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研究顯示，NT‐proBNP（N端前体B型利钠肽）具有顯著的預測能力，能夠有效區分高風險的2型糖尿病患者死亡和心血管事件的風險。這項發現有助於改進臨床實踐中的風險評估，尤其是在心血管和慢性腎病患者中，展現了NT‐proBNP作為風險分層工具的潛力。

NT‐proBNP 本身預測高風險2型糖尿病患者的死亡和心血管事件。

NT-proBNP by Itself Predicts Death and Cardiovascular Events in High-Risk Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

Marcus V. B. Malachias, Pardeep S. Jhund, Brian L. Claggett, Magnus O. Wijkman, Rhonda Bentley‐Lewis, Nishi Chaturvedi, Akshay S. Desai, Steven M. Haffner, Hans‐Henrik Parving, Margaret F. Prescott, Scott D. Solomon, Dick De Zeeuw, John J. V. McMurray and Marc A. Pfeffer
Originally published23 Sep 2020

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32964800/

摘要

背景

NT‐proBNP (N端前体B型利钠肽) 改善了2型糖尿病（T2DM）的風險預測模型的區別能力，但尚未在臨床實踐中使用。我們評估了NT‐proBNP本身對高風險T2DM患者的死亡和心血管事件的區別能力。

方法和結果

使用Cox比例風險模型創建由20個變量組成的基本模型。使用C統計數據比較了基本模型的區別能力與單獨的NT‐proBNP以及添加NT‐proBNP後的區別能力。我們研究了8561名有心血管和/或慢性腎病的T2DM患者中的5509名患者（完整數據），這些患者參加了ALTITUDE（Aliskiren於使用心腎終點的2型糖尿病中）試驗。在中位數2.6年的隨訪期間，469名患者死亡，768名患者有心血管複合結果（心血管死亡、心臟驟停後復蘇、非致命性心肌梗死、中風或心臟衰竭住院）。NT‐proBNP單獨用於預測死亡的區別能力與基本模型相同（C統計，0.745對0.744，P=0.95）以及心血管複合結果（C統計，0.723對0.731，P=0.37）。當加入NT‐proBNP時，它增加了基本模型對死亡的預測能力（C統計，0.779對0.744，P<0.001）以及心血管複合結果的預測能力（C統計，0.763對0.731，P<0.001）。

結論

對於高風險的T2DM患者，NT‐proBNP本身在預測死亡和心血管事件方面表現出與多變量模型相似的區別能力，應考慮用於風險分層。

Abstract

Background

NT‐proBNP (N‐terminal pro‐B‐type natriuretic peptide) improves the discriminatory ability of risk‐prediction models in type 2 diabetes mellitus (T2DM) but is not yet used in clinical practice. We assessed the discriminatory strength of NT‐proBNP by itself for death and cardiovascular events in high‐risk patients with T2DM.

Methods and Results

Cox proportional hazards were used to create a base model formed by 20 variables. The discriminatory ability of the base model was compared with that of NT‐proBNP alone and with NT‐proBNP added, using C‐statistics. We studied 5509 patients (with complete data) of 8561 patients with T2DM and cardiovascular and/or chronic kidney disease who were enrolled in the ALTITUDE (Aliskiren in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints) trial. During a median 2.6‐year follow‐up period, 469 patients died and 768 had a cardiovascular composite outcome (cardiovascular death, resuscitated cardiac arrest, nonfatal myocardial infarction, stroke, or heart failure hospitalization). NT‐proBNP alone was as discriminatory as the base model for predicting death (C‐statistic, 0.745 versus 0.744, P=0.95) and the cardiovascular composite outcome (C‐statistic, 0.723 versus 0.731, P=0.37). When NT‐proBNP was added, it increased the predictive ability of the base model for death (C‐statistic, 0.779 versus 0.744, P<0.001) and for cardiovascular composite outcome (C‐statistic, 0.763 versus 0.731, P<0.001).

Conclusions

In high‐risk patients with T2DM, NT‐proBNP by itself demonstrated discriminatory ability similar to a multivariable model in predicting both death and cardiovascular events and should be considered for risk stratification.

