醣時
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2012年的班廷紀念演講揭露了2型糖尿病並非終身不可逆的疾病。研究發現，通過極低熱量飲食，可迅速改善肝臟和胰腺的功能，進而逆轉糖尿病。這一發現挑戰了傳統觀點，顯示透過調整飲食和減少器官內脂肪，糖尿病的惡化過程不僅可以停止，甚至可以逆轉。
班廷紀念演講 2012 年：扭轉2型糖尿病的雙重循環
Banting Memorial Lecture 2012 Reversing the twin cycles of Type 2 diabetes
Taylor R. Banting Memorial lecture 2012: reversing the twin cycles of type 2 diabetes. Diabet Med. 2013 Mar;30(3):267-75. doi: 10.1111/dme.12039. PMID: 23075228; PMCID: PMC3593165.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3593165/
Abstract
It has become widely accepted that Type 2 diabetes is inevitably life-long, with irreversible and progressive beta cell damage. However, the restoration of normal glucose metabolism within days after bariatric surgery in the majority of people with Type 2 diabetes disproves this concept. There is now no doubt that this reversal of diabetes depends upon the sudden and profound decrease in food intake, and does not relate to any direct surgical effect. The Counterpoint study demonstrated that normal glucose levels and normal beta cell function could be restored by a very low calorie diet alone. Novel magnetic resonance methods were applied to measure intra-organ fat. The results showed two different time courses: a) resolution of hepatic insulin sensitivity within days along with a rapid fall in liver fat and normalisation of fasting glucose levels; and b) return of normal beta cell insulin secretion over weeks in step with a fall in pancreas fat. Now that it has been possible to observe the pathophysiological events during reversal of Type 2 diabetes, the reverse time course of events