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本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信
歐洲的一項大規模研究發現，NT-proBNP（一種心臟健康指標）水準與糖尿病風險呈負相關，尤其在女性中更為明顯。然而，NT-proBNP高水準的糖尿病患者面臨更高的微血管和大血管併發症風險。這一發現為糖尿病的預防和治療提供了新的生物標誌物。
NT-proBNP與糖尿病和糖尿病相關併發症風險的關聯
Opposing Associations of NT-proBNP With Risks of Diabetes and Diabetes-Related Complications
Anna Birukov, Fabian Eichelmann, Olga Kuxhaus, Elli Polemiti, Andreas Fritsche, Janine Wirth, Heiner Boeing, Cornelia Weikert, Matthias B. Schulze; Opposing Associations of NT-proBNP With Risks of Diabetes and Diabetes-Related Complications. Diabetes Care 1 December 2020; 43 (12): 2930–2937.
https://doi.org/10.2337/dc20-0553
研究目的
迴圈 N 末端 B 型利鈉肽 （NT-proBNP） 是心力衰竭的典型診斷和預後標誌物。然而，它與糖尿病風險呈負相關。我們旨在研究NT-proBNP與最初健康個體糖尿病相關併發症風險的關係。
研究設計和方法
我們在歐洲癌症和營養前瞻性調查（EPIC）-波茨坦佇列中進行了一項病例佇列研究，包括隨機亞佇列（n = 1，294）和2型糖尿病（n = 649）和心血管疾病（n = 478）的病例。對2型糖尿病（n = 545）的病例進行微血管（n = 133）和大血管（n = 50）併發症的隨訪。在最初健康的受試者中，在基線時測量血漿NT-proBNP。
結果
在多變數模型中，NT-proBNP與2型糖尿病呈線性負相關，NT-proBNP每增加一倍的風險比（HR）（95%CI）為0.91（0.86，0.98）。與男性（0.80 [0.72， 0.90]）相比，僅在女性（0.98 [0.91， 1.07]）中觀察到這種關聯。在糖尿病患者中，NT-proBNP與糖尿病併發症呈正相關：總體為1.31（1.13，1.53）;微血管併發症，1.20（1.01，1.43）;和大血管併發症，1.37（1.03，1.83）。
結論
雖然較高的NT-proBNP水準與較低的糖尿病風險相關，但NT-proBNP是獨立於潛在混雜因素的糖尿病患者血管併發症的生物標誌物。因此，NT-proBNP可能有助於監測糖尿病相關微血管和大血管併發症的風險，這應該在未來的前瞻性研究中進一步探索。
OBJECTIVE
Circulating N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) is a classic diagnostic and prognostic marker for heart failure. However, it is inversely associated with diabetes risk. We aimed to investigate relationships of NT-proBNP with risk of diabetes-related complications in initially healthy individuals.
RESEARCH DESIGN AND METHODS
We performed a case-cohort study within the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam cohort including a random subcohort (n = 1,294) and incident cases of type 2 diabetes (n = 649) and cardiovascular diseases (n = 478). Incident cases of type 2 diabetes (n = 545) were followed up for microvascular (n = 133) and macrovascular (n = 50) complications. Plasma NT-proBNP was measured at baseline in initially healthy participants.
RESULTS
In multivariable models, NT-proBNP was linearly inversely associated with incident type 2 diabetes with a hazard ratio (HR) (95% CI) per doubling in NT-proBNP of 0.91 (0.86, 0.98). The association was only observable in women (0.80 [0.72, 0.90]) compared with men (0.98 [0.91, 1.07]). Among people with incident diabetes, NT-proBNP was positively associated with diabetes complications: overall, 1.31 (1.13, 1.53); microvascular complications, 1.20 (1.01, 1.43); and macrovascular complications, 1.37 (1.03, 1.83).
CONCLUSIONS
Although higher NT-proBNP levels are associated with lower diabetes risk, NT-proBNP is a biomarker for vascular complications in people who develop diabetes independent of potential confounders. Thus, NT-proBNP might be informative to monitor risk for diabetes-related microvascular and macrovascular complications, which should be further explored in future prospective studies.
