新研究揭示：血清C-反應蛋白在診斷新生兒晚發性感染上的準確性存疑

本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信

這項涵蓋2255名嬰兒的研究發現，血清C-反應蛋白在診斷新生兒晚發性感染方面不夠準確。儘管其特異性中位值為0.74，但合並敏感性只有0.62，意味著該檢測在一定程度上可能錯過真實感染病例或產生誤診。這提示醫療專業人員在使用此檢測時需要更謹慎，並考慮其他診斷方法。

新生兒晚發性感染的C-反應蛋白診斷測試準確性評估：系統回顧與薈萃分析

Evaluation of CRP as a marker for bacterial infection and malaria in febrile children at the Douala Gyneco-Obstetric and Pediatric Hospital

Jennifer Valeska Elli Brown, MSc1; Nick Meader, PhD1; Kath Wright, MA1; et alJemma Cleminson, MSc1; William McGuire, MD1
Author Affiliations Article Information
JAMA Pediatr. 2020;174(3):260-268. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.5669

https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/2760411

Key Points

Is serum C-reactive protein level sufficiently accurate to aid the diagnosis of late-onset infection in newborn infants?

In this systematic review and meta-analysis of 22 cohort studies (2255 infants) comparing the diagnostic test accuracy of serum C-reactive protein with microbiological culture, median specificity was 0.74 and pooled sensitivity was 0.62. Assuming a prevalence rate of 40% in a cohort of 1000 infants, serum C-reactive protein would miss 152 cases of infection and wrongly diagnose 156 cases.

The findings suggest that serum C-reactive protein level is not sufficiently accurate to aid diagnosis or to inform treatment decisions in infants with suspected late-onset infection.

關鍵點

血清C-反應蛋白水平是否足夠準確以幫助診斷新生兒晚發性感染？

在這項對22個隊列研究（包括2255名嬰兒）的系統回顧和薈萃分析中，比較血清C-反應蛋白與微生物培養的診斷測試準確性，發現中位特異性為0.74，合並敏感性為0.62。假設在1000名嬰兒的隊列中有40%的患病率，血清C-反應蛋白將錯過152例感染病例並錯誤診斷156例。

這些發現表明，血清C-反應蛋白水平不足以準確地幫助診斷或為懷疑晚發性感染的嬰兒做出治療決策。

Abstract

Rapid and accurate diagnosis of late-onset infection in newborn infants could inform treatment decisions and avoid unnecessary administration of antibiotics.

To compare the accuracy of serum C-reactive protein (CRP) with that of microbiological blood culture for diagnosing late-onset infection in newborns.

MEDLINE (1946-2019), Embase (1946-2019), and Science Citation Index (1900-2019) databases were searched for references (any language). The MeSH search terms included were “exp infant, newborn/” or “premature birth/” plus free text synonyms; and “C-reactive protein/” plus free text synonyms; and “exp sepsis/” or “exp bacterial infections/” plus free text synonyms. The proceedings from relevant conferences and references of identified papers were scrutinized. Authors were contacted to request missing data.

Cohort and cross-sectional studies were included that compared the accuracy of serum CRP levels with microbiological culture results to diagnose late-onset (>72 hours after birth) infection in newborns (any gestational age) hospitalized after birth. Two reviewers assessed study eligibility. Among 10 394 records, 148 studies were assessed as full texts.

The Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) guideline extension for Diagnostic Test Accuracy (DTA) reviews was followed. Two reviewers assessed the method quality of each study using guidance from the Cochrane Screening and Diagnostic Test Methods Group (adapted from the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2).

The primary meta-analysis outcome was diagnostic test accuracy of serum CRP level taken at initial investigation of an infant with suspected late-onset infection. The median specificity (proportion of true-negative results) and calculated pooled sensitivity (proportion of true-positive results) were determined by generating hierarchical summary receiver characteristic operating curves.

 In total, 22 studies with 2255 infants were included (sample size range, 11-590 infants). Participants in most studies were preterm (<37 weeks) or very low-birth weight (<1500 g) infants. Two studies additionally enrolled infants born at term. Most studies (16) used a prespecified CRP level cutoff for a “positive” index test (5-10 mg/L), and most studies (17) used the culture of a pathogenic microorganism from blood as the reference standard. Risk of bias was low with independent assessment of index and reference tests. At median specificity (0.74), pooled sensitivity was 0.62 (95% CI, 0.50-0.72). Adding serum CRP level to the assessment of an infant with a 40% pretest probability of late-onset infection (the median for the included studies) generated posttest probabilities of 26% for a negative test result and 61% for a positive test result.

