突破性心衰治療：Dapagliflozin對不同射血分數患者的全面效益

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在DAPA-HF和DELIVER的病人層級聚合元分析中，Dapagliflozin對於心衰患者不論射血分數範圍如何，均能顯著降低心血管死亡和住院風險。此研究涵蓋11007名患者，平均射血分數為44%，顯示Dapagliflozin在減少心血管病因死亡和心衰住院次數上具有廣泛且一致的效益。

達格列净在心衰患者射血分數範圍內的應用：DAPA-HF和DELIVER的患者級別、綜合性資料分析

Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER

Pardeep S. Jhund, Toru Kondo, Jawad H. Butt, Kieran F. Docherty, Brian L. Claggett, Akshay S. Desai, Muthiah Vaduganathan, Samvel B. Gasparyan, Olof Bengtsson, Daniel Lindholm, Magnus Petersson, Anna Maria Langkilde, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, Silvio E. Inzucchi, Mikhail N. Kosiborod, Lars Køber, Carolyn S. P. Lam, Felipe A. Martinez, Marc S. Sabatine, Sanjiv J. Shah, Scott D. Solomon & John J. V. McMurray

Jhund, P.S., Kondo, T., Butt, J.H. et al. Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nat Med 28, 1956–1964 (2022).

https://www.nature.com/articles/s41591-022-01971-4

Abstract

Whether the sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin reduces the risk of a range of morbidity and mortality outcomes in patients with heart failure regardless of ejection fraction is unknown. A patient-level pooled meta-analysis of two trials testing dapagliflozin in participants with heart failure and different ranges of left ventricular ejection fraction (≤40% and >40%) was pre-specified to examine the effect of treatment on endpoints that neither trial, individually, was powered for and to test the consistency of the effect of dapagliflozin across the range of ejection fractions. The pre-specified endpoints were: death from cardiovascular causes; death from any cause; total hospital admissions for heart failure; and the composite of death from cardiovascular causes, myocardial infarction or stroke (major adverse cardiovascular events (MACEs)). A total of 11,007 participants with a mean ejection fraction of 44% (s.d. 14%) were included. Dapagliflozin reduced the risk of death from cardiovascular causes (hazard ratio (HR) 0.86, 95% confidence interval (CI) 0.76–0.97; P = 0.01), death from any cause (HR 0.90, 95% CI 0.82–0.99; P = 0.03), total hospital admissions for heart failure (rate ratio 0.71, 95% CI 0.65–0.78; P < 0.001) and MACEs (HR 0.90, 95% CI 0.81–1.00; P = 0.045). There was no evidence that the effect of dapagliflozin differed by ejection fraction. In a patient-level pooled meta-analysis covering the full range of ejection fractions in patients with heart failure, dapagliflozin reduced the risk of death from cardiovascular causes and hospital admissions for heart failure (PROSPERO: CRD42022346524).

主要內容

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑已被證明對心衰（HF）患者有益，導致惡化HF（通常導致住院）或心血管（CV）原因死亡的綜合結果顯著減少1,2,3,4,5。我們計劃對達格列净預防心衰不良後果（DAPA-HF）試驗和評估達格列净對保持射血分數心衰患者生活改善（DELIVER）試驗進行前瞻性的患者級別綜合資料分析，以提供有關達格列净作為治療HF患者的功效和安全性的額外數據1,2。個別試驗的主要綜合終點是為其提供動力的6,7，綜合分析的目的是評估這些終點的關鍵組成部分和重要的次要功效結果，這些結果需要比個別試驗提供的更多的動力。特別是，我們預先指定了對達格列净對死亡率和心血管原因死亡、心肌梗塞（MI）或中風（MACE）綜合結果的影響進行檢查。我們還預先指定了將這些結果在有限數量的患者亞組中進行檢查，以檢查達格列净效果的一致性。其中之一，左心室射血分數（LVEF），自綜合分析最初設想以來已成為關鍵的臨床問題8。通過神經內分泌途徑起作用的心衰治療在射血分數降低的患者中具有最大的益處，即≤40%。測試這種治療的試驗分析顯示射血分數>55-60%的患者受益減弱9,10,11。這種模式被認為在生物學上是可信的，因為射血分數較低的患者比射血分數較高的患者表現出更大的神經內分泌活性9,10,11。SGLT2抑制劑被認為不是通過神經內分泌途徑起作用，並且不預期其效果與射血分數相關的梯度。然而，對慢性心衰患者中的EMPagliflozin outcomE tRial（EMPEROR）試驗的綜合分析意外地表明了一種在正常射血分數患者中受益減弱的類似模式3,4,12。如果此發現正確，則對治療HF患者具有重大影響，其中大部分患者具有正常射血分數，同時也影響了我們對這種症候群病理生理學的理解以及SGLT2抑制劑在HF中如何發揮其益處。出於這個原因，在DELIVER2未解盲之前，我們準備了更新的統計分析計劃，以預先指定對達格列净在基線時全範圍LVEF的效果進行額外分析（補充資訊）。

