突破性研究：Dapagliflozin對風濕性心臟病二尖瓣狹窄患者的新希望

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這項研究探討達格列净對風濕性心臟病二尖瓣狹窄患者的影響。結果顯示，達格列净能顯著降低NT-pro BNP水平，增加左心房機能，並減少二尖瓣的平均壓力梯度。雖然這項藥物並未直接與纖維化標記物的變化相關，但它提供了治療此類疾病的新途徑。

達格列净對風濕性心臟病二尖瓣狹窄患者的影響

Effect of Dapagliflozin on Patients with Rheumatic Heart Disease Mitral Stenosis

Asrial AA, Reviono R, Soetrisno S, Setianto BY, Widyaningsih V, Nurwati I, Wasita B, Pudjiastuti A. Effect of Dapagliflozin on Patients with Rheumatic Heart Disease Mitral Stenosis. J Clin Med. 2023 Sep 11;12(18):5898. doi: 10.3390/jcm12185898. PMID: 37762839; PMCID: PMC10532082.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10532082/

Abstract

(1) Background: Mitral stenosis is the most common rheumatic heart disease (RHD). Inflammation and fibrosis are the primary pathophysiology, resulting in left atrial stress and dysfunction. Dapagliflozin is a new heart failure treatment with anti-inflammation and anti-fibrosis effects from previous studies. However, the specific role of dapagliflozin in RHD mitral stenosis is unknown. This study aims to investigate (i) the effect of dapagliflozin on biomarkers of fibrosis, NT-pro BNP levels and left atrial function; (ii) the relationship between the changes in fibrosis biomarkers with left atrial function and NT-pro BNP levels. (2) Methods: An open-label randomized study was conducted on 33 RHD mitral stenosis patients divided into a dapagliflozin group which received 10 mg dapagliflozin and standard therapy, and a control group which only received standard therapy. All patients were examined for levels of PICP, MMP-1/TIMP-1 ratio, TGF-β1, NT-proBNP, mitral valve mean pressure gradient (MPG), and net atrioventricular compliance (Cn) pre- and post-intervention. (3) Results: This study found a significant increase in PICP and TGF-β1 and a reduction in the MMP-1/TIMP-1 ratio in the dapagliflozin group and the control group (p < 0.05). In the dapagliflozin group, the levels of NT-pro BNP decreased significantly (p = 0.000), with a delta of decreased NT-pro BNP levels also significantly greater in the dapagliflozin group compared to the control (p = 0.034). There was a significant increase in Cn values in the dapagliflozin group (p = 0.017), whereas there was a decrease in the control group (p = 0.379). Delta of changes in Cn values between the dapagliflozin and control groups also showed a significant value (p = 0.049). The decreased MPG values of the mitral valve were found in both the dapagliflozin and control groups, with the decrease in MPG significantly greater in the dapagliflozin group (p = 0.031). There was no significant correlation between changes in the value of fibrosis biomarkers with Cn and NT-pro BNP (p > 0.05). (4) Conclusions: This study implies that the addition of dapagliflozin to standard therapy for RHD mitral stenosis patients provides benefits, as evidenced by an increase in net atrioventricular compliance and decreases in the MPG value of the mitral valve and NT-pro BNP levels (p < 0.05). This improvement was not directly related to changes in fibrosis biomarkers, as these biomarkers showed ongoing fibrosis even with dapagliflozin administration.

Keywords: dapagliflozin, rheumatic heart disease, mitral stenosis, mitral valve MPG, net atrioventricular compliance, NT-pro BNP