介紹
迴圈N端前體B型利鈉肽（NT-proBNP）是腦利鈉肽（BNP）的無活性氨基酸片段，回應容量或壓力超負荷從心肌細胞釋放，促進血管舒張和利鈉作用。因此，它是急性心力衰竭（HF）和左心室功能障礙的典型標誌物。一些研究（**1**）調查了NT-proBNP與HF風險的關係。然而，NT-proBNP及其受體不僅通過調節血壓，血容量和鈉平衡來協調心血管穩態和健康，而且還參與脂肪和肌肉組織中的葡萄糖和脂質代謝（**2**，**3**）。利鈉肽通過與脂肪組織中的利鈉肽受體A（NPR-A）結合來刺激脂肪細胞的脂肪分解;促進白色脂肪細胞褐變、耗氧量和白色和棕色脂肪細胞的葡萄糖攝取;調節體內脂肪分佈;並調節物攝入量和能量消耗（**2**，**3**）。利鈉肽通過NPR-A增強脂肪細胞的脂聯素分泌，表明NPR-A啟動可能調節脂肪因數的分泌，並對脂肪組織的低度炎症和胰島素抵抗產生有益作用（**4**）。綜上所述，NT-proBNP的這些生物學效應有益於胰島素和葡萄糖代謝。前瞻性人類佇列研究，包括 2 項孟德爾隨機化研究 （**5**，**6**），已經報告基線 NT-proBNP 水準與 2 型糖尿病風險呈負相關 （**5-8**）。
然而，目前尚不清楚NT-proBNP水準是否與糖尿病血管併發症的風險有關。以前的研究主要是橫斷面性質的（**9**，10）或調查糖尿病人群中心血管疾病（CVD）和心血管死亡率的風險（**11-15**）。迴圈NT-proBNP濃度存在公認的性別特異性差異，女性表現出比男性更高的NT-proBNP水準（**16-18**）。因此，我們旨在調查診斷前NT-proBNP水準與2型糖尿病病例中微血管和大血管併發症風險的前瞻性關聯，這些病例來自由最初健康受試者組成的嵌套病例佇列。
研究設計與方法
研究設計與人群
迴圈N端前體B型利鈉肽（NT-proBNP）是腦利鈉肽（BNP）的無活性氨基酸片段，回應容量或壓力超負荷從心肌細胞釋放，促進血管舒張和利鈉作用。因此，它是急性心力衰竭（HF）和左心室功能障礙的典型標誌物。一些研究（**1**）調查了NT-proBNP與HF風險的關係。然而，NT-proBNP及其受體不僅通過調節血壓，血容量和鈉平衡來協調心血管穩態和健康，而且還參與脂肪和肌肉組織中的葡萄糖和脂質代謝（**2**，**3**）。利鈉肽通過與脂肪組織中的利鈉肽受體A（NPR-A）結合來刺激脂肪細胞的脂肪分解;促進白色脂肪細胞褐變、耗氧量和白色和棕色脂肪細胞的葡萄糖攝取;調節體內脂肪分佈;並調節物攝入量和能量消耗（**2**，**3**）。利鈉肽通過NPR-A增強脂肪細胞的脂聯素分泌，表明NPR-A啟動可能調節脂肪因數的分泌，並對脂肪組織的低度炎症和胰島素抵抗產生有益作用（**4**）。綜上所述，NT-proBNP的這些生物學效應有益於胰島素和葡萄糖代謝。前瞻性人類佇列研究，包括 2 項孟德爾隨機化研究 （**5**，**6**），已經報告基線 NT-proBNP 水準與 2 型糖尿病風險呈負相關 （**5-8**）。
然而，目前尚不清楚NT-proBNP水準是否與糖尿病血管併發症的風險有關。以前的研究主要是橫斷面性質的（**9**，10）或調查糖尿病人群中心血管疾病（CVD）和心血管死亡率的風險（**11-15**）。迴圈NT-proBNP濃度存在公認的性別特異性差異，女性表現出比男性更高的NT-proBNP水準（**16-18**）。因此，我們旨在調查診斷前NT-proBNP水準與2型糖尿病病例中微血管和大血管併發症風險的前瞻性關聯，這些病例來自由最初健康受試者組成的嵌套病例佇列。
案件確定
