革新癌症治療：低碳水化合物飲食的潛力與挑戰

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低碳水化合物飲食在癌症治療中：當前證據

Low Carbohydrate Diets in Cancer Therapeutics: Current Evidence

Christopher Haskins, 1 Justin Cohen, 1 Rupesh Kotecha, 2 , 3 and Adeel Kaiser 1 , 2 , 3 , *
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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34901101/

摘要

低碳水化合物飲食在癌症治療中具有有前景的機制基礎，且預臨床數據令人鼓舞。最強烈的數據建議飲食干預與傳統癌症治療具有協同效應。最近的前瞻性臨床試驗表明，低碳水化合物飲食可以安全且可行地添加到繁忙的腫瘤科診所中，希望在治療增強中產生增加的效果。

關鍵詞：癌症、新陳代謝、生酮飲食（KD）、限制碳水化合物、放射、化療、免疫治療

Abstract

Low carbohydrate diets have a promising mechanistic rationale in the treatment of cancer with favorable preclinical data. The strongest data suggest synergistic effects of dietary interventions with traditional cancer therapies. Recent prospective clinical trials suggest that low carbohydrate diets are safely and feasibly added within a busy oncology clinic, with hopeful additive effects in treatment enhancement.

Keywords: cancer, metabolism, ketogenic diet (KD), carbohydrate restriction, radiation, chemotherapy, immunotherapy

引言

癌症仍然是美國第二大死因，預計2021年將有190萬新的癌症病例（1, 2）。癌症治療也在不斷進展。根據美國癌症協會的統計，截至2018年，實體腫瘤的死亡率已從1991年的175下降到每10萬名年齡調整人口中的128（3）。雖然應該稱讚這一進步，但從1930年開始的實體腫瘤死亡率是每10萬年齡調整人口中的190—60年內只有微小的降低。此外，癌症治療可以加速衰老，增加患有心血管疾病、糖尿病和骨質疏鬆症等合併症的風險（4, 5）。因此，營養在腫瘤科診所中的興趣日益增加，不僅是為了降低治療後果的風險，而且可能是為了預防和治療疾病。據估計，每年可能有80,000例癌症可以僅通過適當的飲食預防（6-8）。

1930年，奧托·瓦伯格發表了他的開創性工作，揭示了實體腫瘤中的新陳代謝改變。在高氧環境中的正常細胞主要通過有氧呼吸產生它們的細胞能量，將葡萄糖通過粒線體加工以產生ATP。另一方面，即使在氧氣存在的情況下，腫瘤細胞也將大部分葡萄糖轉移到乳酸中，這稱為有氧醣酵解，或更常稱為“瓦伯格效應”（9）。在最近的一次發人深省的討論中，Vander Heiden等人提議，腫瘤細胞為了生物質的生產而適應了這種效率較低的新陳代謝（10）。現在利用這種代謝差異是腫瘤學研究中營養的基礎。已經採用了多種飲食策略，包括生酮飲食（KD）、熱量限制（CR）和間歇性禁食。

生酮飲食最初是為了治療難治性癲癇而開發的，旨在限制碳水化合物和蛋白質的攝入（11）。在低碳水化合物的條件下，通常是通過最小的碳水化合物攝入（<30克）來達到，肝臟從脂肪酸中產生β-羥基丁酸（BHB）。生酮狀態也經常伴隨著一些熱量限制和禁食方案達到，因為碳水化合物隨後也被限制在這些水平以下。BHB是一種生酮體，特別適合繞過瓦伯格代謝，因為它不能被代謝回葡萄糖。因此，它可能會減少腫瘤的產生，同時為正常組織（特別是大腦）提供足夠的能量。的確，一些前臨床研究顯示，單獨使用KD治療具有一定的療效。

另一方面，最近的老鼠研究的一項元分析顯示，KD不太可能徹底治愈任何疾病（12）。此外，已經發現腫瘤在營養環境改變時，會通過改變其能量來源而表現出新陳代謝的靈活性（13, 14）。然而，多項前臨床和臨床研究確實顯示了一些效果，與當前的癌症治療產生了協同作用。