非標準縮寫和詞彙

CKD 慢性腎病

CVCO 心血管複合結果

CVD 心血管疾病

HF 心臟衰竭

hs‐TnT 高敏感性心肌肌鈣蛋白

MI 心肌梗死

NT‐proBNP N端前体B型利钠肽

T2DM 2型糖尿病

臨床觀點

新的發現是什麼？

在高風險的2型糖尿病患者中，NT‐proBNP（N-末端前体B型利鈉肽）是死亡和心血管事件的主要預測因子，且單獨使用具有與由20個重要臨床變量組成的模型相似的區分能力。

當NT‐proBNP被添加到多變量模型中時，它顯著地增加了模型的風險預測能力。

臨床含義是什麼？

我們的研究結果強調了NT‐proBNP本身與多個變量組合一樣具有區分能力，這不是建議替代它們的使用，而是為了展示這一生物標記中包含的信息的強度，以及其在具有2型糖尿病和心血管疾病、慢性腎病或兩者都有的患者中改進風險分層模型的潛力。

患有2型糖尿病（T2DM）的個體比沒有糖尿病的相同年齡和性別的人有更高的死亡風險。心血管疾病（CVD）影響了所有T2DM患者中的大約三分之一，儘管疾病治療取得了重大進展，但這些患者的死亡人數仍然佔到一半。^1,2

與T2DM相關的共病是增加此風險的重要因素。^3 多變量比例風險模型用於預測死亡和心血管事件的風險，整合了已知影響生存的因素，如人口統計變量、心血管狀況以及疾病嚴重性和器官參與的實驗室標記。^4 然而，一些基於這些傳統變量使用的現有風險預測分數在T2DM患者中被認為是不准確的。^5

BNPs（B型利鈉肽），心肌應激的生物標記，是心衰竭（HF）結果的確定預測因子。^6,7 它們還被證明可以在T2DM的一般人群中增加預測死亡和心血管事件的區分能力，當它們被納入多變量模型時，^8,9,10,11 特別是在存在HF，^12,13 慢性腎病（CKD），^14,15,16 和最近的急性冠狀動脈綜合症。^17,18 儘管有這些證據，但在臨床實踐中，尚未在T2DM患者的風險評估中鞏固使用利鈉肽。

最近的一項研究在ELIXA（急性冠狀動脈綜合症中的Lixisenatide評估）試驗中量化了臨床變數和生物標記的相對貢獻，發現BNPs是死亡和非致命性心血管事件的最重要預測因子。對於死亡，僅利鈉肽水平本身就提供了與多變量模型中所有其他傳統因子結合使用相當的預測能力。^17

在這項研究中，我們評估了NT‐proBNP（N-末端前BNP）本身在預測死亡和心血管綜合結果（CVCO）的鑑別能力，與T2DM和CVD或/和CKD的患者的多變量模型相比，這些患者被納入了ALTITUDE（使用Aliskiren評估2型糖尿病的心腎點；NCT00549757）試驗中。^19

方法

我們對ALTITUDE試驗中隨機入組的8561名受試者中擁有完整數據的5509人進行了分析。^20

包括男性或女性受試者，年齡≥35歲，如果他們使用抗糖尿病藥物或已記錄的空腹血糖≥126 mg/dL或2小時血糖≥200 mg/dL；隨訪時使用ACE抑制劑或安吉酮II受體拮抗劑，而在隨機分組前至少4周內沒有對抗高血壓治療進行任何調整；以及至少具有以下狀況之一：持續的大量白蛋白尿（尿蛋白與肌酸比例≥200 mg/g）和估計的腎小球濾過率≥30 mL/min per 1.73 m^2；持續的微量白蛋白尿（尿蛋白與肌酸比例≥20 mg/g）或/和有CVD的病史（心肌梗塞、中風、心衰、或冠狀動脈心臟疾病，以及平均估計的腎小球濾過率≥30 mL/min per 1.73 m^2）。如果患者在隨機分組前的血鉀濃度>5.0 mmol/L、1型糖尿病、不穩定的血清肌酸濃度（2次連續的血清肌酸測量之間的差異≥20%）、紐約心臟病學會III或IV級心衰、中風、急性冠狀動脈綜合症、血管再造、心衰住院在前3個月、癌症史、腎移植、未控制的高血壓、使用超過2種藥物阻斷RAAS的治療，或使用節約鉀的利尿劑，則會排除。^20

該研究已由各參與中心的倫理委員會或機構審查委員會批准，並且所有參與者在入組前都已簽署知情同意書。^19, ^20

參與者被隨機分配接受阿利斯吉令或安慰劑治療。^20 該干預對主要和次要終點均無效，但與更多的不良藥物反應相關。^20

人口統計信息和臨床數據在電子病例報告表中記錄。在研究中隨機分組時，所有與基線變數相關的數據，包括人口統計學、人體測量學、臨床信息、實驗室測試和以前的病史均已獲得。所有事件都報告給位於Brigham和Women’s Hospital（波士頓，MA）的中央獨立裁定委員會，該委員會根據預先指定的定義對事件進行分類（數據S1）。^19, ^20