The findings suggest that determination of serum CRP level at initial evaluation of an infant with suspected late-onset infection is unlikely to aid early diagnosis or to select infants to undergo further investigation or treatment with antimicrobial therapy or other interventions.

摘要

快速且準確地診斷新生兒晚發性感染可能有助於指導治療決策，避免不必要地使用抗生素。

較血清C-反應蛋白（CRP）與微生物血培養在診斷新生兒晚發性感染方面的準確性。

搜索了MEDLINE（1946-2019）、Embase（1946-2019）和科學引文索引（1900-2019）數據庫以獲取參考文獻（任何語言）。MeSH搜索詞包括“exp infant, newborn/”或“premature birth/”加上自由文本同義詞；以及“C-reactive protein/”加上自由文本同義詞；以及“exp sepsis/”或“exp bacterial infections/”加上自由文本同義詞。審查了相關會議的論文集和確定的論文參考文獻。聯繫作者以請求缺失數據。

納入了比較血清CRP水平與微生物培養結果在診斷新生兒（出生後住院，任何孕齡）晚發性感染（出生後72小時以上）準確性的隊列研究和橫斷面研究。兩名評審員評估了研究的合格性。在10394條記錄中，148項研究被評估為全文。

遵循了用於診斷測試準確性（DTA）回顧的系統評價和薈萃分析報告項目優先報告指南（PRISMA）的指導線。兩名評審員使用來自Cochrane Screening and Diagnostic Test Methods Group的指導（改編自Diagnostic Accuracy Studies 2的質量評估）評估了每項研究的方法質量。

主要薈萃分析結果是懷疑晚發性感染嬰兒初次檢查時血清CRP水平的診斷測試準確性。通過生成層次性總結接收者特性操作曲線來確定中位特異性（真陰性比例）和計算的合並敏感性（真陽性比例）。

總共納入了22項研究，涉及2255名嬰兒（樣本大小範圍為11-590名嬰兒）。大多數研究的參與者是早產嬰兒（<37周）或非常低出生體重嬰兒（<1500克）。有兩項研究還額外納入了足月出生的嬰兒。大多數研究（16項）使用預先設定的CRP水平切點作為“陽性”指標測試（5-10 mg/L），並且大多數研究（17項）使用從血液中培養出病原微生物作為參考標準。對指標測試和參考測試進行獨立評估，偏見風險低。在中位特異性（0.74）下，合並敏感性為0.62（95% CI, 0.50-0.72）。對懷疑患有晚發性感染的嬰兒進行血清CRP水平評估，假設前測試概率為40%（納入研究的中位數），陰性測試結果的後測試概率為26%，陽性測試結果的後測試概率為61%。

這些發現表明，在對懷疑晚發性感染的嬰兒進行初次評估時測定血清CRP水平，不太可能有助於早期診斷或選擇需要進行進一步調查或使用抗微生物治療或其他干預的嬰兒。

引言

晚發性感染（出生後72小時後發生）是與新生兒重症監護相關的最常見的嚴重併發症之一。1 早產兒，尤其是非常早產的嬰兒，若有晚發性感染，與未感染的新生兒相比，死亡率、發病率更高，且需要更多的重症監護和延長住院治療。2 晚發性感染與不良的神經發育結果相關，包括腦癱以及視力、聽力和認知障礙。3,4

新生兒感染的臨床徵兆可能是非特異性的，如果錯過這些徵兆，新生兒晚發性感染的診斷可能會延遲。從血樣中培養出潛在病原微生物的微生物培養需要24至48小時才能完成。延遲治療晚發性感染可能會增加新生兒的發病率和死亡率風險。然而，對所有懷疑感染的嬰兒進行經驗性治療將導致不必要的抗生素療程。5 這種廣泛使用，特別是廣譜抗生素，與加速選擇壓力和藥物抗性的出現相關，其機制包括擴展譜β-內醯胺酶的產生。6-8 此外，早期生命中接觸抗生素會對發育中的微生物群造成不良影響，9 這可能對不健康或早產的嬰兒造成傷害，特別是對於已經存在腸道健康問題的嬰兒。10,11

