突破性研究：達帕格列酮顯著降低心衰患者死亡和住院風險，不分射血分數

最新的研究顯示，達帕格列酮能夠在心衰患者中顯著降低因心血管原因死亡的風險，並減少心衰住院次數。這項基於11,007名患者的汇总分析發現，無論左心室射血分數高低，達帕格列酮均能提供保護效果，為心衰治療提供了新的策略。研究強調了達帕格列酮在全範圍射血分數內對於降低心血管死亡和全因死亡的風險以及減少心衰住院次數具有一致效果。

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達格列净在心衰患者各种射血分数范围内的应用：一项基于患者层面的DAPA-HF和DELIVER汇总的荟萃分析

Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER

Pardeep S. Jhund, Toru Kondo, Jawad H. Butt, Kieran F. Docherty, Brian L. Claggett, Akshay S. Desai, Muthiah Vaduganathan, Samvel B. Gasparyan, Olof Bengtsson, Daniel Lindholm, Magnus Petersson, Anna Maria Langkilde, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, Silvio E. Inzucchi, Mikhail N. Kosiborod, Lars Køber, Carolyn S. P. Lam, Felipe A. Martinez, Marc S. Sabatine, Sanjiv J. Shah, Scott D. Solomon & John J. V. McMurray

https://www.nature.com/articles/s41591-022-01971-4

Abstract

Whether the sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin reduces the risk of a range of morbidity and mortality outcomes in patients with heart failure regardless of ejection fraction is unknown. A patient-level pooled meta-analysis of two trials testing dapagliflozin in participants with heart failure and different ranges of left ventricular ejection fraction (≤40% and >40%) was pre-specified to examine the effect of treatment on endpoints that neither trial, individually, was powered for and to test the consistency of the effect of dapagliflozin across the range of ejection fractions. The pre-specified endpoints were: death from cardiovascular causes; death from any cause; total hospital admissions for heart failure; and the composite of death from cardiovascular causes, myocardial infarction or stroke (major adverse cardiovascular events (MACEs)). A total of 11,007 participants with a mean ejection fraction of 44% (s.d. 14%) were included. Dapagliflozin reduced the risk of death from cardiovascular causes (hazard ratio (HR) 0.86, 95% confidence interval (CI) 0.76–0.97; P = 0.01), death from any cause (HR 0.90, 95% CI 0.82–0.99; P = 0.03), total hospital admissions for heart failure (rate ratio 0.71, 95% CI 0.65–0.78; P < 0.001) and MACEs (HR 0.90, 95% CI 0.81–1.00; P = 0.045). There was no evidence that the effect of dapagliflozin differed by ejection fraction. In a patient-level pooled meta-analysis covering the full range of ejection fractions in patients with heart failure, dapagliflozin reduced the risk of death from cardiovascular causes and hospital admissions for heart failure (PROSPERO: CRD42022346524).

摘要

對於是否鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑達帕格列酮可以降低心臟衰竭患者各種發病率和死亡率的風險，不論射血分數如何，目前尚不清楚。一項對兩項試驗的患有不同左心室射血分數範圍（≤40%和>40%）的心臟衰竭參與者進行的患者級別集成元分析事先指定，旨在檢查治療對既不是單個試驗的標準化的結尾，也不是對達帕格列酮的效果的一致性進行測試。射血分數範圍。事先指定的結尾是：心血管死亡；任何原因死亡；心臟衰竭的總住院次數；和心血管死亡、心肌梗塞或中風的綜合結合（主要不良心血管事件（MACEs））。共納入了11,007名參與者，平均射血分數為44%（標準差14%）。達帕格列酮降低了心血管原因死亡的風險（危險比（HR）0.86，95%信心區間（CI）0.76–0.97；P = 0.01）、任何原因死亡（HR 0.90，95% CI 0.82–0.99；P = 0.03）、心臟衰竭的總住院次數（發作比率0.71，95% CI 0.65–0.78；P < 0.001）和MACE（HR 0.90，95% CI 0.81–1.00；P = 0.045）。沒有證據表明達帕格列酮的效果因射血分數而異。在一項患有心臟衰竭的患者，射血分數範圍涵蓋的患者級別集成元分析中，達帕格列酮降低了心血管原因死亡和心臟衰竭住院的風險（PROSPERO：CRD42022346524）。

Keywords: 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑; 射血分數; 心衰竭; 死亡風險; 主要不良心血管事件。