碳水化合物限制與癌症治療

系統治療

免疫治療免疫治療已成為癌症治療的主流方法。臨床試驗現已證明，使用針對細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）、細胞死亡蛋白1（PD-1）或細胞死亡配體1（PD-L1）的抗體與傳統化學治療劑相比，能夠長期增加整體生存率（15-17）。然而，並非所有患者都對免疫治療產生反應，即使他們具有相同的組織學特性。雖然差異性反應的原因可能是多因素的，但宿主微生物群已被認為是一個重要因素。事實上，最近完成的第一階段可行性研究顯示，糞便微生物移植可以將anti-PD-1非反應者轉化為反應者（18）。這些初步結果現已引發了一系列關於糞便移植在多種癌症類型的免疫治療非反應者中的進行中臨床試驗（NCT04729322，NCT03353402）。

由於飲食是微生物組成的關鍵組成部分（19），法國的研究者最近報導了前臨床數據，連接了營養和癌症免疫監測（20）。他們發現，當標準飲食條件不允許產生反應時，3-羥基丁酸（3HB）補充劑或KD可能會引發對免疫治療的反應。在機制上，他們注意到，與對照組相比，生酮飼養的小鼠的糞便中E. massiliensis的含量更高。這與來自1,000名患者的英國PREDICT-1研究的人類數據相吻合，顯示E. massiliensis和酮體水平之間存在正相關（p < 0.05）（21）。3HB還增加了由免疫檢查點阻斷刺激的CD8+ T細胞。有趣的是，他們還發現，當3HB間歇給予時，其效果會增強。這可能通過間歇性禁食技術在診所中更容易應用。

化療雖然免疫治療受到了大量的關注，但化療仍然是系統性癌症治療的核心。愛荷華大學的研究者證明，生酮飲食可能增強動物模型的肺癌對化療放療的反應(22)。由於這些和其他這類的前臨床研究，目前有幾項正在進行的試驗正在研究生酮飲食與傳統化療劑的結合。基於愛荷華大學的KETOLUNG（NCT01419587）和KETOPAN（NCT01419483）試驗，旨在檢查生酮飲食與治療肺和胰臟癌的化療和放療的可行性，但由於招募不足而被關閉。同樣地，KETO-CARE試驗（NCT03535701）由俄亥俄州立大學的研究者在接受化療的晚期乳腺癌患者中進行。來自中國的另一項試驗旨在檢查生酮飲食是否可以增強對復發或轉移性乳腺癌患者的伊立替康治療的反應(23)。

在2020年，進行了針對接受新輔助化療的II/III期乳腺癌患者的隨機、第2期DIRECT試驗，該試驗顯示了與模擬禁食飲食相結合的幾個積極的發現(24)。模擬禁食飲食限制了卡路里，因此同時限制了碳水化合物和蛋白質。對至少在一半的化療週期中遵循飲食的患者進行了每項程序分析，結果發現Miller和Payne病理反應率的4/5級有顯著增加(OR 3.194，p = 0.031)。此外，完成的模擬禁食飲食週期越多，對治療的反應就越大(p = 0.035)。這種效果可能是通過酮症介導的，有93%的遵從飲食的患者顯示有酮體，而不遵從飲食的患者只有8%。目前正在對攝護腺癌(NCT04292041)、肺癌(NCT03700437)以及接受化療的所有晚期癌症患者(NCT04027478)進行模擬禁食飲食的試驗。

此外，生酮飲食正在被研究作為一種可能的策略，以減少抗癌藥物的副作用。2008年，來自南加州大學的研究者顯示，短期的、48-60小時的禁食所產生的酮症為老鼠提供了保護，但未對注射的神經母細胞瘤細胞提供保護，對高劑量的來替泊化療(25)。儘管來替泊的濃度很高，是人體使用上限的三倍，但有96%的老鼠在禁食時存活，而沒有禁食的只有34%存活。這些結果促使開始為接受化療的患者進行禁食劑量增加的研究(26)。有二十位患者完成了24、48和72小時禁食的研究。COMET試驗的結果顯示，禁食超過48小時的患者白血球中的DNA損傷減少了(p = 0.08)。研究作者得出結論，围绕化療禁食72小時是安全和可行的。

