在基線NT-proBNP水平較高的患者中更大（中心插圖）。

表3. 根據基線NT-proBNP濃度四分位數的達格列净與安慰劑對研究結果的治療效果 圖3. 根據基線NT-proBNP濃度的達格列净與安慰劑的治療效果

NT-proBNP進行了log2轉換，各面板代表了與（A）主要綜合結果、（B）心衰住院、（C）心血管死亡和（D）所有原因死亡的關聯，使用限制性立方體樣條。縮寫如圖1所示。

中心插圖。DELIVER試驗中NT-proBNP水平、臨床結果和對達格列净的反應

主要綜合結果的發生率差異是通過將達格列净的一致相對風險降低（在整體人群中觀察到）應用於安慰劑治療參與者以及log2轉換的N末端前B型利鈉肽（NT-proBNP）的範圍來計算的。DELIVER = 達格列净評估改善保持射血分數心衰患者生活質量。

在4,411名患者中（存活且仍在研究中的患者的79％），在基線和第8個月訪視有KCCQ數據可用。達格列净從基線到第8個月訪視改善了NT-proBNP四分位數的健康狀態，分別以總症狀評分、臨床綜合評分和整體綜合評分的交互作用P值為0.44、0.68和0.42衡量（表4）。

表4. 根據基線NT-proBNP四分位數，隨機分配至達格列净和安慰劑的患者從基線到第8個月訪視的KCCQ得分變化

藥物中斷和報告的不良事件在較高的NT-proBNP四分位數中更為常見，但在NT-proBNP的四分位數中達格列净和安慰劑之間相似（表5）。

表5. 根據基線NT-proBNP四分位數分層，接受達格列净和安慰劑治療的患者的不良事件

討論

在這項針對HFmrEF或HFpEF患者的當代試驗中，達格列净治療改善了結果並且在基線NT-proBNP濃度範圍內被良好耐受。更高的NT-proBNP濃度與更大的心血管死亡和心衰惡化事件風險相關，與最低四分位數相比，最高四分位數的風險大約增加3倍。因此，達格列净可能在基線NT-proBNP濃度較高的患者中帶來最大的絕對風險降低。

利鈉肽是當代心衰護理中最常用的生物標誌物，也是心衰中最強的風險因素之一。本分析評估了根據基線NT-proBNP水平在HFmrEF或HFpEF患者中達格列净的治療效果。這一點特別相關，因為提高的NT-proBNP水平是最近當代心衰試驗的主要納入標準之一，指南也將提高的利鈉肽作為HFpEF診斷的標準。12 在HFrEF中，這一標準主要用於增強風險，但在HFpEF中，NT-proBNP的提高與結構性心臟異常一起對於增加患者患有心衰的確定性至關重要。另一方面，一些心衰患者（通過侵入性血流動力學運動測試定義）的NT-proBNP水平在正常範圍內。2 因此，HFpEF試驗中的NT-proBNP納入閾值必須足夠低，以便也允許這些患者的納入，並因此在DELIVER和EMPEROR-Preserved（EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction）中設置為300 ng/L。由於AFF直接增加NT-proBNP，因此基線心電圖中患有AFF的患者的閾值較高（DELIVER中為600 ng/L，EMPEROR-Preserved中為900 ng/L）。NT-proBNP水平低於入組閾值是DELIVER中篩選失敗的主要原因。當代試驗中基於利鈉肽的適格性標準在確認心衰診斷和增加臨床事件風險方面仍然重要。在目前的分析中，我們展示了NT-proBNP與心血管事件在AFF和SR中都有強烈且線性的相關性，即使在對其他預後變量進行全面調整後，這一點對於所有研究結果仍然成立。對於給定NT-proBNP水平的絕對風險在患有AFF的患者中確實較低，並且患有AFF的患者入組NT-proBNP要求加倍是適當的，因為與患有AFF的患者相比，患有AFF的患者與主要結果相關的風險約加倍。這些觀察結果為臨床試驗中患有AFF的患者提高利鈉肽閾值作為納入標準提出了理由。5