糖尿病和CVD的系統資訊來源是每2-3年通過隨訪問卷收集的各自診斷，藥物治療或疾病引起的飲食變化的自我報告。進一步的資訊來源包括死亡證明、腫瘤中心和臨床記錄連結。通過參與者的治療醫生填寫的標準化表格對潛在病例進行驗證（20）。只有經醫生驗證且診斷日期在基線檢查后發生的病例才被視為確診的2型糖尿病或CVD（心肌梗塞[MI]或中風）病例。對於糖尿病相關併發症，2014年向所有糖尿病病例的治療醫生發送了標準化表格，評估微血管和大血管併發症的診斷。如果在糖尿病發作後診斷出併發症，則認為併發症是事件。本研究根據ICD-10調查了以下疾病結局：2型糖尿病（ICD-10 E11）和CVD，包括MI（ICD-10 I21）和中風（缺血性，ICD-10 I63.0-I63.9;出血性，ICD-10 I60.0-I61.9;和未確定的中風，ICD-10 I64.0-I64.9）。微血管併發症包括糖尿病腎病（ICD-10 E11.2，包括未指明的糖尿病相關腎病和腎臟替代療法）、視網膜病變（ICD-10 E11.3，包括增殖性或非增殖性視網膜病變或失明）和神經病變（ICD-10 E11.4，包括未指明的糖尿病相關周圍神經病變或糖尿病神經病變引起的截肢）。大血管併發症包括糖尿病診斷后的心肌梗死或卒中。
實驗室分析
在基線時從主要非禁食參與者中抽取 30 mL 血液樣本，並收集在含有 10% 檸檬酸鹽的單維特中。將樣品等分並儲存在液氮罐（-196°C）或深冷凍箱（-80°C）（20）中。使用固相雙位點化學發光免疫測定法（IMMULITE 2000 系統分析儀;西門子，德國埃施博恩），在德國馬格德堡馬格德堡大學臨床化學研究所。該測定的有效測量範圍為 20–35，000 pg/mL。濃度為 5.4 pg/mL 時，運行內中位變異係數為 35.6%，濃度為 4，1 pg/mL 時為 29.725%。在相同的樣品濃度下，整個分析的總體變異係數分別為6.4%和4.7%（18）。血漿脂聯素用三明治ELISA測量（LINCO Research，密蘇里州聖查理斯）;使用德國蒂賓根圖賓根大學的自動ADVIA 1分析儀（西門子醫療解決方案）測量高密度脂蛋白和總膽固醇，甘油三酯，血紅蛋白A 1c（HbA1650c）和hs-CRP。所有血漿生物標誌物測量均針對檸檬酸鹽體積引入的稀釋度進行校正，以提高與EDTA血漿中測量濃度的可比性（22）。
統計分析
根據亞佇列中基線NT-proBNP濃度的四分位數評估研究參與者的基線特徵。通過應用具有完全條件規範方法的多變數模型，通過多重插補處理缺失數據;進行了五次估算。在324型糖尿病和CVD病例佇列的19名（6.283%）和17名（2.2%）參與者中，NT-proBNP濃度低於檢測限（<20 pg/mL）;因此，這些值是使用均勻分佈方法（**23**）通過多重插補來插補的。同樣的方法用於估算睾酮和雌二醇濃度低於檢測限（分別為<0.69 nmol / L和<73.4 pmol/L）。除了由於低於檢測限而丟失數據外，缺失值的範圍在0.4%至3.6%之間。NT-proBNP、甘油三酯、hs-CRP、肌酐、睾酮、雌二醇、SHBG和脂聯素的濃度呈非正態分佈;因此，在所有分析中都使用了這些生物標誌物的Log2轉換值。使用年齡調整的Spearman相關係數評估NT-proBNP與心臟代謝危險因素（BMI，吸煙，患病高血壓或高脂血症，血脂，性激素和其他心血管生物標誌物）之間的相關性。
對於基線NT-proBNP濃度與2型糖尿病和CVD風險之間的關聯，使用Prentice加權Cox模型來解釋病例佇列設計，按招募年齡分層。招募時的年齡被用作基本時間尺度。病例佇列的隨訪定義為入組和研究退出之間的時間（2型糖尿病或CVD的診斷，死亡，輟學或最終審查日期，以先到者為準）。基本多變數模型（模型1）根據性別、BMI（kg/m2）、教育程度（培訓/或無證書、專業學校或大學學位）、吸煙狀況（當前吸煙：是/否）、酒精攝入量（類別：<6.0、6.1-12.0、12.1-24.0、24.1-60.0、60.1-96.0 和>96.0 克/天）、娛樂性體育活動（平均每周小時數）、 血壓、抗高血壓治療和流行疾病（高脂血症;以及 CVD 風險分析：2 型糖尿病）。主要模型（模型2）還針對hs-CRP，總膽固醇和HDL-膽固醇，甘油三酯，估計腎小球濾過率（eGFR）和性激素（睾酮，雌二醇和SHBG）進行了調整。使用慢性腎臟病流行病學合作公式（**24**）估計eGFR。最終模型（模型3）針對HbA1c和脂聯素進行了進一步調整。
