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C-反應蛋白水平可預測社區獲得性肺炎的嚴重程度及併發症

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05
1 月

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最近的一項研究發現，C-反應蛋白（CRP）水平在預測社區獲得性肺炎（CAP）的嚴重性和併發症方面具有重要價值。該研究分析了384名成年患者在入院首5天的CRP水平，發現CRP水平在診斷肺炎的嚴重程度及血液感染等併發症上具有顯著意義。特別是CRP水平超過100 mg/L與併發症的發生顯著相關。

C反應蛋白在評估社區獲得性肺炎的病情嚴重程度和併發症中的應用效用

Utility of C-reactive protein in assessing the disease severity and complications of community-acquired pneumonia

Hohenthal U, Hurme S, Helenius H, Heiro M, Meurman O, Nikoskelainen J, Kotilainen P. Utility of C-reactive protein in assessing the disease severity and complications of community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect. 2009 Nov;15(11):1026-32. doi: 10.1111/j.1469-0691.2009.02856.x. Epub 2009 Jun 22. PMID: 19548923.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1198743X14617985

Abstract

Previous studies on the usefulness of C-reactive protein (CRP) in patients with community-acquired pneumonia (CAP) have yielded somewhat inconsistent results. Our aim was to assess the value of CRP in estimating the severity and complications of CAP. CRP levels during the first 5 days of hospitalization were measured in 384 adult patients with CAP, and the data were evaluated using comprehensive statistical analyses. Significantly higher CRP levels on admission were detected in Pneumonia Severity Index (PSI) classes III–V than in classes I and II (p <0.001). An increment of 50 mg/L CRP on admission was associated with a 1.22-fold odds for a patient to be in PSI classes III–V as compared with classes I and II (OR 1.22, 95% CI 1.11–1.34; p <0.001). CRP levels were significantly higher in bacteraemic pneumonia than in non-bacteraemic pneumonia (p <0.001). An increment of 50 mg/L CRP was associated with a 1.67-fold odds for a patient to be bacteraemic (OR 1.67, 95% CI 1.46–1.92; p <0.001). CRP levels >100 mg/L on day 4 after the admission were significantly associated with complications (p <0.01). There was a trend for an association between the level of CRP on admission and the time to reach clinical stability (p <0.01). In conclusion, CRP may be valuable for revealing the development of complications in CAP. It may also be useful to assess the disease severity, thus being complementary to the assessment of the PSI. In our patients, high CRP levels were associated with a failure to reach clinical stability.

摘要

以往關於C-反應蛋白（CRP）在社區獲得性肺炎（CAP）患者中的用途研究結果有些不一致。我們的目標是評估CRP在估計CAP的嚴重性和併發症中的價值。在384名CAP成年患者中，測量了住院首5天的CRP水平，並使用綜合統計分析評估數據。與I和II級相比，III至V級在入院時檢測到的CRP水平顯著較高（p <0.001）。入院時CRP增加50 mg/L與患者在III至V級的可能性相比於I和II級增加了1.22倍（OR 1.22，95% CI 1.11-1.34；p <0.001）。在細菌性肺炎中CRP水平顯著高於非細菌性肺炎（p <0.001）。CRP增加50 mg/L與患者有細菌性的可能性增加了1.67倍（OR 1.67，95% CI 1.46-1.92；p <0.001）。入院後第4天CRP水平>100 mg/L與併發症顯著相關（p <0.01）。CRP水平與達到臨床穩定性的時間之間有一個趨勢相關（p <0.01）。總之，CRP可能對揭示CAP的併發症發展有價值。它也可能有助於評估疾病的嚴重性，從而補充PSI的評估。在我們的病人中，高CRP水平與未能達到臨床穩定性相關。

簡介

許多研究已經表明，在各種感染，包括敗血症、腦膜炎和感染性心內膜炎的患者中，C-反應蛋白（CRP）濃度作為急性期反應物的臨床應用價值[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]。以往的研究也顯示，CRP水平可能有助於確立社區獲得性肺炎（CAP）的診斷[9, 10, 11, 12, 13]。此外，將CRP作為CAP病因診斷工具的使用已在多項研究中進行探討，但結果不一致[11, 14, 15, 16, 17, 18]。同樣，評估CRP作為預後因素使用的研究結果也有些不一致[14, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23]，儘管在細菌性肺炎中發現CRP水平高於非細菌性肺炎[14, 15, 17]。

在本研究中，我們試圖評估入院時的CRP水平是否可以用來估計CAP的嚴重程度和潛在病因。我們還評估了住院初期的CRP水平是否與患者的臨床穩定或CAP的併發症發展有關。