為了避免對已經受損的器官（如早產兒的胃腸道）造成不必要的壓力，以及對更廣泛的抗微生物藥物抗性問題的貢獻，提出了幾種生物標誌物作為支持診斷新生兒晚發性感染的檢測。與血培養結合使用時，生物標誌物有潛力表明在懷疑感染的嬰兒中感染的可能性更大或更小。12,13 最常用的生物標誌物是血清C-反應蛋白（CRP）水平，CRP是一種急性期反應物，由肝細胞在白細胞對微生物熱原產生的炎症細胞因子的反應中合成。14 如果證實血清CRP具有可接受的準確性水平，則可能是新生兒晚發性感染的有用生物標誌物。目前，由於缺乏堅實的證據來指導指南或協議的制定，血清CRP在晚發性感染診斷算法中的作用差異很大。5,15 大多數檢查CRP和其他晚發性感染生物標誌物準確性的研究都是在單一中心進行的，因此受到小樣本大小的限制。此前，我們進行了並報告了對20項研究數據的系統回顧和薈萃分析，這些研究涉及CRP和新生兒晚發性感染的診斷。16 在此，我們報告了更新的系統回顧和薈萃分析，包括來自2項額外研究17,18 的CRP診斷測試準確性數據，以識別、質量評估和綜合現有證據，以指導政策和實踐以及未來研究。

方法

我們搜索了MEDLINE（1946-2019）、Embase（1946-2019）和科學引文索引（1900-2019）數據庫，尋找以任何語言發表的參考文獻。MeSH搜索詞包括“exp infant, newborn/”或“premature birth/”加上自由文本同義詞；以及“C-反應蛋白/”加上自由文本同義詞；以及“exp sepsis/”或“exp bacterial infections/”加上自由文本同義詞。我們檢查了所有被認為可能相關的研究的參考文獻清單，並搜索了兒科學術社團年會（1993-2018）、歐洲兒科研究學會（1995-2018）、英國皇家兒科和兒童健康學院（2000-2018）以及澳大利亞和新西蘭圍產期學會（2000-2018）的摘要。只有在報告或與作者聯繫後能夠提供足夠信息以滿足納入標準的摘要報告才符合資格。詳細的搜索策略可以在補充資料中的eAppendix 1中找到。本系統回顧和薈萃分析按照用於診斷測試準確性（DTA）回顧的系統評價和薈萃分析報告項目優先報告指南（PRISMA）的報告指導方針進行。根據機構對系統回顧和薈萃分析的政策，本研究不需要內部審查委員會審查和知情患者同意。

三位評審員（J.V.E.B.、N.M. 和 J.C.）獨立篩選標題和摘要，並獲取了可能相關參考文獻的全文出版物。所有記錄由這三人中的兩人篩選。必要時，第三位作者（W.M.）解決分歧。我們納入了對住院新生兒（任何孕齡）臨床懷疑晚發性感染（包括菌血症、真菌血症、腦膜炎、骨髓炎、化膿性關節炎和腹膜炎）進行診斷測試準確性數據報告的隊列研究和橫斷面研究。我們只在晚發性感染的數據可以單獨提取時，才納入出生後72小時內（懷疑早發性感染）的嬰兒的研究。我們給2004年後發表的研究的作者發送電子郵件，以請求未發表的數據和對研究方法的澄清。我們排除了病例對照研究，因為該設計不允許在此臨床背景下有效評估診斷測試準確性。我們排除了參考標準包含指標測試的研究，即感染被定義為陽性微生物培養測試結果和升高的血清CRP水平。我們沒有納入參與者是在家或其他社區設置中接受照護，然後帶著可能的感染來到醫療設施的嬰兒的研究。