對於基線NT-proBNP濃度與糖尿病患者微血管和大血管併發症之間的關聯，應用了傳統的Cox回歸模型，在糖尿病診斷時按年齡分層。協變數結構與2型糖尿病和CVD的分析相同，只是模型根據招募和糖尿病診斷之間的時間間隔進行了額外調整。此外，受試者在糖尿病診斷時的年齡被用作潛在的時間尺度。這些分析中的隨訪時間定義為糖尿病診斷與相應血管併發症診斷、死亡或治療醫生最後一次檢查日期之間的時間。使用限制三次樣條回歸評估與所有結果的關聯形狀，在第 5、50 和 95 個百分位數處有三個節，應用於完全調整的模型 2。使用中位數對數2轉換的NT-proBNP作為參考。用Wald檢驗評估非線性趨勢。在對1型糖尿病和糖尿病併發症的敏感性分析中，我們排除了基線HbA6c≥5.249%（*n* = 2）的個體。
最後，我們測試了NT-proBNP的添加是否會提高使用c指數預測2型糖尿病和併發症的預測性能。對於糖尿病的預測，我們使用了德國糖尿病風險評分（**25**，**26**）。為了預測併發症，我們基於最近對1項糖尿病腎病預測研究的薈萃分析，構建了一個包含年齡，BMI，吸煙狀況，收縮壓，HDL-膽固醇，甘油三酯，eGFR和HbA20c的模型（**27**）。
NT-proBNP與性別之間的相互作用通過創建跨產品項和評估顯著性水平來測試。雙側 *P* < 0.05 表示統計顯著性。所有統計分析均使用SAS（版本 9.4，企業指南 7.1;SAS研究所公司，北卡羅來納州卡里）。
結果
根據基線NT-proBNP濃度的研究參與者的特徵
2型糖尿病、CVD和糖尿病併發症（從糖尿病診斷開始）的中位（四分位距）隨訪時間分別為6.1年（3.5年）、8.0年（2.5年）和12.5年（5.0年）。
根據基線NT-proBNP的分佈，亞隊列參與者的臨床和人口統計學特徵見表1。NT-proBNP濃度較高的研究參與者平均年齡較大，更可能是女性，並且BMI和每日飲酒量較低。高血壓個體的比例在NT-proBNP四分位數中增加。高密度脂蛋白膽固醇、hs-CRP、雌二醇、SHBG 和脂聯素的濃度平均增加，甘油三酯、肌酐和睾酮的濃度在 NT-proBNP 四分位數中降低。NT-proBNP濃度與脂聯素（男性r = 0.18，女性r = 0.08）和SHBG（男性r = 0.15，女性r = 0.21）呈弱正相關，與甘油三酯濃度（男性r = -0.16，女性r = -0.04）和 BMI*（男性r = -0.10，女性r = -*0.08）呈負相關（補充表1）。
表1
根據NT-proBNP的四分位數，n = 1，064的參與者特徵
除非另有說明，否則數據以中位數（四分位數間距）表示。
肥胖定義為BMI≥30 kg/m2。
NT-proBNP和2型糖尿病的風險
NT-proBNP濃度與未來2型糖尿病風險之間存在負相關（模型2，圖1A和補充表2）：NT-proBNP每增加兩倍，糖尿病風險降低9%（風險比[HR] 0.91;95%CI 0.86，0.98）。當在根據生活方式因素和流行條件調整的基本模型中測試相互作用時，我們發現NT-proBNP與性別之間存在顯著的相互作用（P = 0.04）。因此，我們按性別對分析進行了分層，發現女性的關聯更為明顯（模型2，圖1B和補充表2）：NT-proBNP水準每增加一倍，20型糖尿病風險降低2%（HR 0.80;95%CI 0.72，0.90）。在男性中，協會的方向相似;然而，Cox模型沒有顯示關聯（0.98;0.91，1.07）（模型2，圖1C和補充表2）。當調整HbA1c和脂聯素（模型3）時，NT-proBNP與2型糖尿病風險之間的負相關略有減弱;然而，這在婦女中仍然很重要（補充表2）。觀察到女性糖尿病風險的降低與絕經狀態無關（相互作用的P = 0.54）（補充表2）。當我們排除基線HbA1c≥6.5%的受試者時，NT-proBNP與2型糖尿病風險之間的關聯沒有實質性改變（數據未顯示）。通過多次插補NT-proBNP和類固醇激素獲得的結果也與通過插補最低可檢測值獲得的估計結果非常一致（補充表3）。