結果

在這項分析中納入的11,007名參與者中，有4,744名的LVEF ≤ 40%，6,263名的射血分數>40%，其中5,503名被隨機分配到安慰劑，5,504名被隨機分配到達格列净。整體人群中LVEF的分布顯示在擴展數據圖1中。平均LVEF為44％（標準差14％），中位數為44％（四分位範圍（IQR）34–55％）。中位隨訪時間為22個月（IQR 17–30個月）。

與射血分數較低的參與者相比，射血分數較高的參與者年齡較大，並且更可能是女性（表1）。射血分數>60％的參與者血壓高11毫米汞柱，體質指數（BMI）高2公斤/平方米，與射血分數≤30％的參與者相比。高血壓和心房顫動的病史在射血分數較高的患者中更常見，而心肌梗塞的病史在這些患者中較少見。紐約心臟病協會（NYHA）III/IV級的患者比例在射血分數較高的患者中較低，但病人報告的健康狀態，通過堪薩斯城心肌病變問卷—總症狀評分（KCCQ-TSS）測量，在射血分數較高的參與者中較差。N端前腦利尿肽（NT-proBNP）和估計腎小球過濾率（eGFR）在射血分數較高的患者中較低，同時使用血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）、沙库比曲/缬沙坦、β-阻滞劑、礦物皮質激素受體拮抗劑（MRAs）和心內裝置的比例也較低。

表1 根據射血分數類別對DAPA-HF和DELIVER隊列綜合資料的基線特徵进行分类

ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体阻滞剂；ARNI，血管紧张素受体肽酶抑制剂；BMI，体质指数；CRT-D，心脏再同步治疗—除颤器；CRT-P，心脏再同步治疗—起搏器；eGFR，估计肾小球滤过率；HF，心力衰竭；ICD，可植入心脏复律除颤器；KCCQ-TSS，堪萨斯城心肌病变问卷总症状评分；MI，心肌梗死；MRA，矿物皮质激素受体拮抗剂；NT-proBNP，N末端前B型利尿肽；NYHA，纽约心脏病协会。P值为双侧值，根据Cochrane，Armitage和Cuzick的测试计算跨量分。

在達格列净組中，每個預先指定的結果的發生率都較低（圖1）。在整體人群中，達格列净降低了心血管原因死亡的風險，風險比為0.86（95％ CI 0.76–0.97），P=0.01。沒有證據表明射血分數的影響修改，無論是作為分類變量（表2和圖2）還是連續變量（交互作用的P值分別為0.63和0.94）。

圖1：達格列净在DAPA-HF和DELIVER綜合數據集中對關鍵臨床結果的影響。

a-f，發生率包括：心血管原因死亡(a)；所有原因死亡(b)；心衰住院總次數(c)；首次心衰住院時間(d)；心血管原因、心肌梗塞或中風死亡(e)；以及心血管原因死亡或心衰住院(f)，按隨機治療劃分。隨機分配到達格列净的參與者以藍色顯示，而隨機分配到安慰劑的參與者以紅色顯示。所有數據均為Kaplan-Meier曲線，估計HR和95% CI來自Cox模型，帶有雙側P值，唯獨心衰住院總次數是使用Gosh和Lin方法繪製，考慮到心血管原因死亡（RR是根據聯合脆弱模型估計的，帶有雙側P值）。沒有對多重比較進行調整。NNT表示在中位隨訪期間需要治療的患者人數，以預防一次事件（每個面板中的類型）。由於這是基於事件而不是基於患者的分析（也就是說，患者可能有多次住院），心衰住院總次數無法計算NNT。ARR和NNT均顯示95% CI。