研究的終點被定義為任何原因的死亡和CVCO（在ALTITUDE試驗中預先指定為次要的心血管終點，如之前發表，並定義為心血管死亡、成功復蘇的心跳停止、非致命性心肌梗塞、非致命性中風或非計劃性心衰住院）。^19, ^20

所有實驗室變量均在中心進行測量。^20 NT‐proBNP和hs‐TnT（高敏感性心肌肌鈣蛋白）的值<25 pg/mL和13 ng/L分別被轉換為12.5 pg/mL和6.5 ng/L（數據S2）。

統計分析

基線特徵如表1所示被選為創建風險模型。我們檢查了電子病例報告表中收集的所有變數。將最具統計意義或臨床相關的基線變數加入模型中。除非認為在臨床上很重要，否則將非顯著的變數移除（P>0.05）。基線NT‐proBNP、hs‐TnT以及在分析前發現為右偏的其他變數的分佈均進行了對數轉換。除非有明確的非線性證據，否則將連續變數包含在模型中。使用Student t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗測試連續變數的組間差異是否具有統計學意義；對於分類變數，使用χ2檢驗。

表1. 根據結果狀態分類的患者基線特徵 (N=5509)

我們使用Cox比例危險模型來建立多變量基本風險模型，此模型是在不包含NT‐proBNP的情況下，使用選定的臨床和實驗室變量形成的。使用Harrell C統計數據比較了基本模型、單獨的NT‐proBNP，以及在加入NT‐proBNP後的基本模型的區分能力。

基本模型由20個臨床變量組成：年齡(每10年)、性別、吸煙、冠心病史（先前因經皮冠狀動脈介入、冠狀動脈搭橋手術、心絞痛或心肌梗死而住院的情況）、中風史、之前的HF史、心房顫動史、使用胰島素、收縮壓(每10 mmHg)、舒張壓(每10 mmHg)、心率(每10次/分鐘)、心電圖上的左心室肥大、心電圖上的Q波、心電圖上的任何束支傳導阻滞、對數轉換的hs‐TnT(每1對數單位)、估計的腎小球過濾率(每10 mL/min per 1.73 m2)、對數轉換的尿白蛋白-肌酐比(每1對數單位)、醣化血紅蛋白(每增加1%)、低密度脂蛋白膽固醇(每增加1 mg/dL)和血清白蛋白(每增加1 mg/dL)。

我們還通過將研究人群分為獨立的訓練組(2007-2008年隨機選擇的患者，n=1969)和驗證組(2009-2011年隨機選擇的患者，n=3540)來進行了額外的統計分析。我們在訓練數據集中測試了20個臨床和實驗室變量、單獨的NT‐proBNP，以及將NT‐proBNP添加到基本模型中來預測死亡和CVCO。然後我們在驗證數據集中評估了這些預測模型的性能。

結果

在中位數2.6年的隨訪期間（四分位數範圍，2.0-3.2年），469名患者（8.5%）死亡，768名（13.9%）經歷了CVCO（心血管死亡，294名[5.3%]；心肌梗死，201名[3.6%]；心衰無計劃住院，285名[5.2%]；中風，201名[3.6%]；復甦後的心跳停止，21名[0.4%]）(見圖S1)。基線特徵，按照終點、死亡和心血管事件進行分類的患者，在表1中呈現。在此分析中，2763名患者被隨機分配到安慰劑組，2746名被隨機分配到阿利斯克令組。

與生存的患者相比，非生存者平均年齡較大，收縮壓和醣化血紅蛋白較高，但血紅蛋白和白蛋白水平較低，估計的腎小球過濾率也較低，此外，先前的疾病負荷也較高。考慮到發生心血管事件的患者，觀察到較高的低密度脂蛋白膽固醇和白蛋白尿症。非生存者組和發展心血管事件的患者的基線NT‐proBNP水平均較高。兩組間使用阿利斯克令的差異沒有差異。

表2顯示了基本模型的組成，用於預測死亡的20個變量，對數轉換的NT‐proBNP（log–NT‐proBNP）的單變量模型，以及將log–NT‐proBNP加入到模型中的模型（21個變量）。表3顯示了預測CVCO的相同模型。