which determine the onset of the condition can be identified. The twin cycle hypothesis postulates that chronic calorie excess leads to accumulation of liver fat with eventual spill over into the pancreas. These self-reinforcing cycles between liver and pancreas eventually cause metabolic inhibition of insulin secretion after meals and onset of hyperglycaemia. It is now clear that Type 2 diabetes is a reversible condition of intra-organ fat excess to which some people are more susceptible than others.
摘要
2型糖尿病不可避免地被廣泛接受為終身疾病，伴隨著不可逆轉的漸進性胰島β細胞損傷。然而，對於大多數2型糖尿病患者，在肥胖手術後僅幾天內就可以恢復正常的葡萄糖代謝，這否定了這一概念。現在毫無疑問，這種糖尿病的逆轉取決於食物攝入的急劇和深刻減少，而與任何直接的手術效應無關。Counterpoint研究表明，僅通過極低熱量飲食就可以恢復正常的葡萄糖水平和正常的β細胞功能。新穎的核磁共振方法被應用於測量器官內脂肪。結果顯示兩種不同的時間進程：a) 肝臟胰島素敏感性在幾天內解決，肝臟脂肪迅速下降，空腹葡萄糖水平正常化；以及b) 正常的β細胞胰島素分泌在數周內恢復，與胰臟脂肪下降相一致。現在已經能夠觀察到2型糖尿病逆轉期間的病理生理事件，可以識別決定該疾病發作的逆向時間進程事件。雙循環假設提出，慢性卡路里過量導致肝臟脂肪積聚，最終溢出到胰臟。這些在肝臟和胰臟之間的自我強化循環最終導致了飯後胰島素分泌的代謝抑制和高血糖的發生。現在明確的是，2型糖尿病是一種可逆轉的器官內脂肪過量的狀態，某些人比其他人更容易受到影響。
引言
2型糖尿病的基本特性是什麼？它是由什麼引起的？它與肥胖有關，涉及胰島素抵抗和β細胞缺陷。在診斷後，無論治療是否密集，血糖水平都會持續上升1。在診斷後的10年內，HbA1c上升速度的下降率會減小，因為在那個階段，50%的2型糖尿病患者都在接受胰島素治療。這種穩定的惡化在許多研究中都有觀察到，並支持著2型糖尿病是一種不可避免的漸進性疾病的信念。它被廣泛承認為終身性疾病，為了最大程度地應對，建議患有這種疾病的人要接受一個無法治癒的疾病的觀念2。
導致控制惡化的原因是什麼？
導致血糖控制持續惡化的主要病理生理變化是β細胞功能持續下降，這一點在根據英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）數據集建模的β細胞功能中有所體現3。事實上，在診斷時，它已經降至正常水平的50%。然後，它以令人沮喪的線性方式惡化。葡萄糖耐量下降的速度與β細胞功能的損失密切相關，而肌肉胰島素抵抗幾乎沒有變化4,5。這反映了對2型糖尿病發病率高的人群的觀察，其中從高胰島素正常葡萄糖耐受轉變為明顯糖尿病涉及到急性β細胞功能的進一步損失6,7。
最近對2型糖尿病診斷前的13年期間的直接觀察提供了有關導致診斷的變化的時間進程的見解。白金汉宫II研究表明，診斷前數年血漿葡萄糖水平略微升高，雖然仍在正常範圍內，但明顯高血糖的發作僅發生在2年內（圖1）8。是什麼導致了胰島素分泌的相對迅速失敗呢？這是否反映了像淀粉樣物沉積或氧化應激導致β細胞死亡的過程？假設這種機制會表明2型糖尿病需要兩個獨立的疾病過程的巧合，一個是導致β細胞功能失調的，另一個是導致胰島素抵抗的。對於這種如此常見的疾病來說，這似乎過於複雜。