摘要

(1) 背景：二尖瓣狹窄是最常見的風濕性心臟病（RHD）。炎症和纖維化是主要的病理生理過程，導致左心房應力和功能障礙。Dapagliflozin是一種新的心臟衰竭治療，根據先前的研究，具有抗炎和抗纖維化效果。然而，dapagliflozin在RHD二尖瓣狹窄中的具體作用尚不清楚。本研究旨在調查（i）dapagliflozin對纖維化生物標記物、NT-pro BNP水平和左心房功能的影響；（ii）纖維化生物標記物變化與左心房功能和NT-pro BNP水平變化之間的關係。 (2) 方法：對33名RHD二尖瓣狹窄患者進行了一項開放標籤的隨機研究，分為dapagliflozin組（接受10毫克dapagliflozin和標準治療）和對照組（僅接受標準治療）。對所有患者進行了PICP、MMP-1/TIMP-1比值、TGF-β1、NT-proBNP、二尖瓣平均壓力梯度（MPG）和淨房室瓣顆粒（Cn）的水平進行前後干預檢查。(3) 結果：本研究發現dapagliflozin組和對照組的PICP和TGF-β1水平顯著升高，MMP-1/TIMP-1比值顯著降低（p < 0.05）。在dapagliflozin組中，NT-pro BNP水平顯著下降（p = 0.000），且dapagliflozin組的NT-pro BNP水平減少幅度顯著大於對照組（p = 0.034）。dapagliflozin組的Cn值顯著增加（p = 0.017），而對照組則降低（p = 0.379）。dapagliflozin組和對照組之間的Cn值變化差值也顯示出顯著性（p = 0.049）。二尖瓣平均壓力梯度（MPG）值在dapagliflozin組和對照組中均顯著下降，但dapagliflozin組的下降幅度顯著大於對照組（p = 0.031）。纖維化生物標記物值的變化與Cn和NT-pro BNP之間無顯著相關性（p > 0.05）。(4) 結論：本研究暗示，將dapagliflozin添加到RHD二尖瓣狹窄患者的標準治療中提供了好處，表現為淨房室瓣顆粒的增加以及二尖瓣平均壓力梯度和NT-pro BNP水平的降低（p < 0.05）。這種改善與纖維化生物標記物的變化無直接關聯，因為即使在使用dapagliflozin的情況下，這些生物標記物仍然顯示出持續的纖維化。

關鍵詞：dapagliflozin，風濕性心臟病，二尖瓣狹窄，二尖瓣MPG，淨房室瓣顆粒，NT-pro BNP

緒論

風濕性心臟病（RHD）仍然是一個在發展中國家主要導致死亡和發病的重大健康問題[1]。心臟炎症和心臟瓣膜以及心臟肌肉的纖維化是主要表現。該疾病始於風濕性急性發熱和鏈球菌A群抗原與宿主組織之間的分子擬態，導致免疫細胞的激活並導致瓣膜的纖維化和功能障礙[2,3]。已研究並顯示與RHD中心臟纖維化相關的多種血清生物標記物。這些纖維化生物標記物包括轉化生長因子-β1（TGF-β1）-膠原合成和細胞外基質重塑的標記[4,5]；I型前膠原（PICP）的循環胺基末端前膠原標記，以及基質金屬蛋白酶I（MMP-1）和組織基質金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）之間的比值，用於描述膠原降解過程和抑制的平衡[6,7]。從降解轉向細胞外基質合成將決定膠原的增加或減少以及纖維化的程度[8]。
瓣膜的纖維化將導致瓣膜功能障礙；其中一種最常見的異常是二尖瓣狹窄[9,10]。在二尖瓣狹窄中，二尖瓣的開啟受到干擾，這會增加左心房（LA）和肺動脈壓力，並導致心臟衰竭的症狀。長期來看，這種壓力也會導致左心房的纖維化。除了壓力因素外，RHD的慢性炎症也是左心房纖維化的壓力源[11,12]。然後，該纖維化導致干擾左心房功能，可以使用淨房室瓣顆粒（Cn）的參數來測量。由於與肺高壓、活動不耐受和醫學治療中二尖瓣狹窄進展相關，因此該參數已與干預後的預後相關[13]。對心臟肌肉的壓力，特別是在左心房中，也會增加NT-pro BNP的水平。這種生物標記物已在心臟衰竭患者中進行了廣泛研究，並與RHD二尖瓣狹窄中的左心房尺寸和壓力參數、二尖瓣瓣口面積以及患者功能級別相關[14,15]。

Dapagliflozin是一種SGLT2抑制劑藥物，目前用於各種心臟衰竭病例[16]。這些藥物益處的各種機制仍在研究中，包括炎症和纖維化途徑[17]。已證實SGLT2途徑在心臟纖維化中的作用主要是通過I型和III型膠原蛋白表達途徑，這些途徑在體內和體外研究中均發現[18,19,20]。關於二尖瓣反流的動物模型的研究發現，dapagliflozin改善了左心室心臟纖維化[21]。在左心房的臨床研究中，發現dapagliflozin改善了左心房功能和最大容量，降低了房顫/房扑的風險，而這已知與房纖維化相關[22,23,24,25]。