表二 根據射血分數類別和隨機治療的臨床結果

HR和95% CI是根據Cox模型估計的，而比率比（RR）和95% CI是根據一個聯合脆弱模型估計的，該模型將心血管原因死亡視為一種競爭事件。

圖2：達格列净對各範圍射血分數的臨床結果影響。

a-f，達格列净對以下方面的影響：心血管原因死亡(a)；所有原因死亡(b)；心衰住院總次數(c)；首次心衰住院時間(d)；心血管原因、心肌梗塞或中風死亡(e)；以及心血管原因死亡或心衰住院(f)，根據基線左心室射血分數(LVEF)。水平藍線顯示了LVEF範圍內的連續HR，而這條線周圍的陰影區域代表Cox模型的95% CI。每個面板中顯示的整體治療效果以HR（95% CI）和來自Cox模型的雙側P值表示，用於Wald的交互作用測試治療與LVEF之間的關係。沒有對多重比較進行調整。a根據LWYY模型獲得的心衰住院總次數的限制立方樣條和交互作用P值。

在敏感性分析中，當不確定死亡被排除在心血管原因死亡的定義之外，或者檢查每個試驗中使用的心血管原因死亡的定義時，結果沒有改變（擴展數據圖2）。絕對風險減少（ARR）為1.5%（95% CI 0.4–2.6%），中位隨訪期間所需治療的人數（NNT）為68（95% CI 39–281）。

任何原因死亡的風險也降低了（HR 0.90（95% CI 0.82–0.99）；P = 0.03），沒有射血分數和治療之間互動的證據，無論射血分數是按類別分析（交互作用P值 = 0.79）還是作為連續變量（交互作用P值 = 0.58）。ARR為1.5%（95% CI 0.2–2.8%），中位隨訪期間的NNT為67（95% CI 36–603）。

達格列净降低了心衰住院總次數（即首次及後續）的風險（RR 0.71（95% CI 0.65–0.78），P < 0.001），並且沒有治療與射血分數之間互動的證據，無論是按類別分析（交互作用P值 = 0.62）還是作為連續變量（交互作用P值 = 0.84）。預先指定的支持性分析顯示首次住院時間對達格列净有一致的好處（HR 0.74（95% CI 0.66–0.82）；P < 0.001）。ARR為3.2%（95% CI 2.0–4.4%），中位隨訪期間的NNT為32（95% CI 23–51）。

將整體相對風險減少應用於安慰劑組事件率，給出了預防心血管原因死亡的NNT（95% CI），分別為減少、輕度減少和保持射血分數的患者為61（37–246）、59（35–237）和76（46–309）。相應的心衰首次住院NNT分別為28（21–41）、30（24–45）和29（23–43），而任何原因死亡的NNT分別為72（39–764）、56（31–593）和64（35–684）。

與安慰劑相比，達格列净也降低了心血管原因死亡、心肌梗塞或中風的MACE綜合事件發生率，儘管這種影響的統計顯著性邊緣（HR 0.90（5% CI 0.81–1.00）；P = 0.045）。同樣，無論是類別分析還是作為連續測量，射血分數和治療效果之間沒有互動（交互作用P值 = 0.72和0.93）。ARR為1.3%（95% CI 0.0–2.6%），中位隨訪期間的NNT為76（95% CI 39–2187）。

為了解決EMPEROR試驗12中報告的在較高射血分數時治療效益可能減弱的問題，我們檢查了達格列净對這些試驗中使用的主要綜合終點的影響，即首次因心衰惡化住院或心血管原因死亡的時間。達格列净降低了這一結果的風險22%（HR 0.78（95% CI 0.72–0.86）；P < 0.001）（表2和圖2）。這種好處在射血分數類別中似乎是一致的，射血分數與達格列净效果之間的交互作用測試給出了0.82的P值（表2）。檢查限制立方樣條顯示，HR在射血分數的整個範圍內都低於一，僅在範圍的極端兩端（分別約為9%和70%）HR的上95% CI越過一，這可能是由於射血分數非常高或非常低的患者數量較少。交互作用測試的P值為0.71。在敏感性分析中，如果從心血管原因死亡的定義中排除不確定死亡，或者使用個別試驗中的定義，結果保持不變（擴展數據圖2）。