圖1
2型糖尿病發作前13年期間的空腹血漿葡萄糖變化。這些數據來自白金汉宫II研究，顯示多年來血漿葡萄糖在正常範圍內上升，但在診斷前約2年內，控制機制突然崩潰。數據重新繪製自Tabak等人（2009），獲得Elsevier的許可8。
背景生理學
β細胞
對β細胞胰島素分泌的體外觀察是有幫助的。圖2顯示了胰島在突然增加葡萄糖或精氨酸供應時胰島素產生速率的增加。精氨酸是一種β細胞容易吸收的氨基酸。對這兩種物質的胰島素分泌增加是因為任何代謝燃料的供應都會使β細胞產生腺苷-5′-三磷酸（ATP）。反過來，細胞內ATP的增加會激活胰島素分泌過程。但如果β細胞之前暴露於不引人注目的不同營養物質 – 脂肪酸 – 的濃度，那麼ATP的產生就會長期增加。β細胞不再對葡萄糖正常分泌胰島素，對精氨酸的反應只有不情願的分泌（圖2a）。由於脂肪提供的能量，β細胞已經擁有太多ATP，因此不需要和不歡迎從葡萄糖中產生更多ATP。這使它們無法正常對葡萄糖作出反應。對於不具有糖尿病遺傳體質的動物來說，它們可以承受多餘的脂肪供應並保留葡萄糖介導的胰島素分泌9。
（a）當體外葡萄糖濃度從3 mmol/l升至23 mmol/l時以及當精氨酸添加到20 mmol/l時，來自糖尿病前期雄性Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠的胰島素分泌率。僅在3 mmol/l葡萄糖下預培養（黑線）；在2 mmol/l油酸和棕櫚酸下預培養7天（灰線）。在易感的胰島中，過多的替代燃料供應會阻止葡萄糖或精氨酸產生ATP，這導致胰島素分泌減少。數據重新繪製自Lee等人（1994），獲得Roger H. Unger博士的許可[9]。（b，c）暴露於脂肪酸的人類胰島導致胰島內脂肪儲存的增加（b）和細胞凋亡標誌（c）。數據重新繪製自Lalloyer等人（2006），獲得美國糖尿病協會的許可[10]。
對人類胰島的研究表明，暴露於低濃度的脂肪酸會引起脂肪的大量吸收（圖2b和c）10。多餘的脂肪存在會增加程序性細胞死亡或細胞凋亡的速率。由於人類生命中可能持續低速的β細胞更新，如果細胞凋亡速率增加，β細胞數量將下降。死後研究顯示，在2型糖尿病診斷時，β細胞數量約為50％，多年後下降到約20％11,12。已經在體外實驗中證明，脂肪酸會通過誘導細胞週期抑制劑p16和p18來抑制β細胞的增殖，尤其是當葡萄糖濃度增加時13。在Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠中，這是自發性2型糖尿病的遺傳模型，胰臟脂肪的急劇增加在高血糖發作之前就已經發生了9。特別值得注意的是，這種遺傳模型中的糖尿病完全可以通過限制飲食來預防14。這很好地說明了2型糖尿病發病的遺傳易感性和環境因素之間的相互作用。
肝臟
在肝臟中，所有三酸甘油脂都存儲在細胞內，不像肌肉那樣。肝臟對胰島素的敏感性與細胞內肝細胞三酸甘油脂含量密切相關15。減少肝臟脂肪含量可以改善胰島素對葡萄糖產生的抑制作用，並改善禁食血漿葡萄糖16,17。順便提一下，應該注意，禁食血糖濃度完全取決於肝臟產生的葡萄糖。
脂肪如何在肝臟積累？只有當總日熱量攝入量超過每天，每年的支出時，肝臟脂肪才能存儲。在任何一段時間內，如果攝入的熱量多於代謝，那麼任何脂肪過剩都會在皮下、內臟或肝臟中存儲。但一旦糖原儲存庫充滿，任何多餘的碳水化合物都不能存儲。如果攝入的葡萄糖多於能氧化為能量或存儲為糖原，它必須經過脂質新生合成的過程轉化為脂肪。這個過程在人體中只發生在肝臟中，而在原地合成的三酸甘油脂特別容易存儲在肝細胞中，而不是被輸出到皮下脂肪組織中安全存儲。新合成的脂肪有三種可能的命運：它可以被氧化為能量；在血漿中以VLDL形式輸出，以供應給其他組織；或者它可以存儲在飽和的肝臟中。由於脂質新生合成受胰島素的刺激，那些在肌肉中相對胰島素抵抗的人——因此他們的血漿胰島素水平較高——特別容易在肝臟中積累脂肪。這可以解釋為什麼肌肉胰島素抵抗是第一個可以檢測到的2型糖尿病風險信號的原因18,19。