由於已經顯示發炎途徑的激活會導致化療的抵抗和轉移性增殖，因此正在探索減少發炎的飲食策略(27)。托馬斯傑佛森大學的研究者使用了一種三重陰性乳腺癌的老鼠模型，這是一種侵襲性的乳腺癌變種，以證明可以使用低碳水化合物的方法，包括卡路里限制，來減少化療引起的發炎(28)。

最後，一項最近的元分析檢查了六項臨床試驗中的變量。其中兩項是手術，三項是化療，一項是ADT。總共有二百二十二名患者參與了這些試驗，其中一百五十三名完成了試驗（79名低碳水化合物飲食，74名普通飲食）。所包含的研究在設計和報告上差異很大，並且有一個非常異質的癌症患者群，使得任何結果都不可靠。總的來說，沒有證據支持低碳水化合物飲食在抗腫瘤治療中的有益效果(29)。

代謝治療 PI3K-Akt-mTOR途徑調節許多關鍵的細胞功能，包括mRNA翻譯、自噬和代謝過程，如脂質合成(30)。儘管該途徑中的異常已被認為與乳腺癌、結腸直腸癌、血液癌和許多其他癌症有關，但到目前為止，針對該途徑的藥物，如PI3K抑制劑，在臨床上已被證明是無效的(31)。來自康奈爾大學的研究者假設藥物引起的高胰島素血症可能限制了這些藥物的治療效果。他們使用PI3K抑制劑在各種哺乳動物腫瘤模型中進行了一系列的實驗。研究結果顯示，對PI3K抑制劑的抗藥性是通過胰島素反饋重新激活PI3K-mTOR信號傳導途徑引起的(32)。這些預臨床數據與臨床研究一致，其中胰島素抵抗的患者血糖增高，並導致停止使用PI3K抑制劑治療。康奈爾大學的研究小組進一步研究，是否可以通過限制胰島素反饋的飲食或藥物干預來抑制對PI3K抑制劑的抗藥性。這些策略包括生酮飲食以及糖尿病患者使用的鈉-葡萄糖共運輸蛋白2（SGLT2）抑制劑藥物。添加任何一種干預都可以增強對P13K抑制劑的反應。儘管結合這些策略的臨床試驗仍在進行，但由於這些發現，正在進行的PI3K抑制劑研究已限制糖尿病患者參與(NCT01623349，NCT03213678)。

荷爾蒙治療荷爾蒙因素被認為與癌症的發生有關，因此，經常在癌症治療中作為目標。例如，睪酮在前列腺癌的生長和發展中起著重要作用(33)。因此，抗雄激素藥物被用作抗癌治療，以降低睪酮水平。儘管這些藥物是有效的，但它們會引起高血糖和高胰島素血症(34, 35)，這些情況會增加甾體合成和雄激素水平，最終導致對這些藥物的抗藥性(36, 37)。目前馬里蘭大學(NCT03194516)和Cedars-Sinai(NCT03679260)正在進行兩項試驗，分析在進行癌症治療之前，對活躍監測中的前列腺癌患者的碳水化合物限制飲食對癌症進展的影響。就像前列腺癌一樣，許多乳腺癌患者在治療中也接受荷爾蒙治療。來自Vanderbilt的研究者目前正在進行一項試驗，研究在手術前與letrozole基礎的荷爾蒙治療一起進行2周生酮飲食干預的可行性(NCT03962647)。他們希望研究飲食對PI3K信號傳導的影響

放射治療

在臨床前模型中，有證據表明碳水化合物剝奪和放射治療可能具有協同作用。愛荷華大學的一項研究對飼養在生酮飼料或標準啮齿動物飼料的患有胰腺癌移植瘤的小鼠進行了治療，所有小鼠都接受了放射治療(12Gy分為2Gy劑量)。飼養在4:1 KD飼料的小鼠生存時間更長 (p = 0.05)，腫瘤生長較慢 (p = 0.05)，且體重減少較少(38)。基於這些臨床前數據，一項前瞻性的可行性試驗隨後入選了兩名患有II/III期胰腺癌以及七名患有III期(不可手術)或IV期(少量轉移)非小細胞肺癌(NSCLC)的患者，他們在接受化學放射治療時還使用了相同的4:1 KD。在這一階段中，KD的耐受性較差，由於大部分原因是不遵從，只有3名總共9名患者完成了試驗。