DELIVER試驗中的患者在基線NT-proBNP濃度方面存在廣泛的變異，從300 ng/L到超過30,000 ng/L不等。最高NT-proBNP四分位數的患者具有最高的絕對風險。只有極少數患者擁有非常高的水平（即只有1％的患者高於10,000 ng/L），這些患者是否患有未診斷的疾病，如肥厚性或浸潤性心肌病，目前尚不清楚。在我們的研究中，基線NT-proBNP最低的四分位數患者（<623 ng/L；中位數440 ng/L）具有絕對最低的風險，但在隨後的中位2.3年隨訪期內，仍有1,570名患者中的171名（11％）經歷了心血管死亡或心衰惡化事件。這突顯出，即使NT-proBNP濃度低，HFpEF患者仍然處於相當大的風險之中。這些患者年齡較小，肥胖、糖尿病和冠狀動脈疾病較多，並且AFF明顯較低，而高NT-proBNP四分位數的患者。然而，在基線NT-proBNP方面，無論是按四分位數還是連續分析，都未觀察到顯著的治療相互作用。在EMPEROR-Preserved13和PRESERVED-HF（Effects of Dapagliflozin on Biomarkers, Symptoms and Functional Status in Patients With PRESERVED Ejection Fraction Heart Failure）14中，關於基線NT-proBNP的結果也與DELIVER一致，支持了SGLT2抑制劑在基線NT-proBNP範圍內的一致效應。

HFmrEF或HFpEF的先前試驗表明，對於那些利鈉肽水平較低的患者，治療反應可能更大；然而，這些觀察是基於樣本容量較小且帶有名義交互作用項的。7,8 在DELIVER中，迄今為止在HFmrEF或HFpEF中最大的試驗，有1500多名基線NT-proBNP水平在最低四分位數（約300-600 ng/L）的患者，我們觀察到達格列净的治療效果在各種NT-proBNP水平下並無不同。這些結果與最大型號SGLT2抑制劑的結果試驗DECLARE-TIMI 58（Multicenter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events-Thrombolysis In Myocardial Infarction 58）高度一致，該試驗同樣未發現基線利鈉肽水平的差異治療反應。15 在HFrEF中，從基線NT-proBNP四分位數（<857 ng/L）中發現達格列净的療效信號更強烈；然而，不同結果的一致顯著交互作用。16

達格列净改善了與安慰劑相比的健康狀況，不論基線NT-proBNP如何，這與EMPEROR-Preserved中觀察到的情況相似。13 在安全性和耐受性方面，基線NT-proBNP四分位數較高的患者更有可能報告不良事件並停止使用達格列净和安慰劑，但在達格列净和安慰劑之間，不良事件的患者比例在NT-proBNP的所有四分位數之間均無不同，再次證明該藥物安全且耐受良好。

DELIVER試驗未收集連續的血液樣本，因此無法確定達格列净對NT-proBNP濃度變化的影響。過去在HF的射血分數範圍內的試驗已經證明SGLT2抑制劑對NT-proBNP的降低效應較小（5％-10％），這比其他HF藥物的效果要較不明顯。雖然NT-proBNP（在中位數水平上二分為一）是預先指定的，但這個關於NT-proBNP的評估是事後進行的，分為四分位數和連續測量。由於NT-proBNP的入選標準，我們無法評估在SR中NT-proBNP <300 ng/L和AFF中NT-proBNP <600 ng/L的患者的治療效果。NT-proBNP在隨機分配前的1到21天之間進行測量，考慮到NT-proBNP的已知變異性，這可能影響了濃度，特別是在住院期間或住院後不久入組的患者中。

在HFmrEF或HFpEF中，較高的NT-proBNP濃度與心血管事件風險較高呈一致且呈線性相關。達格列净安全且耐受良好，降低了在研究中研究的NT-proBNP範圍（300至31,290 ng/L）的相對風險。儘管這些數據表明，不論基線NT-proBNP水平如何，HFmrEF或HFpEF患者都受益於達格列净，但高NT-proBNP患者的風險絕對降低尤其大。

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