最近的一項研究非常清楚地顯示了持續卡路里過剩的影響。在Candy研究中，志願者被要求每天吃一袋糖果，喝一瓶300毫升的百事可樂和30毫升的果汁，除了他們平常的食物。這種蔗糖過度飲食持續了3個星期，導致肝臟脂肪含量增加了30%20。這與血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增加了30%有關，表明了對肝細胞的相關代謝壓力。
這對2型糖尿病的發病直接關聯的證據被Sattar和同事們巧妙地證明了。對6595名男性的蘇格蘭西部冠心病預防研究小組進行了15年的跟蹤，自然有些人患上了糖尿病。存儲的血漿樣本被分析，以允許對大多數未患糖尿病的人以及即將患糖尿病的人的肝酶發生了什麼進行回顧性重建。圖3顯示了ALT的上升，先於糖尿病的診斷之前。這完全在正常範圍內，不太可能在任何一個人身上被檢測到。肝臟的脂肪積累正在進行中，2型糖尿病的過程已經開始。在2型糖尿病的診斷之前，肝臟發出了長時間的無聲尖叫。
圖3
在2型糖尿病診斷前的18個月內，血清ALT逐漸上升（實線）。這很可能反映了肝細胞內脂肪負擔的不斷增加。對於大多數人來說，這種變化可能不被注意到，因為它仍然保持在正常範圍內。圖中還顯示了未患糖尿病的較大群體的血清ALT（虛線）。資料重新繪製自Sattar等人（2007），經過美國糖尿病協會的許可23。
2型糖尿病的手術逆轉
我們已經知道超過30年，大多數人在胃旁路手術後會出現血糖正常化。然而，Guidone等人的數據非常引人注目。胆胰管分流術後7天內，血糖水平就正常化了。這對這種慢性疾病的自然發展有什麼影響？普遍認為手術通過對腸管激素的直接影響產生了正常的血糖水平。但這絕對不是早期空腹血漿葡萄糖變化的主要原因，因為這些次級調節激素遠遠無法達到這種能力。
手術時新陳代謝發生了明顯且劇烈的變化。Guidone的研究對象平均體重為150公斤（BMI 54 kg/m2），因此他們必須每天至少攝取3200千卡的熱量才能維持體重。但在手術時突然無法這樣做。因此，立即出現了負的熱量平衡，身體必須突然動用其儲備。細胞內會積聚、抑制葡萄糖代謝的脂肪酸中間產物不會繼續積聚在細胞質中，而是緊急需要在線粒體中氧化。二酰基甘油，即從三酰甘油（即三酰甘油）中去除其中一個脂肪酸後的產物，迅速減少濃度，突然細胞具有正常的燃料選擇——根據需求，可以是葡萄糖或脂肪。這一事件的可能發生順序已經匯總為雙週期假設，該假設描述了2型糖尿病可逆的病因學22。
在慢性正能量平衡期間，任何多餘的碳水化合物都必須經歷脂肪新生作用，這尤其促進了肝臟中脂肪的積聚。由於胰島素刺激脂肪新生，具有一定程度胰島素抵抗（由家庭或生活方式因素確定）的個體會因較高的血漿胰島素水平而更容易積聚肝臟脂肪。隨之而來的肝臟脂肪增多，會導致相對胰島素抑制肝臟葡萄糖生成的抵抗。多年來，由此產生的高胰島素血症將進一步將多餘的卡路里轉化為肝臟脂肪。高胰島素血症和肝臟脂肪增多的惡性循環將得以確立。脂肪肝導致VLDL三酰甘油的增加排出，這將增加脂肪傳遞到胰島，過多的脂肪酸可影響對攝入食物的急性胰島素分泌。最終，脂肪酸和葡萄糖對胰島的抑制作用將達到觸發水平，引發臨床糖尿病。手術後，由於深刻的負卡路里平衡，整個機制可能會發生反轉。這是一個可以檢驗的假設。
測試雙循環假說
Counterpoint研究（透過甘油三酯對抗胰腺抑制）旨在通過非常低熱量的飲食來引起負熱量平衡——大約是平均人每日食物攝入量的四分之一25。在8週期間之前和期間，進行了β細胞功能和肝臟及肌肉胰島素敏感度的黃金標準測試。但為了測量被假設的罪魁禍首，設計了一種新方法來定量肝臟和胰腺中的脂肪。