在一個小型的德國系列中，六名患者在前瞻性的放射治療期間自行採取了KD(39)。該研究中未發現與飲食相關的治療毒性，也未發現任何血液參數的負面影響。他們也得出結論認為這種飲食是安全和可行的。同一組人繼續進行KETOCOMP試驗，分析了59名接受放射治療的乳腺癌患者的身體組成變化。其中29名接受了生酮飲食，30名保持其標準飲食不變(40)。生酮飲食導致最初的水分流失，體重和脂肪質量顯著減少，但脂肪無免或骨骼肌質量沒有明顯變化。飲食干預期間，患者的生活質量保持穩定。

在一個腦內生物發光的小鼠胶质瘤模型中，小鼠被飼養為4:1（脂肪：蛋白質+碳水化合物）KD vs. 標準飼料。當直接比較而不添加其他治療時，飼養KD的小鼠的存活時間統計上較長，中位存活時間為28天對比23天（p = 0.005）。但是，當KD與放射線結合時，出現了協同作用，顯著增加了中位存活時間（p = 0.0001），並顯然治愈了十一隻動物中的九隻的疾病（41）。為了在臨床上研究多形性胶质母细胞瘤（GBM），匹茲堡大學進行了回顧性分析，分析了53名接受同時進行的化療放射治療的GBM患者，其中六人還在進行生酮飲食（42）。該飲食被良好地耐受，沒有III級毒性，沒有症狀性低血糖的發作，即使在類固醇存在的情況下也有較低的平均葡萄糖，並且在14個月的中位隨訪時有四名患者仍然存活。

辛辛那提的一次經歷回顧了29名被開具改良阿特金斯飲食（MAD）的II-IV級胶质瘤患者，MAD是一種比經典KD（2:1 vs. 4:1）限制性較小的修改後的低碳水化合物飲食（43）。這些患者根據分級進行放射治療加或減化療。在29名患者中，有19名患有GBM。在研究期間，所有29名患者都達到了酮症，本研究中定義為0.5 mmol/L，其中23/29達到了1 mmol/L。只有一名患者在放射治療的6週療程之前提前停止了飲食。沒有觀察到III級或IV級的毒性。此外，該研究分析了一個探索性終點——偽進展（PSP）。PSP機制的一個假設是放射敏感化。在這個隊伍中，19名患有GBM的患者中，有11名（58%）在與MAD和化療放射治療的組合治療後發展成PSP。作者得出結論認為這種飲食是安全和可行的，他們猜測，鑑於與歷史對照組相比，PSP患者的百分比有所增加，也許MAD對放射治療提供了敏感化效果。

目前有六項正在進行的臨床試驗正在研究KD在治療GBM中的效果。密歇根州立大學正在招募16名GBM患者，與標準治療手術、化療放射治療和輔助化療一起進行同時和輔助KD（NCT01535911）。UC Health Cincinnati（NCT03451799）、Cedars Sinai醫學中心（NCT03451799）、中大西洋癲癇和睡眠中心（NCT02302235）、Waikatu醫院（NCT0430869）以及廣州醫科大學（NCT03160599）均已開放可行性試驗，分析KD與GBM的標準治療療法結合的效果。利物浦大學最近完成了一項在輔助設置中使用KD的試驗，但尚未報告結果（NCT03075514）。