表2. 死亡預測模型 表3. CVCO 預測模型

在預測死亡方面，基礎模型的C統計量為0.744 (95% CI, 0.722–0.767)，而每100人年的死亡率在預測風險的第1分位數為0.7 (95% CI, 0.4–1.2)，在第10分位數為11.6 (9.9–13.7)（圖1）。NT‐proBNP作為單一變量的C統計量為0.745 (95% CI, 0.723–0.768; P=0.95 相對於模型)，而每100人年的死亡率在NT‐proBNP的第1分位數為0.7 (95% CI, 0.4–1.2)，在第10分位數為11.6 (95% CI, 9.9–13.6)（圖1）。

圖1. 根據預測風險的十分位數/NT‐proBNP的十分位數的死亡預測模型。

在預測CVCO時，20變量模型的C統計量為0.731 (95% CI, 0.714–0.749)，預測風險的第1分位數每100人年的發病率為0.9 (95% CI, 0.5–1.5)，第10分位數為19.2 (95% CI, 16.8–22.0)（圖2）。單獨使用NT‐proBNP的C統計量為0.723 (95% CI, 0.704–0.741；與模型比較P=0.37)，NT‐proBNP的第1分位數每100人年的發病率為1.3 (95% CI, 0.8–2.0)，第10分位數為19.4 (95% CI, 16.9–22.1)（圖2）。

圖2. 預測心血管複合結果的模型，按預測風險的十分位數/NT‐proBNP的十分位數。

預測死亡的基礎模型的C-統計量（0.744）通過添加NT‐proBNP得到了改善（0.779, P<0.001相對於模型）。同樣地，通過在模型中包括NT‐proBNP，預測CVCO的模型能力（0.731）也得到了增強（0.763, P<0.001相對於模型）。僅使用NT‐proBNP的C-統計數也通過使用基礎模型加上NT‐proBNP在預測死亡（0.745對0.779, P<0.001）和CVCO（0.723對0.763, P<0.001）中得到了改善（圖1和圖2）。

在獨立的訓練和驗證數據集中，我們得出了相同的結論 – NT‐pro‐BNP本身具有與預測死亡和CVCO的20變量臨床模型相似的區別能力（表S1至S3）。

敏感性分析

我們還對4929名個體進行了敏感性分析，排除了580名有既往心臟衰竭病史的患者。對於死亡的預測，再次，單獨的NT‐proBNP與模型一樣好（C-統計量，0.726對0.733，P=0.68），並且當加入模型時增強了其能力（0.733對0.768，P<0.001）。

對於CVCO，我們進行了同類型的敏感性分析，排除了有既往心臟衰竭病史的個體。其中，NT‐proBNP作為單一變量證明與模型一樣具有區別性（0.705對0.714，P=0.42），並在加入模型時增強了其強度（0.714對0.749，P<0.001）。

無論是包括CVD（n=2237）還是CKD（n=3368）的納入標準，NT‐proBNP作為模型預測死亡和CVCO的區別因素的發現都得到了確認（CVD患者中的C-統計量為0.711對0.732 [P=0.18]，CKD患者中為0.743對0.746 [P=0.82]；以及CVD患者中的0.692對0.711 [P=0.16]，CKD患者中的0.722對0.732 [P=0.40]）。只有96名患者（1.7%）同時滿足兩項條件，並未單獨評估。

考慮體質指數和使用aliskiren的敏感性分析顯示在表S4中。

討論

我們的目的是評估NT‐proBNP本身在有T2DM、CVD、CKD或兩者的高風險患者中的區別能力。我們證明，NT‐proBNP單獨能夠像由20個最重要和相關的臨床變量組成的多變量模型那樣準確地預測死亡和CVCO。

與一般人群相比，T2DM患者的死亡和心血管事件的風險增加2到4倍。2 一些已經驗證的模型，例如Framingham風險評分和UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究）模型，已被證明在準確估計T2DM患者的心血管風險方面有限的能力。4, 5 有多項研究已經提出了改善T2DM患者風險分層的建議，尤其是那些在次要預防中的患者；建議的改善包括加入臨床信息21以及增加心臟生物標誌物。8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18