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圖3：根據預先指定的亞組，隨機治療對心血管原因死亡的影響

估計值是來自Cox模型的HR，並帶有代表95% CI的誤差條和來自Cox模型的雙側交互作用的P值，來自Wald’s Cox模型測試。未進行多重比較的調整。a不是預先指定的亞組。

圖4：達格列净對NT-proBNP範圍內的臨床結果影響

a-f，根據基線NT-proBNP水平，達格列净對以下方面的影響：心血管原因死亡(a)；所有原因死亡(b)；心衰住院總次數(c)；首次心衰住院時間(d)；心血管原因、心肌梗塞或中風死亡(e)；以及心血管原因死亡或心衰住院(f)。水平的藍線顯示了基線NT-proBNP水平範圍內的連續HR，而這條線周圍的陰影區域代表Cox模型的95% CI。每個面板中顯示的整體治療效果以HR（95% CI）表示，並顯示了來自Cox模型的治療和NT-proBNP水平之間的交互作用的雙側P值，用於Wald’s測試。未進行多重比較的調整。a根據LWYY模型獲得的心衰住院總次數的限制立方樣條和交互作用P值。

討論

在DAPA-HF和DELIVER的11,007名參與者的病人級聚合元分析中，與安慰劑相比，每日一次的達格列净10毫克降低了預先指定的各個終點的風險，即心血管原因死亡（14％）、任何原因死亡（10％）、心衰住院總次數（包括首次和重複住院）（29％）以及心血管原因死亡、心肌梗塞或中風的綜合終點（10％），在心衰患者中，無論射血分數範圍如何，都沒有證據表明效益的異質性。

計劃將DAPA-HF和DELIVER的聚合分析的初衷是提供對達格列净對個體試驗有限能力檢查的結果的統計上更可靠的估計。特別感興趣的是心血管原因死亡和任何原因死亡，因為兩個試驗都未能顯示達格列净對這些終點的輕微好處，而這仍可能在臨床上很重要。在DAPA-HF中，達格列净對心血管原因死亡有顯著的好處（HR 0.82（95% CI 0.69–0.98）），但目前的分析提供了對治療效果更可靠和精確的估計（HR 0.86（95% CI 0.76–0.97））。使用DAPA-HF和DELIVER的聚合分析，需要治療的心衰患者（NNT）在中位數為22個月的時間內，以防止一例心血管原因死亡的人數為68（95% CI 39–281）。對於任何原因死亡的結論是類似的，有一個在統計上顯著的輕微好處。MACE的減少在統計上顯著性方面邊緣。然而，對於心衰住院次數的有益效果是重大的，就像在SGLT2抑制劑治療心衰的個別試驗中觀察到的一樣。因此，我們的聚合分析展示了達格列净對心衰患者這一關鍵結局的大規模且普遍一致的影響，無論射血分數表現如何。儘管NYHA分級和達格列净效果之間存在名義上的交互作用，但在基線的LVEF範圍內，NYHA分級和KCCQ-TSS分數分離，並且達格列净效果在包括的KCCQ-TSS分數範圍內是一致的。

進行DAPA-HF和DELIVER的聚合分析的第二個，可能更重要的原因是要解決EMPEROR試驗的聚合分析的令人驚訝的發現，該試驗似乎顯示隨著LVEF的增加，empagliflozin對住院加重HF的風險減少的幅度下降，對於射血分數在60-65％附近的患者，效果似乎丟失了。盡管已經反复顯示神經體液通路作用的治療隨著射血分數增加而減弱，但在SGLT2抑制劑中並不是預期的。我們沒有發現隨著射血分數增加，達格列净的效果在任何感興趣的結局中都有所減弱，包括EMPEROR主要終點中的首次住院HF或心血管原因死亡，並且治療效果的交互作用測試始終不具統計學意義。根據基線NT-proBNP水平的測量作為神經體液活化的一個指標，我們還發現沒有交互作用，儘管最低的NT-proBNP納入閾值為300 pg ml-1，而一些HFpEF患者的水平低於此值。