圖1在EPIC-Potsdam研究的病例佇列中，基線NT-proBNP濃度與2型糖尿病風險的性別特異性關聯（n = 1，656）。使用Cox比例風險模型（主模型2）評估NT-proBNP濃度每增加一倍的調整HR，並在每個面板中間顯示相應的95%置信區間。用限制性三次樣條評估NT-proBNP濃度與2型糖尿病風險之間關係的線性。顯示了來自五個插補數據集的相應 95% 置信區的樣條曲線。
NT-proBNP和CVD風險
無論受試者的性別如何，在任何調整后的Cox模型中都無法檢測到迴圈NT-proBNP與未來CVD，MI或中風風險之間的統計學顯著關聯（補充表4）。限制性三次樣條檢查顯示女性心肌梗死風險呈U形關係（P = 0.02）（補充圖3B）。在補充圖3A和C中沒有看到進一步違反關聯的線性。
NT-proBNP與微血管和大血管併發症的風險
接下來，我們研究了NT-proBNP在健康個體招募時測量與隨後糖尿病相關血管併發症風險的關係。註定要發生糖尿病血管併發症的受試者平均年齡較大，更可能是男性，並且具有更不利的心臟代謝特徵，其特徵是較高的甘油三酯，較低的HDL-膽固醇，較低的脂聯素和較高的NT-proBNP濃度（補充表5）。按糖尿病併發症狀況和性別分層的NT-proBNP濃度的密度分佈揭示了男性和女性之間的不同分佈模式（圖2）。平均而言，女性的NT-proBNP濃度高於男性。與有血管併發症的女性相比，後來發展為沒有併發症的2型糖尿病女性中NT-proBNP的分佈轉移到較低的濃度（圖2B），但在男性人群中沒有明顯的這種趨勢（圖2C）。
圖2基線NT-proBNP濃度的密度分佈按2型糖尿病併發症狀態和性別分層。答：所有糖尿病患者基線NT-proBNP濃度的密度分佈。B：糖尿病女性基線NT-proBNP濃度的密度分佈。C：糖尿病患者基線NT-proBNP濃度的密度分佈。
在多變數Cox回歸分析中，較高的基線NT-proBNP濃度與較高的微血管和大血管併發症風險呈線性正相關（圖3和**補充表6）。NT-proBNP濃度每增加一倍，任何糖尿病併發症的風險增加1.31倍（95%CI 1.13，1.53）（圖3A和補充表6），微血管併發症風險增加1.20倍（1.01，1.43）（圖3B和補充表6），大血管併發症風險增加1.37倍（1.03，1.83）（圖3C和補充表6).與女性（1.50;95.1，23.1）相比，男性（HR 83.1;19% CI 0.85，1.68）與任何糖尿病相關併發症的關聯似乎更明顯（補充圖4和補充表6）。然而，NT-proBNP水準與性別之間沒有統計學上的顯著相互作用（P = 0.22）。男性微血管併發症的HR為1.42（1.11，1.81），女性為1.17（0.79，1.74）（補充圖4和補充表6**）。由於該亞組的病例數不足，無法估計女性大血管併發症的HRs（n = 15）。排除基線HbA1c≥6.5%的受試者並沒有實質性地改變NT-proBNP與糖尿病任何血管併發症的關聯（數據未顯示）。
圖3基線NT-proBNP濃度與病例佇列糖尿病患者糖尿病相關血管併發症風險的關聯，n = 545。使用Cox比例風險模型（主模型2）評估NT-proBNP濃度每增加一倍的調整HR，並在每個面板的中間顯示相應的95%CI。用限制性三次樣條評估NT-proBNP濃度與糖尿病併發症風險之間關係的線性。顯示了來自五個插補數據集的相應 95% 置信區的樣條曲線。答：與全血管併發症有關。B：與微血管併發症的關聯。C：與大血管併發症的關聯。微血管併發症被定義為新發視網膜病變或視網膜病變引起的失明，神經病變或神經病變，腎病或腎臟替代療法引起的截肢。大血管併發症被定義為新診斷的心肌梗死或卒中。