目前，治療風濕性心臟病二尖瓣狹窄的方法並未針對主要病因-纖維化。先前的研究嘗試了多種抑制纖維化的藥物。然而，結果不一致，這些藥物尚未成為標準治療[26,27,28]。因此，需要新的方法和治療來防止RHD的進展，並可能改善LA功能。尚不清楚dapagliflozin在RHD二尖瓣狹窄患者中的作用和益處，特別是在纖維化途徑和左心房功能方面。本研究旨在研究（i）dapagliflozin對纖維化生物標記物、左心房功能和NT-pro BNP水平的影響，以及（ii）纖維化生物標記物的變化與左心房功能和NT-pro BNP水平之間的關係。

材料與方法

本研究是一項臨床實驗研究，採用開放式設計、隨機對照試驗、前測和後測設計。該研究方案獲得了Universitas Sebelas Maret醫學院研究倫理委員會的批准（No.128/UN27.06.11/KEP/EC.2022）。該研究已在ClinicalTrials.gov註冊（NCT05618223）。樣本被隨機分為兩組（隨機分配），即dapagliflozin組（dapagliflozin和標準治療）和對照組（僅接受標準治療）。dapagliflozin組的受試者接受標準醫療治療以及dapagliflozin，每天10毫克，為期4週，而對照組的受試者僅接受標準醫療治療。

該研究在印尼Purwodadi的Panti Rahayu醫院和Permata Bunda醫院進行。受試對象包括在心臟病診所接受初步診斷為風濕性二尖瓣狹窄RHD的門診患者。此診斷是根據以下包含標準篩選的：超聲心動圖中二尖瓣面積測量法≤1.5平方厘米，並且有支持風濕性心臟病的形態（瓣膜鈣化和融合以及受限的瓣膜運動性）[29,30,31]；以及紐約心臟協會功能級別2-3。

排除標準包括除二尖瓣狹窄外還存在重度（中度至重度）的二尖瓣和主動脈瓣疾病的患者；懷孕或哺乳的患者；體動力不穩定或有嚴重急性失代償的患者，表現為充血徵象，包括超過肺部的三分之一的肺部爆裂音，腹水以及/或心源性/容量不足性休克的徵象和症狀；經過二尖瓣置換手術或經過經皮二尖瓣球囊成形術的患者；已知對SGLT2抑制劑過敏的患者；1型糖尿病患者；目前正在接受SGLT2抑制劑治療或在過去4週內接受過SGLT2抑制劑治療的患者；有多次嚴重低血糖（GDS < 60 mg/dl）的糖尿病患者（胰島素或磺脲類藥物治療）；慢性腎臟病IV期（估計腎小球過濾率（eGFR）= 15-29 mL/min/1.73 m2）和/或V期（eGFR < 15 mL/min/1.73 m2）以及/或正在進行透析（血液透析）的患者；以及患有嚴重肺部疾病的患者。

每位受試對象在干預前後都收集了靜脈血樣本，分別收集到獨立的血清管中。 TGF-β1、PICP、MMP-1、TIMP-1和NT-pro BNP水平的研究協議使用ELISA方法執行，按照製造商的說明進行。使用的ELISA試劑盒包括：ElikineTM人類TGF-β1 ELISA試劑盒（KET6030）（Abbkine，美國喬治亞州亞特蘭大），ABclonal人類PICP鏈ELISA試劑盒（RK09063）（Abclonal，美國馬薩諸塞州沃本），ABclonal總MMP-1 ELISA試劑盒（RK00340），ElikineTM人類TIMP ELISA試劑盒（KET6031），ABclonal人類NT-pro BNP ELISA試劑盒（RK09256）。這些有關纖維化標記物和NT-pro BNP的檢查在Sebelas Maret大學的生物醫學實驗室進行。

每個孔含有100 μL的標準品和人體血清，並在37°C下孵育2小時。洗滌三次後，將100 μL的工作生物素標記抗體加入孔中，並在37°C下設置1小時。然後，每個孔接受100 μL的工作鏈球菌-HRP，90 μL的底物溶液和50 μL的停止溶液。最後一步是在450 nm以下的波長下在5-30分鐘內檢測光密度。所有標準設備，包括孔、微板讀取器、多通道移液器、恆溫箱、精密移液器和水，均由Sebelas Maret大學的生物醫學實驗室提供。