我們的研究具有幾個局限性。LVEF由調查員報告，並未在核心實驗室中測量。如常見情況，報告的射血分數測量存在數字偏好。但是，我們通過將射血分數建模為連續變數並使用中點範圍而不是整數的類別，最小化了此效應。此外，DELIVER中的最小NT-proBNP納入閾值為300 pg ml-1，已知一些HFpEF患者的NT-proBNP水平低於此值。因此，我們無法確定我們的研究結果是否適用於這些患者。

我們的分析表明，在HF患者中，達格列净顯著降低了心血管原因死亡和任何原因死亡的風險，以及MACE，而不考慮LVEF。心血管住院總次數的減少大於死亡，這也在射血分數的範圍內保持一致。大多數HF患者，無論射血分數如何，可能都會從SGLT2抑制劑的治療中受益，儘管在射血分數較高的患者中，ARR略小於射血分數較低的患者。這個分析支持建議，在患有心衰的患者中，即使在等待射血分數測量的情況下，也可以開始使用達格列净治療，前提是患者具有臨床診斷的HF並且沒有禁忌症。

方法

DAPA-HF（clinicaltrials.gov識別號NCT03036124）和DELIVER（clinicaltrials.gov識別號NCT03619213）試驗的設計和結果已經發表1,2,6,7。每名參與患者均被診斷患有HF，並且存在功能受限和升高的利尿肽水平。這兩個試驗之間的主要區別在於DAPA-HF中隨機分配的患者具有射血分數≤40%，而在DELIVER中射血分數>40%的患者。在這兩個試驗中，患者隨機分配接受每日一次10mg的達格列净，或一個相配的安慰劑，以及標準護理。參與機構的倫理委員會批准了這些試驗的方案，所有患者都簽署了書面知情同意書。

DAPA-HF的合格患者是NYHA功能級別II-IV，具有LVEF≤40%和升高的NT-proBNP水平。參與者還需要接受對HF伴隨降低的射血分數的指南推薦治療。參與登記的主要排除標準包括1型糖尿病的病史，引起症狀的低血壓或收縮壓<95mmHg以及eGFR <30 ml每分鐘每1.73 m2。

DELIVER的合格患者是NYHA功能級別II-IV，具有LVEF >40%和升高的NT-proBNP水平。參與者還需要具有結構性心臟疾病的證據（定義為左心房擴大或左室肥大）。DELIVER中的所有患者必須至少接受間歇利尿劑治療，但在試驗期間不強制要求特定的背景治療。主要排除標準與DAPA-HF中的類似，儘管DELIVER中的eGFR閾值較低（25 ml每分鐘每1.73 m2）。

在這兩個試驗中，隨機分配的患者既有2型糖尿病的患者，也有沒有2型糖尿病的患者，並且在這兩個試驗中，隨機分配均按2型糖尿病狀態進行分層。

兩個試驗都是事件驅動的，並具有相同的主要終點，即時間至首次惡化的心臟衰竭或心血管原因的死亡的複合終點。惡化的心衰被定義為未經計劃的心衰住院或因急性惡化的心衰而進行靜脈利尿劑治療的緊急訪問。

在原始的“監管”統計分析計劃中（日期為2019年8月2日），提供了一個預定的終點層次結構，控制了alpha（請參閱下面的統計分析）。這些終點包括：心血管原因的死亡；任何原因的死亡；心衰住院的總數（即首次和重複住院）（外加對首次心衰住院的時間的支持性分析，不在alpha控制之內）；以及心血管原因的死亡、心肌梗死或中風（MACEs）的複合終點。由於報告了在EMPEROR試驗中高射血分數時SGLT2抑制劑效益的可能減弱（如介紹中所述），我們還在分析中考慮了EMPEROR試驗中使用的複合結果，即首次心衰惡化住院或心血管原因死亡的時間。