圖4概述了磁共振方法的工作原理。之前的方法需要大約20分鐘的獲取時間，且由於呼吸運動導致內臟脂肪進出預期胰腺所在的體積，因此不夠精確。這一問題通過一種新方法得以避免，該方法在單個10秒的呼吸暫停中獲取信息，並精確地定義了待檢查組織的體積。由於信號來自氫原子核，且這些在水分子和脂肪分子中的行為不同，因此可以測量每個像素中的脂肪百分比，並將這些值作為器官的平均值來表示。可以測量胰腺和肝脂肪，Bland-Altman重現性係數分別為0.9和0.5，效果極佳。
圖4
左側是腹部的標準影像。由於脂肪和水中質子的原子核在稍微不同的頻率上共振，因此可以分離來自各自的信號。可以分別得到脂肪（上部）和水（下部）的影像。然後，可以計算每個像素的脂肪百分比並以影像形式繪製（右側）。這使得可以確定地平均計算出胰腺內每個像素的脂肪百分比，並且由於在獲取影像後才識別胰腺，這可以被精確地確定。同樣的過程也可以應用於肝臟，避開主要血管。
這種非常低熱量的飲食是每天三包液態代餐粉包[Optifast（雀巢英國有限公司，克羅伊登，薩里，英國）；總共600卡路里]，外加非澱粉類蔬菜或沙拉。儘管這種飲食的單調性是主要問題，但其效果顯著。在2型糖尿病患者群體中，平均體重在第一週減少了3.9公斤（其中60%為脂肪），在8週期間總共減少了15.3公斤。這與胃旁路手術後的減重相似，並且已經建立了條件以測試假說。
觀察到血漿葡萄糖的急劇下降，與胃旁路手術後的情況相當。在最初的7天內，空腹血漿葡萄糖從9.2毫摩爾/升降至正常水平（圖5）。它保持在正常水平。胰島素最重要的作用之一是控制肝臟葡萄糖的產生。肝臟反過來不斷產生葡萄糖。一個人之所以能在早上醒來，是因為他們的肝臟一整夜都忠實地製造大腦所需的葡萄糖。但是，早餐後應該通過高胰島素水平抑制這一過程，當食物衍生的葡萄糖接管供應時——前提是肝臟對胰島素完全敏感。匹配的正常血糖對照組在胰島素輸注期間抑制了近70%的空腹葡萄糖產生。而2型糖尿病患者在基線時的肝臟對胰島素非常抗拒——在基線時僅抑制了43%。這也是空腹血漿葡萄糖在糖尿病中升高的原因——肝臟葡萄糖產生相對未被抑制。但在7天內，糖尿病患者組的肝臟胰島素敏感性已經正常化（圖5和6）。在負能量平衡的最初7天內，肝脂肪減少了30%。鑑於肝細胞內脂肪與肝胰島素敏感性之間的已知關係16,17，這將決定空腹肝葡萄糖產生的正常化。雙循環假說的第一部分已得到證實。
圖5
非常低熱量飲食對2型糖尿病患者空腹血漿葡萄糖（上圖）、基礎肝葡萄糖產生率（HGP）（中圖）以及肝三酰甘油（TG）含量（下圖）的影響。作為對比，展示了一組無糖尿病的匹配對照組的數據，顯示為空心圓。轉載自Lim等人（2011）25。
圖6
在突然引起的負熱量平衡後，肝臟的胰島素敏感性立即改善（上圖），與肌肉無變化形成鮮明對比（下圖）。肝臟的胰島素敏感性以在胰島素夾持期間（胰島素輸注速率為40 mU m−2 min−1）肝葡萄糖輸出（HGP）的抑制程度來顯示，對於肌肉則以夾持葡萄糖處理率顯示。虛線表示正常血糖對照組的平均值。數據重新繪製自Lim等人（2011）25。
在飲食期間，肌肉的胰島素敏感性沒有改變，很明顯，它在迅速實現正常血漿葡萄糖方面沒有發揮作用。這在更溫和的熱量限制期間已經被證明過16。肌肉的胰島素抗性似乎作為長期促進糖尿病狀態的因素（圖6），而不是造成環境高血糖的因素。