三位評審員中的兩位（J.V.E.B.、N.M. 或 J.C.）按照Cochrane Screening and Diagnostic Test Methods Group的指導評估了每項納入研究的方法質量，該指導改編自Diagnostic Accuracy Studies 2的質量評估工具。19 一位作者（J.V.E.B.、N.M. 或 J.C.）提取了研究特徵、參與者詳情和診斷數據，以便從納入的報告中導出真陽性結果、假陽性結果、假陰性結果和真陰性結果的數量。第二位作者（J.V.E.B.、N.M. 或 J.C.）檢查了數據提取。必要時，討論分歧並在第三位評審員（W.M.）的協助下解決。僅使用與參考標準同時進行的指標測試。我們使用RevMan 5（Review Manager 5）軟件，版本5.3.20，為每項研究創建了敏感性和特異性的95% CI森林圖。

我們在總結接收者操作特性（ROC）曲線上計算了在固定特異性值（納入研究報告的中位數和下四分位數和上四分位數）下的敏感性估計。由於報告的陽性CRP測試的切點在研究之間不同，我們擬合了一個層次性總結ROC模型，假設準確性和閾值在研究之間變化。21 分析使用SAS系統Windows版，版本9.4（SAS Institute Inc）的NLMIXED程序進行。我們還對CRP水平閾值為5至10 mg/L的研究進行了雙變量薈萃分析，以提供該閾值下的敏感性和特異性的總結估計（將CRP水平轉換為納摩爾/升，乘以9.524）。

為了便於解釋診斷準確性估計，我們在基於敏感性和中位特異性估計的1000名懷疑晚發敗血症的新生兒假設隊列中，展示了錯過的病例數和錯誤診斷的病例數。當預期晚發敗血症發生率為20%、40%或60%時，我們計算了這些值。

我們通過檢查敏感性和特異性的森林圖，檢查研究估計的變異性和95% CI的重疊來評估異質性。我們進行了薈萃回歸分析，以探討血清CRP切點水平（分類協變量：標準閾值5-10 mg/L與任何其他閾值）和報告預定義閾值對異質性的關聯（分類協變量：報告預定義閾值與不報告預定義閾值）。

我們計劃在薈萃回歸分析中評估出生時的孕齡、病原體類型和晚發性感染的亞型，以評估這些參與者水平特徵與血清CRP診斷準確性的關聯。如果有足夠的數據，我們計劃通過從關鍵領域（選擇、驗證）被認為具有更高偏見風險的研究中移除研究，來探討研究方法質量是否與敏感性分析結果相關。

我們使用漏斗圖和Deeks測試評估了出版偏見。22 這項診斷測試準確性的系統回顧已預先登記（PROSPERO CRD42016045585）。協議更改在補充資料的eAppendix 2中給出。

結果

在10394條記錄中，評估了148項研究的全文。其中，22項研究報告在22份獨立出版物中被納入本系統回顧，17,18,23-42 包括之前發表的薈萃分析中未包括的2項研究。17,18 樣本大小範圍從11至590名嬰兒（共2255名嬰兒）。關於研究選擇過程的詳情，請參見圖1，PRISMA流程圖。大多數研究在歐洲、23-30 亞洲、31-33 北美、17,34,35 南美、36 或澳大拉西亞的高收入國家進行。37,38 有5項研究在低收入和中等收入國家進行。18,39-42 除了一項34研究外，所有研究均為單中心調查。這些研究發表於1990至2018年間，其中大多數研究（17/22）自2000年以來發表。3項研究是回顧性組裝的隊列。17,25,26 其餘19項研究包括前瞻性觀察的隊列。

納入研究的特徵和研究層面的診斷數據在表格中總結。納入研究的方法質量良好，偏見風險低（見圖2）。在17項研究中，參與者主要是早產（或非常低出生體重）嬰兒。兩項研究還包括足月嬰兒。25,38 有3項研究未報告納入嬰兒的孕齡，但很可能大多數參與者是早產或低出生體重嬰兒。18,24,41 在報告參與者出生時孕齡的研究中，10項研究的平均或中位孕齡小於30周，6項研究為30至32周，3項研究大於32周（3項研究未報告）。納入研究未可靠報告出生體重數據。嬰兒在入組時的年齡也報告不足，似乎發生在出生後48至72小時內或新生兒期（28天）內的較晚時間。

16項研究使用預先設定的血清CRP水平來確定陽性測試的閾值（切點）。這些閾值範圍從1至12 mg/L，其中大多數研究（16項）使用5至10 mg/L的CRP水平切點。沒有研究報告了多個閾值的敏感性和特異性。6項研究通過建模ROC曲線下的面積回顧性確定CRP閾值。24,26,30,34,36,38 這些研究確定的閾值範圍從2.2至111 mg/L。