使用通用電氣超聲心動圖Vivid T8機器進行標準超聲心動圖檢查，以評估RHD二尖瓣狹窄，並在干預前後進行評估左心房功能。

左心房功能評估使用超聲心動圖General Electric Echocardiography Vivid T8機器進行。通過標準超聲心動圖檢查每位患者以評估二尖瓣狹窄，並通過測量淨房室通道壓縮值和二尖瓣平均壓力梯度來評估左心房功能。淨房室通道壓縮值的計算公式如下：

Cn（mL/mmHg）= -1270 × 二尖瓣面積（MVA）（cm2）/E波下降斜率（cm/s2）。
二尖瓣面積值是通過超聲心動圖檢查獲得的，使用二尖瓣水平的短軸視圖上的面積測量法[32,33]。 E波下降斜率值是通過超聲心動圖檢查使用脈衝波多普勒在心尖4腔視圖進行的。對於房顫患者，進行了脈衝波多普勒檢查5次（5個心臟周期），E波下降斜率值是5個心臟周期的平均值[34]。獲得二尖瓣面積和E波下降斜率值後，手動計算了Cn值。使用超聲心動圖在4腔視圖上標記二尖瓣尖部，進行了二尖瓣平均壓力梯度的檢查。使用連續波多普勒進行體積取樣，以獲得二尖瓣的壓力梯度（MPG）值[31]。

對每個數據元素進行了正態性檢驗以查看分布。正態性檢驗使用Shapiro-Wilk檢驗，如果p > 0.05，表示數據呈正態分布。對於正態分布的數據，使用成對t檢驗來測試單一組內干預前後數值的均值是否不同。使用獨立t檢驗來測試不同組之間均值的差異。對於非正態分布的數據，使用Wilcoxon符號秩檢驗來測試單一組內干預前後數值的均值是否不同，而使用Mann-Whitney檢驗來測試不同組之間均值的差異。使用Pearson相關檢驗來衡量兩個連續變數之間的相關性。如果p值小於0.05，則被認為是顯著的。數據分析使用IBM® SPSS®統計軟件第25版本進行。

結果

共有33名患者參加了本研究（dapagliflozin組17名患者，對照組16名患者），其基線特徵相似（表1）。

表格 1 群體特徵和基線數據

本研究發現，在Dapagliflozin組和對照組中，干預後的PICP和TGF-β1值均顯著增加（p = 0.000）。同時，在MMP-1/TIMP-1比值中，Dapagliflozin組（p = 0.005）和對照組（p = 0.002）均顯著減少。然而，PICP、TGF-β1和MMP-1/TIMP-1比值的Δ變化在Dapagliflozin組和對照組之間沒有顯著差異。這些結果證實了纖維化過程仍在進行中，並且給予Dapagliflozin並未顯示出抑制PICP和TGF-β1的增加以及減少MMP-1/TIMP-1比值的作用（表2）。

表格2 Dapagliflozin對纖維化標誌物PICP、MMP-1/TIMP-1比值和TGF-β1的影響

關於NT-pro BNP水平的結果顯示了dapagliflozin的正面效應。在dapagliflozin組和對照組中，NT-pro BNP水平均有顯著減少。在dapagliflozin組中，NT-pro BNP水平顯著下降，從7045.29 ± 3182.26 pg/mL降至3210.88 ± 1019.46 pg/mL（p = 0.000）。在對照組中，NT-pro BNP水平也顯著下降，從6928.12 ± 3690.44 pg/mL降至4971.87 ± 3634.65 mg/dL（p = 0.002）。在治療組與對照組之間，減少的NT-pro BNP水平的Δ值也有顯著差異（3832.42 ± 2857.52 vs 1956.25 ± 1755.42; p = 0.034）。從這個分析的結果中，我們發現dapagliflozin和標準藥物明顯降低了NT-pro BNP水平。儘管如此，dapagliflozin的給予比對照組的降低更多（表3和圖1）。

圖1 NT-pro BNP水平干預前後的比較。 表格3 Dapagliflozin對NT-pro BNP水平的影響

我們發現，在dapagliflozin組和對照組中，在干預前後的超聲心動圖參數方面沒有顯著差異。在分析每個組內參數的差異時，我們發現除了心房室淨順應性和二尖瓣平均壓力梯度參數外，其他參數均無顯著差異。右心室直徑和左房體積指數有所減少，但並無統計學上的顯著差異（表4）。