病人和方法

本研究納入的患者與一項關於CAP病因的前瞻性臨床研究中的患者相同，該研究包括了1999年12月至2004年在芬蘭土爾庫大學醫院傳染病科連續住院治療的384名患者[24]。CAP的診斷標準包括患者胸部X光片出現新的浸潤，伴有發熱或下呼吸道感染的臨床徵狀/症狀，或兩者兼有[24]。排除標準包括患者的免疫抑制、隨訪期間出現替代性診斷、由結核或吸入引起的肺炎，以及在之前10天內住院。

微生物學評估包括血培養、痰培養、對肺炎鏈球菌和退伍軍人病立克次體的尿抗原測試、從鼻咽樣本中檢測呼吸道病毒抗原、從喉拭子樣本中對肺炎支原體、肺炎衣原體、退伍軍人病立克次體、甲型流感病毒和乙型流感病毒進行PCR檢測，以及在血清樣本中檢測對肺炎支原體、肺炎衣原體和退伍軍人病立克次體的抗體[24]。

利用肺炎嚴重指數（PSI）[25]評估CAP的嚴重程度。根據Halm等人描述的方法定義患者的臨床穩定[26]。將死亡、轉入重症監護室（ICU）和膿胸定義為併發症。

CRP水平是通過免疫濁度測量法（Tina-quant®）在日立917自動生化分析儀（Roche Diagnostics GmbH，曼海姆，德國）上測定的。CRP水平在入院時、在CRP水平上升趨勢變為下降趨勢之前每天進行研究，隨後在住院期間根據臨床需要每週進行兩到五次。此外，還在臨床穩定時研究了CRP水平。定義入院時的CRP水平為CRP1，臨床穩定時的CRP值為CRP2。患者提供書面知情同意，本研究獲得土爾庫大學中央醫院倫理委員會批准。

統計分析

使用雙樣本t檢驗統計測試CRP水平與除年齡以外的基線特徵之間的關聯。使用皮爾森相關係數研究年齡與CRP水平之間的關聯。雙樣本t檢驗也適用於CRP平均水平的其他兩組比較。在比較CRP平均水平的兩個以上組別時，使用單向方差分析（ANOVA），並在事後比較中進行Tukey調整。在多變量分析中，當進行校正共變量的組別比較時，分析是使用線性模型技術進行的。使用邏輯回歸模型和接收器操作特性（ROC）分析分析CRP水平與二分臨床分類的預測關聯。

最後，使用Cox比例風險回歸分析檢查CRP水平與穩定時間的預測關聯。通過給出t檢驗和ANOVA的平均值或平均值差異，或在邏輯分析的情況下給出OR、特異性、靈敏度和ROC曲線下面積，或通過給出風險比，對分析進行量化。通過給出估計值中的95%置信區間（CI），報告這些量化的統計信心。使用0.05的顯著性水平作為顯著性的限制。統計計算是使用Windows版本的SAS系統，9.1.3/2004版進行的。

結果

患者

在納入的384名患者中，男性201名，女性183名。患者的平均年齡為49.8歲（標準差（SD）19.2歲）。患者的各種基線特徵在表1中呈現。根據PSI類別和病原體的患者分佈在表2、表3中呈現。95名（24.7%）患者的唯一病原體是S. pneumoniae，36名（9.4%）患者是M. pneumoniae，24名（6.3%）患者是C. pneumoniae，7名（1.8%）患者是其他細菌病原體，27名（7.0%）患者是呼吸道病毒。20名（5.2%）患者確定了兩種病原體，175名（45.6%）患者的病因未明。血培養在55名患者中呈陽性（52名S. pneumoniae，2名金黃色葡萄球菌，1名化膿鏈球菌）。所有患者中，35名（9.1%）轉入重症監護室（ICU），13名（3.3%）在住院期間死亡。

表1. 根據基線患者特徵、細菌血症、轉入重症監護室（ICU）和死亡情況，入院時C-反應蛋白（CRP1）的平均水平

CRP1

CRP1的平均水平為201 mg/L（標準差119 mg/L）（範圍1-650 mg/L，n = 384）。患有酒精成癮、吸煙或先前接受抗生素治療等基線特徵的患者與沒有這些特徵的患者之間，CRP1的平均水平存在顯著差異（表1）。CRP1水平與年齡之間的關聯未達到統計學意義（r = 0.10, p 0.051）。

在轉入重症監護室（ICU）的患者中，CRP1的平均水平顯著高於未轉入的患者（p <0.001）（表1）。在預測ICU入住方面，CRP1的ROC曲線下面積為0.639（95% CI 0.520–0.58）。相應地，PSI的ROC曲線下面積為0.885（95% CI 0.847–0.923）。