在報告的中位特異性（0.74）下，敏感性為0.62（95% CI, 0.50-0.72）；在報告的下四分位特異性（0.61）下，敏感性為0.76（95% CI, 0.66-0.83）；在報告的上四分位特異性（0.84）下，敏感性為0.45（95% CI, 0.34-0.57）。請參見圖3以查看總結ROC曲線，以及圖4查看森林圖。與診斷準確性研究的薈萃分析常見，研究之間存在顯著異質性，敏感性和特異性估計在它們之間差異很大。

我們使用這些敏感性（0.62）和報告的中位特異性（0.74）數據來估計在懷疑晚發性感染的嬰兒接受CRP測試後，陽性或陰性CRP測試結果的後測試概率，適用於可能晚發性感染評估中的一系列前測試概率（補充資料中的eTable）。

納入研究的晚發性感染患病率範圍從20%至82%（中位數為40%；四分位距為27%-61%）。我們將薈萃分析中的診斷測試準確性估計的敏感性（0.62）和中位特異性（0.74）應用於患病率為20%的1000名新生兒的假設隊列（導致76例感染病例被錯過和208例被錯誤診斷為感染），40%（錯過152例感染病例，156例被錯誤診斷為感染）或60%（錯過228例，104例被錯誤診斷為感染）。對懷疑患有晚發性感染的嬰兒進行血清CRP水平評估，前測試概率為40%，後測試概率為陰性測試結果的26%，陽性測試結果的61%。

使用5至10 mg/L閾值的研究進行的雙變量薈萃分析發現與主要分析（包括所有閾值）類似的敏感性（0.61；95% CI, 0.49-0.72）和特異性（0.73；95% CI, 0.64-0.80）估計。請參見補充資料中的eFigure 1，查看總結ROC曲線。

當添加了閾值高於或低於5至10 mg/L的協變量時，似然比測試沒有發現這些模型與不包含協變量的模型之間在拟合優度上有統計學上顯著的差異。

6項研究未報告使用預定義的閾值。這些模型中，包括預定義閾值協變量與不包括協變量的模型之間，在拟合優度上沒有統計學上顯著的差異。

有一項研究是異常值，報告使用了111 mg/L的CRP切點。36 移除該研究並未改變效果估計；在中位特異性（0.73）時，敏感性為0.63（95% CI, 0.52-0.73）。我們進行了一項敏感性分析，探討了只包括早產兒的研究中CRP的診斷性能。該分析呈現在補充資料中的eFigure 2。納入研究的已發表報告未提供足夠的詳細信息，以使我們能夠進行任何計劃中的薈萃回歸分析。

漏斗圖的視覺評估沒有識別出重要的不對稱性，Deeks測試結果在統計學上不顯著（補充資料中的eFigure 3）。然而，這一發現並不能排除出版偏見，因為Deeks測試缺乏力量，尤其是在高異質性的情況下。

討論

這項系統回顧和薈萃分析表明，對懷疑患有晚發性感染的嬰兒進行初次評估時測定血清CRP水平不太可能有助於診斷或幫助分流嬰兒進行進一步的調查或治療。使用合並敏感性估計（0.62）在中位特異性（0.74）下，假設真實感染的患病率為40%（納入研究的中位數）在1000名新生兒的假設隊列中，僅評估血清CRP水平將錯過152例感染（假陰性結果）並錯誤診斷156例（假陽性結果）。對於一名懷疑患有晚發性感染且前測試概率為40%的嬰兒，將血清CRP水平添加到評估中，會產生一個陰性測試的後測試概率為26%（不排除感染），和一個陽性測試的後測試概率為61%（不確定感染）。

這些發現與一項檢查血清CRP水平診斷發熱疾病兒童（1個月至18歲）嚴重感染準確性的系統回顧和薈萃分析中的結果類似。43 對診斷準確性不理想的可能解釋包括，如果CRP水平因其他觸發因素增加，如由於外溢、膽汁淤積或胃腸病理引起的炎症，可能導致假陽性結果。44 相反，某些感染嬰兒的血清CRP水平可能不會增加，或僅緩慢增加，特別是非常早產的嬰兒，例如患有凝血酶陰性葡萄球菌菌血症的嬰兒。13,45