表格4 干預前後的超聲心動圖參數

儘管纖維化標誌物未顯示對纖維化過程的抑制作用，但我們發現左心房功能有所增加，以Cn值來衡量。在干預後的dapagliflozin組中，Cn值顯著增加（由4.82 ± 1.71增加至5.73 ± 2.19 mL/mmHg；p = 0.017）。而在對照組中，干預後的Cn值下降（由5.21 ± 1.99降至4.68 ± 1.73 mL/mmHg；p = 0.379）。在Cn值的Δ變化方面，dapagliflozin組與對照組之間存在顯著差異（p = 0.049）（表5和圖2）。

圖2 干預前後淨房室順應性（Cn）值的比較 表格5 Dapagliflozin對Cn值的影響

二尖瓣平均壓力梯度參數在dapagliflozin組中也顯示出明顯改善，與對照組相比。在dapagliflozin組和對照組中均發現二尖瓣壓力梯度（MPG）值的下降（分別為3.34 ± 3.11和0.46 ± 4.15 mmHg），但在dapagliflozin組中的MPG下降顯著較大（p = 0.031）（表6）。

表格6 Dapagliflozin對二尖瓣平均壓力梯度（MPG）的影響

在隨後的分析中，我們發現Cn值的變化與二尖瓣壓力梯度（MPG）之間存在顯著關聯（r = −0.463；p = 0.007）。更好的Cn值與較低的二尖瓣壓力梯度（MPG）值相關（圖3）。

圖3 干預前後的二尖瓣平均壓力梯度（MPG）值比較

在這項研究中，我們未發現細胞標誌物PICP、MMP-1/TIMP-1比值或TGF-β1的變化與Cn之間存在顯著相關性（PICP與Cn（r = −0.297；p = 0.093）；MMP-1/TIMP-1與Cn（r = −0.056；p = 0.756）；TGF-β1與Cn（r = 0.057；p = 0.751））。

同樣，纖維化標誌物水平的變化與NT-pro BNP水平之間也沒有相關性（PICP與NT-pro BNP（r = −0.240；p = 0.354），MMP-1/TIMP-1比值與NT-pro BNP（r = 0.330；p = 0.196）；TGF-β1與NT-pro BNP（r = −0.302；p = 0.238））。

討論

dapagliflozin的抗纖維化效應已在多項研究中得到證實。Ye等人（2017年）發現，dapagliflozin減輕了BTBR小鼠心臟病模型的炎症小體活化、纖維化和左心室射血分數惡化。dapagliflozin顯著減弱了BTBR小鼠模型中NALP3、ASC、IL-1β、IL-6、caspase-1和TNFα的mRNA水平升高。此外，dapagliflozin還顯著減少了I型和III型膠原蛋白mRNA水平的增加，並降低了Masson三色染色法顯示的纖維化百分比[35]。
TGFβ1/Smad信號通路的活化是心臟纖維化的主要途徑之一。Zhang等人（2021年）的研究發現，dapagliflozin對體外培養的心臟成纖維細胞（CF）中由血管緊張素II誘導的膠原蛋白產生具有抑制作用，並調節了TGF-β1/Smads信號通路。dapagliflozin預處理抑制了由血管緊張素II誘導的左心室功能障礙、左心室肥大、纖維化和膠原合成[20]。此外，在Chen等人（2022年）的研究中，dapagliflozin通過抑制該途徑減少了MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表達（p < 0.05），從而改善了正常血糖心臟衰竭兔模型的纖維化[36]。

然而，本研究未能證明dapagliflozin的抗纖維化效應。dapagliflozin治療組在增加PICP和TGF-β1水平以及減少MMP-1/TIMP-1比值方面未顯著抑制。有幾種可能性可以解釋為什麼本研究未能證明這種抑制效應。dapagliflozin通過TGFβ1/Smad信號通路、NLRP3/ASC小體或並未完全瞭解的其他信號通路，如有絲分裂活化蛋白激酶（MAPK）信號通路改善纖維化[18,19,20,35,36]。然而，風濕性心臟病的纖維化信號通路仍在研究中，除已知的通路外，可能還存在其他作用途徑。Xian和Zheng（2021年）的一項先前回顧指出，可以用於RHD治療的三個干預目標包括：干預IFN-γ和TNF-α介導的ECM重塑、通過AKT/S6K途徑抑制TGF-β1誘導的成纖維細胞中α-SMA的表達以及干擾STAT3磷酸化以防止Th17細胞釋放細胞因子，減少RHD對瓣膜損害的誘導。然而，尚不清楚在RHD二尖瓣狹窄的纖維化中，對該特定途徑的干預將產生多大的影響，仍需要進一步研究[37]。