NT-proBNP預測糖尿病和糖尿病相關併發症
關於NT-proBNP對2型糖尿病的預測能力，在德國糖尿病風險評分模型中加入NT-proBNP後，c指數（95%CI）沒有改變：0.853（0.819，0.884）與0.852（0.819，0.883）。此外，NT-proBNP本身無法區分糖尿病病例和非糖尿病病例：c指數為0.546（0.502，0.590）。然而，對於糖尿病相關併發症的預測，在模型中加入NT-proBNP後，c指數從0.681（95%CI 0.558，0.793）提高到0.694（95%CI 0.572，0.804）。
結果
我們觀察到NT-proBNP與2型糖尿病的風險呈負相關，在我們的研究中，這種關聯在女性中更為明顯。與這種負相關相反，NT-proBNP的迴圈水準與隨訪期間發生2型糖尿病的個體的血管併發症呈正相關，與主要危險因素無關，如年齡，性別，BMI，社會人口學和生活方式因素，患病史，炎症和心臟代謝生物標誌物以及性激素。
本研究中報導的高正常NT-proBNP濃度與較低糖尿病風險的關聯與先前發表的大型流行病學和孟德爾隨機化研究的結果一致（5-8，28）。有趣的是，我們的數據表明，這種生物標誌物對2型糖尿病風險的貢獻可能因性別而改變。迴圈NT-proBNP被觀察到受性別影響，女性表現出比男性更高的這種肽水準（16-18）。這也是我們研究中的一個觀察結果。以前的研究觀察到雌激素對利鈉肽系統的刺激作用（29-31），儘管這些發現在人類中不一致（17）。雌二醇似乎調節利鈉肽轉錄和分泌，增加NPR-A表達水準，同時穩定或降低小鼠的NPR-C轉錄水準（29，30）;在人類中，利鈉肽與雄激素水準呈負相關（17，32），並且發現絕經后與絕經前婦女相比更低（16，17，31）。利鈉肽的性別和激素依賴性調節可以通過促進脂肪組織從內臟擴散到更有利的皮下庫，至少部分解釋女性和男性之間心臟代謝風險狀況的差異（33）。雖然我們在這項研究中沒有身體成分的測量，但通過利鈉肽的脂肪分佈對心臟代謝風險的激素依賴性調節仍然是可能的。
在我們的研究中，我們無法檢測到NT-proBNP與心肌梗死或中風風險的任何統計學顯著的線性關聯。兩項系統評價顯示利鈉肽在心血管風險評估中具有有用的作用（34，35）。然而，缺乏調查NT-proBNP在心肌梗死或卒中發作中的因果作用的孟德爾隨機化研究，系統綜述納入了對高風險人群和/或穩定CVD患者以及複合CVD結局中的HF病例的研究。可以推測，生理條件下較高的心臟NT-proBNP水準可能對2型糖尿病和CVD有保護作用（3，36），對肥胖和葡萄糖/脂質代謝失調起作用，而在病理條件下較高的水準可能代表心血管系統的拯救機制，它試圖通過釋放心臟激素來抵消病理。與之前的研究（37）一致，較高的NT-proBNP水準與更有利的脂質譜有關，其特徵是在我們的研究中甘油三酯較低，HDL-膽固醇濃度較高。這種關係可能進一步證實NT-proBNP對健康生理學中心臟代謝和心血管風險的積極作用。
關於糖尿病的血管併發症，幾項針對糖尿病患者的前瞻性研究報告了較高的NT-proBNP濃度與CVD風險增加的關聯（11-15）。然而，關於微血管併發症的前瞻性研究很少。我們所知的唯一兩項前瞻性研究是嵌套在糖尿病和血管疾病行動中的病例佇列研究：Preterax和Diamicron MR對照評估（ADVANCE）試驗（38）和為期9個月的隨機對照舒洛地特大白蛋白尿（Sun-MACRO）試驗（11）。兩項研究報告NT-proBNP與腎事件的風險有關，例如腎病（38）或腎功能喪失或終末期腎病（11）。此外，根據我們的發現，他們表明，在添加NT-proBNP預測腎病（38）或心血管和腎臟事件（11）時，模型的判別性性能增加。然而，這些研究是有限的，因為它們沒有報告性別特異性關聯，持續時間較短，評估個體患糖尿病后的NT-proBNP濃度，並包括已有併發症的患者。