我們使用了方法來減少評審錯誤和偏見，包括獨立和重複的研究選擇以及對數據提取和偏見風險評估的雙重檢查。我們評估納入研究的偏見風險較低，但由於研究報告中缺乏詳細信息，不可避免地使用了“不清楚”類別。為了確保我們的分析基於盡可能完整的證據基礎，我們通過聯繫研究作者的務實但徹底的方法補充了我們全面的文獻搜索。這使我們能夠使用未發表的數據並為多項納入研究澄清重要的方法問題。我們排除了病例對照研究，因為這種設計不太可能允許在此臨床背景下有效評估診斷測試準確性。我們還排除了高風險的合併偏見研究（那些血清CRP水平是參考標準的一部分），因為這些研究高估了測試性能。唯一的“高”偏見風險是在一項回顧性研究中發現的，該研究在進行指標測試之前就已知參考標準的結果（儘管實驗室測試結果不太可能受到這一知識的影響）。

在敏感性和特異性估計上的異質性在森林圖檢查中很明顯，這是診斷測試準確性評論的一個公認特徵。46,47 雖然案例定義的變化可能對研究隊列中確認感染率的差異有所貢獻，但研究之間調查懷疑感染的閾值差異也可能是重要因素。其他因素可能與觀察到的結果異質性相關，如孕齡、血液採樣技術和確定血清CRP水平的方法。然而，納入的研究未提供足夠的細節來探索這些因素的潛在關聯。

納入研究中用於“陽性”測試的血清CRP切點通常在5至10 mg/L之間，這與當前臨床實踐中的使用一致。在大多數研究中，閾值是預先定義的，測試性能的估計基於這個陽性測試的切點。6項研究未預先定義陽性切點。其中5項研究計算的水平在2.2至18 mg/L之間（有2項研究發現最佳切點在5至10 mg/L之間）。一項研究是異常值，其最佳切點為111 mg/L。36 然而，無論是發表的研究還是我們從作者那裡收到的未發表數據都未解釋這意外高的閾值。然而，在不包括這項研究的敏感性分析中，中位特異性報告的敏感性估計沒有變化。

參考標準是微生物學確認的晚發性感染（出生後72小時以上），包括菌血症、真菌血症、腦膜炎、骨髓炎、化膿性關節炎和腹膜炎。有關這個參考標準如何充分定義所有真正患有晚發性感染的嬰兒的擔憂。如果嬰兒血液的不足體積被培養，微生物培養可能無法檢測到菌血症或真菌血症的病例。相反，如果血液採樣技術允許污染微生物（通常是嬰兒皮膚上的凝血酶陰性葡萄球菌）的進入，微生物培養也可能產生假陽性結果。48 由於可用數據不足，無法進行凝血酶陰性葡萄球菌與其他細菌感染的亞組分析，以探索測試準確性是否與鑑定的微生物代表真正血流感染的可能性相關。然而，任何這樣的分析都可能因微生物物種之間在觸發炎症級聯反應和產生CRP的能力方面的差異而受到混淆。

我們接受了主要研究作者基於嬰兒評估時的年齡對晚發性感染的定義。在提供此信息的研究中（22項中的13項），定義範圍從出生後48小時（3項研究）到6天。使用較早發病定義的3項研究為我們的薈萃分析貢獻了2255名嬰兒中的158名。儘管使用這個較早的發病定義偏離了我們提出的出生後72小時以上的定義，我們采用了這個更廣泛的定義，以最大化可用數據並反映臨床實踐中存在的晚發性定義的變化。49

大多數納入研究評估了在高收入或中等收入國家新生兒單位的早產兒中，升高的血清CRP水平診斷晚發性感染的準確性。因此，這些數據可能適用於在高收入和（某些）中等收入國家現代新生兒單位中照護的早產兒，但目前的回顧結果不太可能推廣到低收入或中等收入國家資源有限的設置中，這些地方的新生兒晚發性感染的流行病學、微生物學、病理機制、治療選擇和結果不同。50,51