這項研究也基於幾項先前的與dapagliflozin在心臟衰竭患者中使用相關的研究，其中在第28天看到了顯著的臨床效益[38]。然而，就給予dapagliflozin進行纖維化干預而言，有幾項動物研究是在更長的時間範圍內進行的[19,35]。對於dapagliflozin的使用期限以及在人類中出現抗炎和抗纖維化效應仍不清楚。可能需要更長的干預時間才能看到dapagliflozin對纖維化的生化標誌參數的影響，儘管左心房功能已經顯示出顯著的變化。

纖維化標誌物的增加可能是由於瓣膜、心臟房室的纖維化過程引起的。瓣膜在結構上與心臟肌肉不同，包括它們對風濕性心臟病中炎症和纖維化的反應。瓣膜的纖維化反應更加嚴重，並導致永久性損害。解釋這種瓣膜損害的假設之一涉及瓣膜中抗炎細胞因子（IL-4）水平相對於心臟肌肉較低[39,40]。到目前為止，有關dapagliflozin在心臟疾病方面的研究主要是針對心臟肌肉的。本研究中使用的纖維化生化標誌物是循環標誌物，其增加可能是由於瓣膜或心臟肌肉的纖維化而引起的。

鈉-葡萄糖轉運體介導細胞膜間的頂端鈉和葡萄糖運輸，也被稱為Na+/葡萄糖共運輸體或共運輸蛋白（SGLTs）。SGLT2是SLC5基因家族的一員，是鈉共運輸體超級家族的一個分支[41]。到目前為止，SGLT2受體在瓣膜區域的表達尚不清楚。SGLT2主要在腎臟中表達，位於近曲小管的第一部分，可允許從尿液中重新吸收約90%的葡萄糖。雖然尚未在心臟肌細胞中檢測到SGLT2受體，但已知它們可以直接影響心臟[42]。

關於dapagliflozin在心臟衰竭中的作用機制仍然存在疑問，並且研究仍在進行中。除了炎症和纖維化途徑之外，還存在一些其他假設，例如它們對心臟代謝和心臟生物能量學的影響，對脂肪激素和外心包脂肪組織質量的變化，以及通過尿鈉作用途徑主要影響負荷情況[43]。Wilcox等人（2018年）的一項比較研究發現，dapagliflozin具有與環諧利尿劑bumetanide相同的降鈉效應和間質液體體積，但不會對血管內體積造成顯著變化。Heerspink等人（2013年）的另一項研究發現，與氫氯噻嗪相比，給予dapagliflozin治療12周，可以減少血漿容積並增加紅血球質量。間質體積的調節對於心臟衰竭患者，包括RHD二尖瓣狹窄患者，至關重要。與傳統利尿劑藥物相比，後者會引起間質和血管內體積的減少，而dapagliflozin對間質體積的選擇性作用而不干擾血管內體積將會有益。這種選擇性效應不會引起反射神經體內激素刺激，這可能會加重心臟衰竭[43,44,45]。液體體積是左心房功能的重要組成部分。在相同的MVA值下，MPG將與液體體積成正比，與心室舒張期充盈時間成反比[46]。液體體積、左心房體積、經二尖瓣的血流（二尖瓣平均壓力梯度）和Cn是與左心房機械功能相關的相互關聯因素[47,48]。