為了精確量化β細胞功能的變化，使用一種直接測量第一階段和最大胰島素分泌率的黃金標準方法至關重要（圖7）。在階梯式胰島素分泌測試（SIST）期間，通過葡萄糖靜脈輸注將血漿葡萄糖提高2.8毫摩爾，然後保持在基礎水平之上。然後再提高2.8毫摩爾，並給予靜脈注射精氨酸以最大限度地刺激胰島素分泌。在基線時，第一階段胰島素反應缺失，最大胰島素分泌峰值不到對照值的60%，這在2型糖尿病中是預期的。在Counterpoint研究期間，每週胰島素反應逐漸增加，因此在8週飲食後，第一階段反應在正常範圍內，最大胰島素分泌率數值上雖然沒有顯著差異，但比對照組要高。β細胞已經甦醒！這以前從未被證明。顯然，β細胞在2型糖尿病中並非永久性損傷，只是代謝上受到抑制。
圖7
在實驗對象和對照對象中進行了階梯式胰島素分泌測試，通過逐步提高血漿葡萄糖水平，然後給予一劑精氨酸。 (a) 每組實現的血漿葡萄糖水平。 (b) 匹配對照組的胰島素分泌率（ISR）。 (c) 糖尿病組在基線時。 (d) 糖尿病組在飲食1週時。 (e) 糖尿病組在4週時。 (f) 糖尿病組在8週時。可以看出，第一階段反應和最大（精氨酸刺激的）胰島素分泌率恢復正常。轉載自Lim等人（2011）25。
8週研究期間胰腺脂肪含量的變化和第一階段胰島素反應的變化顯示於圖8中。胰腺脂肪含量的緩慢穩定減少與第一階段反應的緩慢穩定改善相對應。鑑於上述信息，這種關係很可能是因果關係。
圖8
在低熱量飲食的8週期間，第一階段胰島素分泌（上圖）和胰腺脂肪含量（下圖）呈現穩定且相互的變化。作為對比，展示了一組無糖尿病的與體重相匹配的對照組的數據，顯示為空心圓。轉載自Lim等人（2011）25。
進一步觀察
由於在8週研究期間血糖改善的顯著程度，額外獲得了倫理許可進行飲食結束後12週的口服葡萄糖耐量測試。受試者沒有正式的飲食建議或隨訪，但提供了關於繼續限制熱量的一般建議。在隨訪口服葡萄糖耐量測試時，體重增加了3.1 ± 1.0公斤。糖化血紅蛋白（HbA1c）保持類似（44 ± 1對42 ± 2毫摩爾/摩爾；6.2 ± 0.1%對6.0 ± 0.2%），空腹血漿葡萄糖為6.1 ± 0.2毫摩爾/升（與第8週的5.7 ± 0.5和基線的9.2 ± 0.4相比）。儘管體重增加，測試確認了3名受試者的正常葡萄糖耐受，4名受試者的葡萄糖耐受受損，以及10名能夠重新測試的受試者中僅3名受試者的糖尿病復發。需要進一步研究來確定如果避免體重增加，2型糖尿病的逆轉是否能長期持續。當然，我個人在8年前剛開始研究肝臟脂肪的作用時，首位接受大幅減重以逆轉糖尿病的患者至今仍然是正常血糖。
Counterpoint研究發表後，關於2型糖尿病逆轉的消息迅速傳開。在隨後的6個月中，收到了來自糖尿病患者的1000多封電子郵件和信件。雖然絕大多數詢問來自英國，但興趣是全球性的。這些電子郵件都講述了同樣的故事。這些人厭惡他們的糖尿病，想要恢復健康。所有電子郵件都得到了回覆，並且在紐卡斯爾磁共振中心網站上放置了有關如何逆轉糖尿病的信息。同一批人稍後發來的第二波電子郵件報告了大幅減重，超過一半的人實現了糖尿病逆轉。平均減重15公斤，平均血糖正常化26。其中一部分之前接受過胰島素治療。在考慮大幅減重來逆轉他們的糖尿病時，這群77人中大約一半被醫生或營養師強烈勸阻，但他們還是繼續了。另一半得到了良好的支持，一些醫生和營養師直接向研究團隊請求信息。
當然，發送電子郵件的人並不代表患有2型糖尿病的普通診所人群，他們中的大多數可能不願意改變生活方式或覺得無法做到這一點。回應者顯然是一個獨特且重要的亞群，他們可能會從非常不同的管理中受益。需要一個標籤來讓醫生識別並適當地管理這個願意做任何事情來擺脫糖尿病的亞群。這些人是健康動機型。在診斷時，健康動機型的個體將受益於被告知他們可能能夠通過實現相當於體重15-20%的減重完全逆轉他們的糖尿病。只有在隨後的結果顯示他們不夠強烈動機時，才應該推出用於管理2型糖尿病的常規指南。作為一個協會（英國糖尿病協會），我們提倡自我護理。2型糖尿病可以在家中逆轉。
需要回答的問題
最近的觀察提出了幾個主要問題。長期存在的2型糖尿病是否可逆？Counterpoint研究僅涉及糖尿病病程短的人。但我們現在知道許多人透過低熱量飲食或胃旁路手術逆轉了長期2型糖尿病（一人達28年）26,27。