我們的發現特定於血清CRP水平在確定感染在有臨床徵兆懷疑的嬰兒中是更不可能還是更可能的準確性（即診斷感染）。目前的回顧沒有解決血清CRP水平的連續監測是否在臨床懷疑之前篩查健康新生兒感染或評估治療反應（包括幫助決定是否停止抗生素或排除感染時CRP水平未增加）的問題。52 在當前臨床實踐中，C-反應蛋白水平經常在這些情況下使用；但由於檢測血清CRP水平增加（指標測試）將用於觸發應用參考測試，因此無法測量診斷準確性。相反，干預研究應該解決這個單獨的問題，並評估在這些情況下使用血清CRP水平來指導臨床決策的診斷效用。

同樣，在臨床實踐中，CRP可能不是懷疑敗血症的新生兒唯一測量的生物標誌物。我們的回顧僅調查了CRP單獨的診斷測試準確性，而非CRP與其他測試結合使用時的準確性。

討論

我們搜索了MEDLINE（1946-2019）、Embase（1946-2019）和科學引文索引（1900-2019）數據庫，尋找以任何語言發表的參考文獻。MeSH搜索詞包括“exp infant, newborn/”或“premature birth/”加上自由文本同義詞；以及“C-反應蛋白/”加上自由文本同義詞；以及“exp sepsis/”或“exp bacterial infections/”加上自由文本同義詞。我們檢查了所有被認為可能相關的研究的參考文獻清單，並搜索了兒科學術社團年會（1993-2018）、歐洲兒科研究學會（1995-2018）、英國皇家兒科和兒童健康學院（2000-2018）以及澳大利亞和新西蘭圍產期學會（2000-2018）的摘要。只有在報告或與作者聯繫後能夠提供足夠信息以滿足納入標準的摘要報告才符合資格。詳細的搜索策略可以在補充資料中的eAppendix 1中找到。本系統回顧和薈萃分析按照用於診斷測試準確性（DTA）回顧的系統評價和薈萃分析報告項目優先報告指南（PRISMA）的報告指導方針進行。根據機構對系統回顧和薈萃分析的政策，本研究不需要內部審查委員會審查和知情患者同意。

三位評審員（J.V.E.B.、N.M. 和 J.C.）獨立篩選標題和摘要，並獲取了可能相關參考文獻的全文出版物。所有記錄由這三人中的兩人篩選。必要時，第三位作者（W.M.）解決分歧。我們納入了對住院新生兒（任何孕齡）臨床懷疑晚發性感染（包括菌血症、真菌血症、腦膜炎、骨髓炎、化膿性關節炎和腹膜炎）進行診斷測試準確性數據報告的隊列研究和橫斷面研究。我們只在晚發性感染的數據可以單獨提取時，才納入出生後72小時內（懷疑早發性感染）的嬰兒的研究。我們給2004年後發表的研究的作者發送電子郵件，以請求未發表的數據和對研究方法的澄清。我們排除了病例對照研究，因為該設計不允許在此臨床背景下有效評估診斷測試準確性。我們排除了參考標準包含指標測試的研究，即感染被定義為陽性微生物培養測試結果和升高的血清CRP水平。我們沒有納入參與者是在家或其他社區設置中接受照護，然後帶著可能的感染來到醫療設施的嬰兒的研究。

結論

基於臨床特徵和徵兆及時診斷新生兒，尤其是非常早產兒的晚發性感染仍然具有挑戰性。53 鑑於血清CRP水平在此背景下的表現不佳，研究工作可能會集中在其他血清生物標誌物上，如降鈣素原，它對感染或炎症的反應更快增加。13 使用分子標誌物識別病原微生物的新方法（如實時聚合酶鏈反應或微陣列技術）值得進一步研究。這些新技術可以比標準微生物培養更快提供結果（6-8小時對比24-36小時），並且關於它們的診斷準確性的證據正在積累。15

在全球臨床實踐中，快速且準確地診斷新生兒晚發性感染仍然是一個重要目標。我們的系統回顧和薈萃分析包括來自2255名嬰兒（22項研究）的數據，結果不支持在此背景下使用血清CRP水平。儘管快速，但使用血清CRP水平似乎不足以準確地幫助基於臨床特徵的診斷，或支持治療決策，以避免不必要地使用抗生素。

參考文獻