由於患病人群中的NT-proBNP水準可能因當前或亞臨床血管、腎臟和神經系統損傷而改變，因此不能排除反向因果關係。相比之下，我們在糖尿病發病前測量了NT-proBNP，並排除了普遍併發症的受試者。因此，我們的數據為這種肽對血管和腎功能障礙的預期貢獻提供了新的見解，該肽被評估為微血管事件，除了其作為心臟損傷和壓力的既定標誌物的作用外。在易患糖尿病的個體中，診斷前NT-proBNP正常高升高提示亞臨床心臟異常可能提示生理應激（細胞外容量擴張、左心室肥厚、無癥狀心肌缺血和腎清除率降低）。即使沒有臨床上明顯的CVD，無癥狀心臟損害與腎功能下降之間也存在很強的相關性（39，40）。
我們研究的主要優勢在於其在低風險環境中基於人群的設計，以及在同一項研究中使用微血管和大血管糖尿病併發症作為結果。據我們所知，這是第一項報告基線NT-proBNP與糖尿病相關血管併發症風險之間關聯的研究，在由最初健康個體組成的糖尿病事件佇列中。先前報告外周NT-proBNP與2型糖尿病之間關聯的研究沒有分別報告男性和女性的結果（6，8，11，38）。我們的發現是，關聯因性別而異，這應該在進一步的研究中得到證實。進一步的優勢包括對自我報告的診斷的嚴格驗證，低脫落率，心臟代謝危險因素的徹底調整，大型研究樣本和長期研究隨訪。
我們的研究有一些局限性。腎病、神經病變和視網膜病變的診斷僅在隨訪期間發生2型糖尿病的個體中收集。此外，在我們的研究中，大血管併發症的數量相對較低。NT-proBNP測量是在招募時進行的，在糖尿病診斷之前相對較長，這是併發症分析的新基線。我們試圖通過在統計模型中考慮招募時的HbA1c水準以及招募和糖尿病發作之間的持續時間來克服這些缺點。此外，本研究沒有對NT-proBNP濃度進行重複評估。比較診斷前和診斷後水準與併發症的關聯強度的關聯會很有趣。研究參與者在種族上幾乎完全是高加索血統;因此，我們的研究結果可能無法推廣到其他種族，值得在其他人群中進行評估。最後，由於本研究的觀察性質，觀察到的關聯不一定被認為是因果關係。
總之，外周NT-proBNP與健康個體（尤其是女性）患2型糖尿病的風險呈負相關，而較高濃度的這種肽與糖尿病患者患大血管和微血管疾病的風險較高有關。NT-proBNP可能是一種有希望的生物標誌物，用於檢測糖尿病相關併發症高風險的無癥狀個體的亞臨床損害。未來的研究應測試NT-proBNP在風險分層和定製治療干預措施以預防糖尿病併發症方面的效用。
見附文，第2904頁。
本文包含在線 https://doi.org/10.2337/figshare.12735440 的補充材料。
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**確認。**作者感謝德國波茨坦-雷赫布呂克人類營養研究所的人類研究中心，即處理數據的受託人和數據中心，以及提供數據的參與者，處理生物樣本的生物庫和人類研究中心的負責人Manuela Bergmann，感謝他們對研究設計和領導數據生成的基本過程的貢獻。
**資金。**EPIC-波茨坦研究的招募階段得到了德國聯邦科學部（01 EA 9401）和歐盟（SOC 95201408 05F02）的支援。EPIC-波茨坦研究的後續行動得到了德國癌症援助（70-2488-Ha I）和歐洲共同體（SOC 98200769 05F02）的支援。這項工作還得到了德國教育和研究部和勃蘭登堡州的資助（DZD撥款82DZD00302）。
**利益的雙重性。**沒有報告與本文相關的潛在利益衝突。
**作者貢獻。**A.B.進行了統計分析並起草了手稿。A.B.和MBS設計了這項研究並解釋了數據。F.E.、O.K.、E.P. 和 J.W. 為統計分析、圖表創建和數據解釋做出了貢獻。A.F. 和 H.B. 為數據的獲取和解釋做出了貢獻。C.W.對研究設計和結果解釋做出了貢獻。所有作者都對手稿進行了批判性修改。A.B.是這項工作的保證人，因此可以完全訪問研究中的所有數據，並對數據的完整性和數據分析的準確性負責。