原始的統計分析計劃指出，將檢查達帕格列葡萄糖10mg每日一次對心血管死亡的效果的一致性，這些檢查將在一個有限的亞組中進行，這些亞組由年齡（≤65, >65歲），性別（男性，女性），種族（白人，黑人或非洲人，亞洲人，其他），入院時的NYHA分級（II，III / IV），入院時的左心室射血分數（≤40，>40％），基線時是否診斷為2型糖尿病（是，否）和基線時的eGFR（<60或≥60ml/ min / 1.73m2）定義。如下所述，已在更新的統計分析計劃中包括了額外的射血分數亞組。

在DAPA-HF中，心血管原因的死亡的定義包括任何未被認定為非心血管原因的死亡，即無法確定死因的死亡。相比之下，在DELIVER中，無法確定死因的死亡被排除在心血管原因死亡的定義之外。在預定的統計分析計劃中，心血管原因死亡的定義包括無法確定死因的死亡。然而，我們還進行了一項敏感性分析，使用了個別試驗中最初使用的定義。

DAPA-HF中對心肌梗死和中風的定義是經過裁定的，但在DELIVER中並沒有經過裁定，而是使用了嚴重不良事件報告來確定這些結果。

“學術”統計分析計劃，日期為2022年3月30日，指出將考慮額外的左心室射血分數亞組，以減少數位喜好並使用左心室射血分數作為連續測量來檢查治療效果。

在合併DELIVER和DAPA-HF之前，按照預定的方式使用Q和I2統計方法測試了試驗間的異質性。對於治療對主要結果即心血管原因的死亡的效果，幾乎沒有異質性的證據（Q = 0.47，P = 0.50和I2 = 0％）。

估算目標被制定為達帕格列葡萄糖治療將減少成年心衰患者死於心血管原因、死於任何原因、總心臟衰竭住院（即首次和重複住院）以及心血管原因、心肌梗塞或中風（MACEs）的風險，無論暴露、治療中止或伴隨治療如何。為了在5％的alpha水平上控制家庭式錯誤率，使用了一個固定順序程序，如果前一個終點在5％的alpha水平上被拒絕，則繼續進行測試程序。

基線特徵以平均值（標準差），中位數（IQRs）或百分比總結，並根據射血分數分組進行描述。射血分數呈正態分佈，但存在數位喜好，為了考慮這一點，使用六分位數來描述基線特徵的分佈。使用Cochrane、Armitage和Cuzick的測試來檢查在不同射血分數分位數之間的趨勢。通過將事件的總數除以隨訪的人年數，計算出比率，並表示為每100個人年的率。Cox模型包括了隨機治療，並根據入院時的糖尿病狀況和試驗（DAPA-HF或DELIVER）分層。為了考慮試驗內的群集效應，使用表示試驗的變數作為模型中的分層變數，以指示不同的試驗人群暴露於不同的基線風險19。根據Cox模型，測試了根據射血分數的治療效果，這是通過將隨機治療和連續射血分數建模的交互作用項來完成的，該項建模為一個限制性立方樣條。在檢查了不同節點數的Akaike信息準則（AIC）後（射血分數為6％，45％和84％），選擇了三個節點，並選擇了AIC最低的樣條。所有模型使用了射血分數值的全範圍。該交互作用以圖形方式表示，顯示了達帕格列葡萄糖對安慰劑的效果的HR在射血分數的範圍內。使用CV死亡作為競爭風險的聯合易損模型分析了總心臟衰竭住院率20。該模型包括治療術語，並進行了有關以前住院心臟衰竭、入院時糖尿病狀況和試驗（DAPA-HF或DELIVER）的調整。根據Ghosh和Lin的方法21，計算了對時間的累積總心臟衰竭住院次數的邊際均值的非參數估算值，考慮到死亡作為終點事件，並根據這些估算值進行了繪圖。為了檢查達帕格列葡萄糖對每個CV死亡和總心臟衰竭住院的效應之間的交互作用，如上所述，將射血分數的樣條項進入了比例風險模型的擴展中，該模型用於重發事件的，該模型是一個半參數比例率模型22。然後，繪制了連續的RR交互作用項。

所有分析均使用Stata v.17.0和SAS v.9.4進行。模型中使用的變數並不存在缺失數據，缺失的隨訪數據是通過在可能的終點評估時進行截獲來處理的。在任何試驗中，都有極少數患者的隨訪不完整。 P <0.05被認為是統計上顯著的。

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