外科腫瘤學

碳水化合物限制與外科腫瘤學之間的關係尚未被嚴格地研究。事實上，碳水化合物加載現在是增強手術後恢復（ERAS）術中護理途徑的核心組成部分，用於減少對手術的壓力反應（44）。壓力反應包括複雜的神經激素和炎症反應，導致交感神經系統的激活，並分泌皮質醇、抗利尿激素和胰高血糖素，導致骨骼肌的分解和胰島素抗性（45）。由於胰島素是一種合成激素，誘導的胰島素抗性促進了分解狀態（46）。動物模型在禁食狀態下顯示了受傷後的高度壓力反應，而進食狀態則減少了壓力反應（47）。改善的術後胰島素敏感性與減少住院時間和術後主要併發症的發生率相關，因此，ERAS協會建議在麻醉誘導前2小時內攝取清澈的液體（48）。一項包括1,976名患者的大型meta分析顯示住院時間縮短，放屁時間縮短，術後胰島素敏感性增加，但在術後併發症的發生率上並未顯示出顯著差異（44）。

雖然在術前碳水化合物裝載方面似乎具有臨床益處，考慮到術中的指標，但從腫瘤學的角度來看，術前碳水化合物裝載在外科切除惡性腫瘤的情況下可能是逆行的。外科操作的一個不希望的後果是腫瘤播種和癌細胞被推入循環。切除後，切除後的循環腫瘤細胞與生存率較差相關（49）。碳水化合物裝載可能促使這些細胞成為一個可行的轉移重點。挪威進行了一項III期隨機試驗，比較術前碳水化合物裝載與患有可手術乳腺癌的患者的標準術前禁食方案的效果。碳水化合物組分配了37名患者，禁食組分配了43名患者，碳水化合物組有31名患者，禁食組有35名患者接受了分配的干預。結果表明，對於有雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌患者，70%的進食患者具有高增殖性（定義為有丝分裂活动指数≥10），而禁食組中只有30%（p = 0.038）。碳水化合物干預（CI）組血清胰島素和c-肽水平增加。與進食組相比，ER陽性患者在禁食組中的無復發生存期得到改善（97% vs 71%，p = 0.012），儘管在Kaplan-Meir分析中，這只在T2腫瘤中得到證實。儘管這些發現很有希望，但鑑於患者數目相對較少且事件數目較少（50），應謹慎對待這些發現。此外，儘管在進食組中他們裝載了碳水化合物飲食，但還需要進一步的分析，以確定禁食組中看到的好處是次級於碳水化合物限制、蛋白質限制還是熱量限制/處於禁食狀態。

目前，有三項研究在術前和術後設定中分析低碳水化合物飲食與生酮協議。其中包括一項由紀念斯隆凱特琳癌症中心進行的多機構研究，將新診斷的子宮內膜癌患者隨機分為術前的KD和標準飲食（NCT03285152）。法國的一項研究將在乳腺癌手術前10天評估KD與蛋白質限制飲食（NCT04469296）。最後，韓國首爾的一項研究（NCT03510429）將在胰腺膽道癌切除術後分析一種生酮補充劑。

結論

在早期的碳水化合物限制研究中，無論是在前臨床還是臨床調查中，結果都是參差不齊的。檢查這種策略的臨床試驗的顯著增加反映了對這種方法在幾乎所有癌症亞型中的日益增長的興趣。目前幾乎沒有證據表明在一般癌症患者中的低碳水化合物飲食會提高治愈率。然而，當與某些治療方式結合並在某些組織學中，有數據表明其有效性。此外，使用代謝單一療法替代或延遲標準治療的策略目前仍限於案例研究和較小的初步試驗（NCT03194516）(51)。雖然這很有趣，但還需要更多的數據來驗證這種方法。

在癌症治療期間的碳水化合物限制的未來方向可能會集中在由於肥胖是已知的風險因素的激素敏感腫瘤，如乳腺癌和前列腺癌上。對於其他癌症，針對代謝不健康的患者可能也是明智的，因為改善基線的代謝健康可能有助於此人群的治療反應。當前涉及表觀遺傳學和精確醫學的研究將進一步幫助確定最有可能從這些方法中受益的患者。最後，也許最關鍵的是，需要一個生物標記來允許在研究中更好地比較療效和方案依從性。一個這樣的候選者是葡萄糖-酮指數，該指數在高級別腦瘤患者中已經顯示出實用性(52)。考慮到飲食和代謝對癌症的潛在混淆影響，所有研究癌症治療或預防的研究都將受益於包含這樣的生物標記。

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