在死亡患者與存活患者之間，CRP1的平均水平沒有顯著差異（p 0.998）（表1）。

在單變量分析中，不同PSI類別的患者之間的CRP1水平存在顯著差異（p <0.001）（表2）。當將PSI I和II組合起來與PSI III–V組合起來進行比較時，CRP1水平的差異也是顯著的（p <0.001）。

表2. 根據肺炎嚴重指數（PSI）分類，入院時C-反應蛋白（CRPI）的平均水平

在多變量分析中，經過校正年齡、性別、心血管疾病、細菌血症肺炎和病原體後，PSI組別之間的差異仍然顯著（p 0.004）。在組別之間的兩兩比較中，僅在PSI第V類與PSI第I類（p 0.002）或PSI第II類（p 0.022）之間觀察到CRP1水平的顯著差異。當將PSI I和II組合起來與PSI III-V組合起來進行比較時，CRP1水平的差異也是顯著的（p 0.023）。

在邏輯回歸分析中，CRP1水平每增加50 mg/L，患者在PSI III-V類的可能性與在I和II類的可能性相比增加了1.22倍（OR 1.22，95% CI 1.11–1.34；p <0.001）。

細菌血症肺炎患者的CRP1平均水平顯著高於非細菌血症肺炎患者（p <0.001）。此外，細菌性和非細菌性肺炎鏈球菌肺炎患者之間的差異也是顯著的（p <0.001）（表1）。

CRP1水平每增加50 mg/L，患者有細菌血症的可能性增加了1.67倍（OR 1.67，95% CI 1.46–1.92；p <0.001）。

ROC分析用於找出CRP1水平的一個截止點，該點可以在至少75%的靈敏度和最佳可能特異性的情況下預測細菌血症。230 mg/L被確定為這樣一個截止點。55名細菌血症肺炎患者中有43名的CRP1水平≥230 mg/L（靈敏度78%），324名非細菌血症肺炎患者中有243名的CRP1水平<230 mg/L（特異性75%）（ROC曲線下面積0.812）。在PSI I和II類中，這個截止點值的靈敏度和特異性分別為72%和80%（ROC曲線下面積0.783）。

在不同病原體組別的患者中，CRP1平均水平的顯著差異觀察到（p <0.001）（表3）。肺炎鏈球菌肺炎患者的CRP1水平顯著高於其他任何病原體患者，除了除了M. pneumoniae或C. pneumoniae以外的細菌性病原體。

a金黃色葡萄球菌，3例；退伍軍人病立克次體，2例；化膿鏈球菌，1例；梭狀桿菌屬，1例。

b肺炎鏈球菌與呼吸道病毒，11例；肺炎鏈球菌與C肺炎衣原體，1例；M肺炎支原體與甲型流感病毒，3例；M肺炎支原體與流感嗜血桿菌，2例；C肺炎衣原體與金黃色葡萄球菌，2例；C肺炎衣原體與腺病毒，1例。

SD，標準偏差。

CRP2和臨床穩定

隨訪期間的CRP

CRP2的平均水平為80 mg/L（標準偏差52 mg/L）（範圍1-321 mg/L，n = 336）。從入院到患者穩定的平均時間為4.6天（標準偏差3.2天）（範圍1-27天）。

在不同PSI類別之間（p 0.022）和CAP的病因（p 0.029）中觀察到CRP2水平的顯著差異。在病原體的兩兩比較中，僅在肺炎鏈球菌肺炎患者和肺炎支原體肺炎患者之間的差異顯著。CRP2水平與研究的任何基礎條件（所有p值≥0.103）或患者年齡（r = 0.05, p 0.398）均無顯著相關。

CRP1水平與達到臨床穩定的時間之間存在趨勢相關。在Cox回歸分析中發現，CRP1水平每增加50 mg/L，患者保持不穩定的風險增加6%（風險比1.06，95% CI 1.02–1.11；p 0.005）。

住院前5天不同PSI類別、CAP病因、細菌血症和非細菌血症疾病以及併發症發展的CRP水平在圖1中給出。

圖1

社區獲得性肺炎患者入院時及住院前5天的C-反應蛋白（CRP）平均水平，與不同肺炎嚴重指數（PSI）分類（a）、病因（b）、細菌血症與非細菌血症疾病（c）以及併發症發展（d）相關。觀察次數：第0天（入院）384次，第1天371次，第2天343次，第3天323次，第4天272次，第5天233次。ICU，重症監護室。

達到臨床穩定的中位時間為4天。在所有384名患者中，有23名在入院後<4天出院，4名死亡，3名轉至其他醫院。入院後第4天，剩餘354名患者中有272名（76.8%）進行了CRP水平檢查。入院後第4天CRP水平>100 mg/L的患者轉入重症監護室的風險或需要更改初始抗微生物治療的需求顯著較高，且在該時間點穩定的這些患者數量顯著少於CRP水平≤100 mg/L的患者（表4）。所有4名發展為膿胸的患者的CRP水平均>100 mg/L。

”表4.