BNP在改進心血管事件預測方面的重要性，當加入多變量模型時已被廣泛確認。在SUMMIT（用於創新糖尿病工具的微血管和大血管硬末端替代標記）聯盟中，對42種蛋白質生物標誌物的分析涉及到了有T2DM但無明顯CVD和對照的個體，其中NT‐proBNP是主要的，隨後是hs‐TnT和其他4種蛋白，顯示了增加心血管結果預測的能力。22 在ARIC（社區內動脈硬化風險）研究中，異常的NT‐proBNP和hs‐TnT水平能夠區分高心血管風險和低風險的T2DM患者。8 另一項在ORIGIN（初期格拉吉林干預降低結果）試驗中評估了8401名有糖尿病的個體（其中59%有之前的CVD）的237種生物標誌物，也確定了NT‐proBNP作為心血管事件和死亡的主要預測因子。23 在ADVANCE（糖尿病和血管疾病的行動：Preterax和Diamicron修改發布評估）試驗中參與的T2DM患者中，當加入到基礎模型中時，5年心血管風險預測的準確性因NT‐proBNP增加了39%，因hs‐TnT增加了46%。9 在參與Steno-2（2型糖尿病和微白蛋白尿患者的強化多因子干預）研究的T2DM和微白蛋白尿患者中，高於中位數的NT‐proBNP與CVD的風險增加相關。14 在Sun-MACRO（Sulodexide Macroalbuminuria）試驗中，將NT‐proBNP加入到多變量模型中可改善T2DM和大量白蛋白尿患者心血管終點的預測。15 此外，在TREAT（減少用Aranesp治療心血管事件的試驗）中評估的T2DM和未透析CKD以及貧血患者中，將NT‐proBNP和TnT加入多變量模型與預測心血管結果的17.8%的網改進相關。16 ALTITUDE試驗的先前分析顯示，用阿利斯吉令治療心腎結果的反應與NT‐proBNP的基線水平有關。24

壽險公司已認識到NT‐proBNP的預測強度，並使用它來評估死亡風險。25 對於死亡，一些先前的研究也顯示BNPs能夠改進T2DM患者（無論是否有CVD）多變量模型的預測能力。9, 10, 11, 15, 16, 17 Pfister等人顯示，出院時測量的NT‐proBNP預測了因多種CVD住院的T2DM患者的死亡和心血管事件。26 在研究T2DM的老年患者時，Bruno等人證明，調整協變數後，NT‐proBNP是心血管死亡的最強預測因子。27

值得注意的是，在ELIXA試驗的分析中，BNPs單獨用於預測是與多變量模型對於死亡一樣的，但對於急性冠狀動脈綜合症後≤180天的T2DM患者的其他結果則不是。17 我們擴展了關於NT‐proBNP本身的區分能力的知識，證明它與基礎模型一樣具有預測性，不僅對於死亡，還對於CVCO，以及具有T2DM和CVD、CKD或兩者的臨床人群。此外，我們還顯示，即使在排除有HF病史的患者或考慮該研究的2個主要納入標準（CVD或CKD）的敏感性分析中，這些結果仍然得以保持。此外，當加入模型時，NT‐proBNP顯示出增量的區分強度。

本研究是對先前參與中性臨床試驗的大型患者隊伍進行的事後分析，具有次要解釋的可能限制。在我們的數據集中，沒有關於左心室功能、影像檢查或社會變數（如收入和教育水平）的資訊，這些資訊可以為風險預測提供額外的貢獻。

目前還未完全闡明NT‐proBNP作為單一變數如何成為死亡和心血管事件風險的強力預測因子。已知，與不同變數（如種族/族裔、28心率、29肥胖、30容量超載、24左心室肥大、29 HF、6, 7, 12, 13心肌缺血17, 18, 31心房顫動、32 CKD、14, 15, 16中風、33和治療。7, 34）相關時，鈉尿肽的濃度可能會發生變化。BNPs是因應壁上增加的壓力、交感神經音調和血管收縮而從心臟釋放的，但它們也與調控控制能量代謝的眾多生理功能有關。35 可以合理地認為，NT‐proBNP對於來自多種來源的心血管和血流動力壓力的不同影響都很敏感。

我們的結果強調了單一生物標記與多個變數結合具有相同的區分能力，這不是建議替代它們的使用，而是展示NT‐proBNP中包含的資訊的強度及其在高風險T2DM患者中改進風險分層模型的潛力。

結論

對於高風險的T2DM患者，NT‐proBNP本身在預測死亡和心血管事件方面與20個傳統臨床和實驗室變數的模型具有相同的區分能力。這一發現並不減少多種其他因素在預後中的影響，但強調了這一生物標記作為不同變數的敏感整合者的重要性及其在風險分層中的潛在角色。

數據共享

此試驗的贊助者致力於與合格的外部研究者共享符合條件的研究中的患者級數據和支持的臨床文件的訪問權。這些請求根據科學價值由獨立審查小組進行審查和批准。提供的所有數據都是匿名的，以尊重參加試驗的患者的隱私，符合適用的法律和法規。根據所描述的標準和流程提供試驗數據。36