正常BMI的糖尿病是否可逆？是的：如果你給我看一個BMI正常但有典型2型糖尿病的人，我將向你展示一個相對脂肪較多的肝臟。這在南亞族裔的人群中最為明顯。糖尿病會回來嗎？不會，只要體重保持在個人引發2型糖尿病的脂肪閾值以下。防止體重恢復的最佳建議是什麼？當然必須是熱量均衡的飲食，配合增加的日常身體運動，儘管需要正式測試特定食物的可能益處。這是一個剛剛開始的故事。
雙循環假說的發展之路
這一假說的發展路徑經歷了脂肪組織、肌肉、肝臟，現在已經指向了2型糖尿病的中心器官——胰腺。喬治·艾伯蒂（George Alberti）指導了我的研究工作，並對整個探險的成功起到了不可或缺的作用。我們確定了人類脂肪細胞上的胰島素受體並不反映循環中的單核細胞上的胰島素受體，這與當時的信仰相反28。我的第一位研究員瑪麗·阿爾蓋拉基（Mary Argyraki）證明了脂肪酸可以在體外引起人類肌肉條的胰島素抗性29。安德魯·約翰遜（Andrew Johnson）將這一點帶入活體，並顯示了靜脈輸注脂質會通過底物競爭而非影響肌肉中胰島素信號傳遞過程引起胰島素抗性30。大衛·布勞頓（David Broughton）證明了如果年長者和年輕人組之間的體力活動水平相匹配，衰老與胰島素抗性無關31。然後，由於我在耶魯大學與傑瑞·舒爾曼（Jerry Shulman）共事的一年休假，我們能夠證明磁共振方法與肌肉活檢加生化分析相比是準確的32,33。這是將磁共振應用於研究人類代謝的關鍵一步。在將方法帶回英國後，彼得·凱瑞（Peter Carey）描述了日常飲食期間發生的情況，並證明了2型糖尿病中肌肉幾乎完全缺乏作為糖原正常儲存的食物34。但肌肉並不能解釋一切。帕拉格·辛格哈爾（Parag Singhal）展示了糖尿病中肝臟異常高的葡萄糖產生通常不會被抑制35。巴拉蘇布拉馬尼揚·拉維庫馬爾（Balasubramanian Ravikumar）展示了肝脂肪量與肝胰島素敏感性之間的緊密關聯17。邁克·特倫內爾（Mike Trenell）努力改變我們影響日常普通活動以獲得代謝益處的能力並測量結果36。安娜·約瓦諾維奇（Ana Jovanovic）展示了我們的新代謝理解如何能夠轉化為簡單的方法來改善控制，而無需使用藥物37。事前的小吃鼓勵肌肉在餐後儲存糖原，並降低餐後血漿葡萄糖。最近，伊琳·林（Ee Lin Lim）應得到巨大的讚賞，因為她進行了Counterpoint研究25。但這項研究的動力來自磁共振物理學團隊，他們設計了探索胰腺內部秘密的方法。
總結
雙循環假說已成熟。圖9描繪了病理生理步驟，即新生脂肪合成增加肝脂肪，而VLDL三酸甘油脂的溢出將增加胰島脂肪暴露。在個人脂肪閾值時，β細胞對食物的反應不足，血漿葡萄糖水平變得異常。對於騎乘這雙輪自行車的人來說，一瞥前輪，當他們沿著人生之路飛馳而下時，可能會感到震驚。因為它正朝著錯誤的方向旋轉。如果那個人調整方向盤以消除正熱量平衡的驅動因素，這些循環可以被逆轉。
圖9
這輛自行車由代表慢性過量（XS）熱量攝入的把手控制，在肌肉胰島素抗性的情況下。提高的血漿胰島素水平將加快慢性過量熱量儲存，通過新生脂肪合成從碳水化合物中進行，從而促進肝脂肪儲存。這將導致肝臟對胰島素相對抗性，血漿葡萄糖將略有增加。反過來，胰島素分泌將增加以控制血漿葡萄糖下降。進一步增加的胰島素水平將帶來自我強化的循環。過量的脂肪將導致肝臟增加VLDL三酸甘油脂的輸出，被胰島吸收並抑制餐後胰島素分泌。在個人閾值時，胰腺脂肪變得過重，血漿葡萄糖水平將相對迅速上升。HGP，肝葡萄糖產生。
健康動機型的人可以完全逆轉他們的2型糖尿病並維持長期正常血糖。最近的研究旨在闡明2型糖尿病的基本性質，必須接著進行治療研究。現在已經清楚，2型糖尿病是一種脂肪過多的簡單狀態，有些人比其他人更容易受到影響。