資料為患者數量（%），除非另有說明。
ICU，重症監護室。
a 沒有患者在第4天之後被送入ICU。
b 有2名患者在第4天之後被送入ICU。
c 有2名患者在第4天死亡，另外2名患者在之後死亡。
d 所有患者都是在第4天之後死亡。

討論

在本研究中，我們分析了CRP在評估社區獲得性肺炎（CAP）患者中的應用，特別關注疾病的嚴重程度。在這方面，高CRP水平與嚴重疾病之間的正相關是主要發現之一。這表現在轉入重症監護室（ICU）的患者的CRP1水平顯著高於未轉入的患者，以及CRP1水平與不同PSI類別之間的顯著關聯。此外，PSI I和II類合併的CRP1水平與PSI III–V類合併的顯著不同。這在臨床上是兩個最重要的群體，因為已知高PSI類別的死亡風險和轉入ICU的比率最高[25, 27, 28, 29]。

根據多項研究，細菌血症肺炎患者的死亡率和轉入ICU的比率高於非細菌血症肺炎患者[29, 30, 31]。因此，迅速識別細菌血症患者至關重要，因為他們應該被送院治療。在本研究中，細菌血症患者的CRP1水平顯著高於非細菌血症患者。CRP1的230 mg/L截止點以78%的靈敏度和75%的特異性預測細菌血症。在PSI I和II類的患者中，使用這個截止點可能特別有用，因為通常認為這些患者適合門診治療[25, 32]。入院時高CRP水平應該引起即使在這組患者中也可能有細菌血症的懷疑。在本研究中，PSI I和II類的18名細菌血症患者中有13名（72%）的CRP1水平>230 mg/L。

本研究未使用降鈣素原測量。在以前的研究中，降鈣素原未被證明比CRP作為社區感染的診斷標記更優越，但似乎是細菌血症的更好標記[4, 33]。

此外，CRP作為隨訪檢測也被證明有價值：隨著患者臨床恢復，CRP水平迅速下降。這與之前幾項評估CRP水平作為隨訪檢測的有用性的研究一致[16, 20, 22, 34, 35]。我們患者中的一個重要發現是，入院後第4天CRP水平>100 mg/L表明治療失敗或併發症的發展。值得注意的是，第4天CRP水平>100 mg/L的患者中，只有19%已穩定，且其中21%需要在ICU中治療。

據我們所知，本研究是首次在臨床穩定時評估CRP水平，並顯示出CRP2水平與PSI類別之間的顯著相關。觀察到CRP1水平與達到臨床穩定時間長度之間的顯著關聯，進一步證實了高CRP水平與嚴重疾病之間的聯繫。

以往評估CRP對於CAP病因的行為的研究結果有些不一致。一些研究發現不同病因間CRP水平沒有差異[16, 17]，而其他研究僅在細菌性肺炎鏈球菌肺炎中發現顯著更高的CRP水平[14, 15]。在一項研究中，L. pneumophila肺炎的CRP水平顯著高於任何其他組[18]。在另一項研究中，在肺炎鏈球菌肺炎或L. pneumophila肺炎中檢測到顯著更高的CRP水平，而不是在其他病因組[11]。在這裡，肺炎鏈球菌肺炎的CRP1水平與除了M. pneumoniae和C. pneumoniae以外的細菌性病原體的所有其他病因顯著不同。儘管觀察到不同病原體之間CRP1水平的顯著差異，但每組內的範圍很寬，最低值<80 mg/L，最高值>200 mg/L。不同微生物病原體患者的高變異性和值的大重疊表明，CRP濃度對於指導臨床設定中CAP病因的決策並不可靠。

總之，我們的結果顯示，CRP測試作為揭示CAP治療過程中併發症發展的工具可能是有價值的。觀察到的高CRP水平與嚴重疾病之間的正相關表明，這種生物標記也可能有助於評估CAP患者的疾病嚴重程度。為此，CRP的測定是補充而不能替代PSI的評估的。在我們的患者中，高CRP水平與未能達到臨床穩定性有關。這裡展示的結果表明，CRP測試對於評估個別患者CAP的病因並不可靠。

參考文獻