資金來源

Novartis資助了ALTITUDE（Aliskiren在使用Cardiorenal端點的2型糖尿病中的作用）試驗。此研究沒有贊助。

披露事項：

Malachias在巴西的Biolab Sanus和Libbs擔任諮詢委員會成員並從中獲取演講費。Jhund從Novartis和AstraZeneca獲取演講費；擔任Novartis和Cytokinetics的諮詢委員會成員；從Boehringer Ingelheim獲取研究資金；並且由格拉斯哥大學支付DAPA-HF，PARADIGM-HF和PARAGON-HF試驗的工作報酬。Wijkman得到Fulbright委員會、瑞典心臟協會、瑞典醫學會和瑞典Östergötland地區的資助；曾為MSD、Lilly、Novo Nordisk和Sanofi提供諮詢或演講；並組織了由Lilly、Rubin Medical、Sanofi、Novartis和Novo Nordisk贊助的專業區域會議。Bentley-Lewis是TIMI（心肌梗塞溶栓）研究小組和Novo Nordisk的顧問。Chaturvedi擔任AstraZeneca贊助的試驗的數據安全監測委員會成員。Desai從Alnylam、AstraZeneca和Novartis獲取研究資金，並從Abbott、Alnylam、AstraZeneca、Amgen、Biofourmis、Boston Scientific、Boehringer‐Ingelheim、Corvidia、DalCor Pharma、Merck、Novartis、Relypsa和Regeneron獲取諮詢費。Prescott是Novartis Pharmaceuticals的員工。Solomon從Alnylam、Amgen、AstraZeneca、Bellerophon、Bayer、BMS、Celladon、Cytokinetics、Eidos、Gilead、GSK、Ionis、Lone Star Heart、Mesoblast、MyoKardia、NIH/NHLBI、Novartis、Sanofi Pasteur和Theracos獲得研究補助金，並曾為Akros、Alnylam、Amgen、Arena、AstraZeneca、Bayer、BMS、Cardior、Cardurion、Corvia、Cytokinetics、Daiichi‐Sankyo、Gilead、GSK、Ironwood、Merck、Myokardia、Novartis、Roche、Takeda提供諮詢。Theracos、Quantum Genetics、Cardurion、AoBiome、Janssen、Cardiac Dimensions、Tenaya、Dinaqor、Tremeau。De Zeeuw在Bayer、Boehringer Ingelheim、Fresenius、Mundipharma、Mitsubishi-Tanabe的顧問委員會和/或演講者；在AbbVie和Janssen的指導委員會和/或演講者；及Bayer的數據安全和監測委員會。McMurray從Bayer獲得擔任指導委員會的費用（所有列出的費用均支付給格拉斯哥大學），從Cardiorentis獲得擔任指導委員會的費用、擔任終點委員會的費用及旅行支援、從Amgen獲得擔任指導委員會的費用及旅行支援、從Oxford University/Bayer獲得擔任指導委員會的費用及旅行支援、從Theracos獲得擔任試驗主要調查者的費用及旅行支援、從AbbVie獲得擔任指導委員會的費用及旅行支援、從DalCor獲得擔任指導委員會的費用、從Pfizer獲得擔任數據安全監測委員會的費用、從Merck獲得擔任數據安全監測委員會的費用、從Novartis獲得擔任執行委員會的費用、擔任試驗共同主要調查者的費用、擔任指導委員會的費用、擔任執行委員會的費用、旅行支援及顧問委員會費用、從GlaxoSmithKline獲得擔任試驗共同主要調查者的費用、擔任指導委員會的費用及旅行支援、從Bristol-Myers Squibb獲得擔任指導委員會的費用、從Vifor-Fresenius獲得擔任指導委員會的費用、擔任終點調整委員會的費用及旅行支援。Pfeffer從Novartis獲得研究支援；擔任AstraZeneca、Corvidia、DalCor、GlaxoSmithKline、Jazz、MyoKardia、Novartis、Novo Nordisk、Pharmascience、Sanofi和Takeda的顧問；並在DalCor中持有股權。其餘的作者沒有需要報告的披露事項。

註腳：

*通訊地址：Marc A. Pfeffer，MD, PhD，心血管部門，布里格姆婦女醫院，75 Francis Street，波士頓，MA 02115。電子郵件：mpfeffer@rics.bwh.harvard.edu
關於資金來源和披露，請參見第10頁。

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