關於dapagliflozin在改善心臟房室壓力，特別是左心房的作用，類似的結果也在隨機化II期臨床試驗“評估Dapagliflozin對EF保留心臟衰竭的心臟和代謝效應”（CAMEO-DAPA）中獲得。在這項研究中，dapagliflozin被用於EF保留的心臟衰竭患者。在24周的觀察期內，發現dapagliflozin治療組在休息時肺毛細血管嵌入壓力（PCWP）顯著下降，反映了休息時dapagliflozin治療組的左心房壓力（Δ絕對差異：–3.5 mmHg；95% CI：–6.7至–0.4；p = 0.029）或活動期間（Δ絕對差異：–6.1 mmHg；95% CI：–11.2至–1.0；p = 0.019）。dapagliflozin還顯著減少了活動期間的右心房和肺動脈壓力、血漿容積和體重[49]。另一項名為“Dapagliflozin對2型糖尿病患者左心室舒張功能的影響”的研究試驗（IDDIA）也顯示了dapagliflozin對左心室壓力的影響。給予2型糖尿病患者標準治療的dapagliflozin治療與運動相比，明顯改善了左心室舒張功能並減少了估計的LV充盈壓力[50]。解釋心臟功能改善的另一種機制是離子通路和內皮功能。Cappetta等人（51）對Dahl大鼠的研究表明，dapagliflozin減少了Ca2+和Na+超載，防止了Ca2+瞬態振幅的降低。此外，dapagliflozin也被發現可以改善內皮功能，表現為內皮活化標誌物的減少。dapagliflozin還被證明可以部分恢復被下調的舒張功能中的內皮一氧化氮合成酶（p < 0.05）[51]。

我們還發現dapagliflozin組的NT-pro BNP水平顯著下降。 NT-pro BNP值描述心臟肌肉的應力水平；在先前的研究中，NT-pro BNP值已與超聲心動圖參數和患者的功能級別相關[15]。Iltumur等人（2005年）的研究還發現，NT-pro BNP水平與二尖瓣狹窄的嚴重程度和肺動脈壓力呈正相關，與二尖瓣面積（MVA）呈負相關（p < 0.001）[14]。NT-pro BNP值還可以解釋血流動力狀態與患者症狀之間的關係，因此該參數可用於監測RHD二尖瓣狹窄的進展和臨床嚴重程度[52]。NT-pro BNP的作用也受到所進行的管理的影響；在Safi等人（2017年）的研究中，RHD二尖瓣狹窄患者經皮二尖瓣閉鎖術後發現NT-pro BNP顯著下降，其下降值與平均壓力梯度（MPG）的下降相關[53]。

根據幾項先前的研究，室壁心臟肌肉被認為是BNP的主要來源。然而，其他研究發現了不同部位合成或產生BNP的可能性。Khare和Dwivedi（2016年）的研究發現，通過組織多普勒測得的應變/應變率（S/Sr）檢查的左心房功能與NT-pro BNP水平之間存在相關性[54]。這種激素水平還可以用來預測經皮二尖瓣球囊成形術後左心房功能的改善。在另一項關於孤立性心房顫動患者的研究中，從冠狀竇取出的血液樣本顯示NT-pro BNP水平高於主動脈和前室中隔靜脈（AIV）的樣本，從冠狀竇取出的樣本顯示心房中的NT-pro BNP值[55]。

這一發現得到了Sharma等人（2011年）[56]在RHD二尖瓣狹窄患者中的研究的支持；他們發現，BNP和心房利尿肽（ANP）都與疾病嚴重程度相關，但未顯示ANP與運動能力或運動期間血壓升高有顯著關聯。相反，增加的BNP與較小的左心房面積、較低的運動能力和較高的肺動脈壓有關[54]。在我們的研究中，NT-pro BNP值的降低可能表明左心房心臟肌肉的應力減小[56]。

總的來說，這些結果展示了dapagliflozin在RHD二尖瓣狹窄患者中的潛在有益作用。希望改善Cn功能，減小二尖瓣的MPG和NT-pro BNP水平將有助於減輕患者的心臟衰竭症狀。

這項研究存在一些局限性。這項研究是初步研究，樣本量較小。干預期限也較短，因此將來可以在更多的受試者上進行更長時間的研究。此外，所檢測的纖維化生化標誌物是在循環中循環的標誌物，因此仍有可能受到其他因素的影響；因此，需要使用其他方法來評估左心房的纖維化，例如使用心臟磁共振成像（CMR）。除了纖維化途徑外，還需要調查與改善左心房功能相關的其他機制，即使在纖維化過程中沒有發現抑制作用。需要進一步深入研究以了解dapagliflozin在RHD二尖瓣狹窄患者中的有益作用機制。

結論

給予RHD二尖瓣狹窄患者dapagliflozin治療已顯示出改善左心房功能的效果，表現為Cn、二尖瓣的MPG值和NT-pro BNP水平的改善。這種改善與纖維化生化標誌物的變化無直接關聯，因為這些生化標誌物顯示出纖維化仍在進行中，即使在給予dapagliflozin治療的情況下也是如此。

參考文獻