主要

已經證實鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑對心衰竭（HF）患者有益，可以顯著降低惡化HF（通常導致住院）或心血管（CV）原因死亡的綜合結果。我們計劃對達帕格列酮和心衰竭不良結果的預防（DAPA-HF）和達帕格列酮評估改善保存射血分數心衰竭患者（DELIVER）試驗進行前瞻性、患者級別的集成元分析，以提供有關達帕格列酮作為HF患者治療的效果和安全性的額外數據。這些個別試驗是針對其主要綜合結尾進行動力學分析的，而集成分析的目的是評估這些結尾的關鍵組成部分以及比個別試驗提供的更多動力的重要次要效果。特別是，我們預先指定檢查達帕格列酮對死亡率和心血管原因死亡、心肌梗塞（MI）或中風（MACE）的影響。我們還預先指定這些結果將在有限的患者亞組中進行檢查，以檢驗達帕格列酮效果的一致性。其中之一，左心室射血分數（LVEF），自從集成分析最初設想以來，已成為一個關鍵的臨床問題。通過神經體液途徑作用的心衰竭治療在射血分數較低，即≤40%的患者中效果最佳。測試這類治療的試驗分析顯示，對射血分數>55-60%的患者的效益減弱。這種模式被認為在生物學上是合理的，因為射血分數較低的患者表現出比射血分數較高的患者更大的神經體液激活。SGLT2抑制劑不被認為是通過神經體液途徑起作用，並且沒有預期與射血分數有關的效果梯度。然而，對慢性心衰竭患者的EMPAGliflozin結果試驗（EMPEROR）的集成分析意外地顯示出在射血分數正常的患者中效益減弱的類似模式。如果正確，這一發現對於HF患者的治療具有重大意義，因為其中大部分患者的射血分數正常，以及我們對這種綜合症的病理生理學和SGLT2抑制劑如何在HF中發揮其益處的理解。因此，在DELIVER2未解除盲驗之前，我們準備了一份更新的統計分析計劃，預先指定了對基線射血分數全範圍的達帕格列酮效果的額外分析。

結果

在這項分析中共納入了11,007名參與者，其中4,744名左心室射血分數（LVEF）≤ 40%，6,263名射血分數> 40%，其中5,503名隨機分配到安慰劑組，5,504名隨機分配到達帕格列酮組。整個人口的LVEF分佈如延伸數據圖1所示。平均LVEF為44％（標準差14％），中位數為44％（四分位數範圍（IQR）為34–55％）。中位隨訪時間為22個月（IQR 17–30個月）。

與射血分數較低的參與者相比，射血分數較高的參與者年齡較大，而且更有可能是女性。與≤30％相比，射血分數> 60％的參與者的血壓較高11mmHg，體重指數（BMI）較高2 kg m−2。高射血分數的患者中高血壓和房顫的發生率更高，而心肌梗塞的發生率較低。在射血分數較高的患者中，紐約心臟協會（NYHA）III / IV級患者的比例較低，但通過堪薩斯市心肌病問卷-總症狀分數（KCCQ-TSS）測量的患者報告的健康狀況在射血分數較高的參與者中更差。對於射血分數較高的患者，N末端前腦利尿肽（NT-proBNP）和估算的腎小球過濾率（eGFR）較低，同時使用的血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑，血管緊張素受體拮抗劑（ARBs），sacubitril / valsartan，β-阻滯劑，礦質皮質激素受體拮抗劑（MRAs）和心臟內設備的使用也較少。

表1 集成DAPA-HF和DELIVER群的基線特徵，按射血分數類別劃分

達帕格列酮組每個預先指定的結局率均較低（圖1）。在整體人群中，達帕格列酮降低了因心血管原因死亡的風險，HR為0.86（95% CI 0.76–0.97），P = 0.01。對射血分數進行的效應修飾分析未發現證據，無論是作為分類變量（見表2和圖2），還是作為連續變量（互動P值分別為0.63和0.94）。

圖1：達帕格列酮對集成DAPA-HF和DELIVER數據集中關鍵臨床結果的影響。 表2 射血分數類別和隨機治療下的臨床結果 圖2：達帕格列酮對射血分數範圍內臨床結果的影響。

在敏感性分析中，如果將未確定的死亡排除在心血管原因死亡的定義之外，或者檢查每個試驗中使用的心血管原因死亡的定義，結果將保持不變（延長數據圖2）。絕對風險減少（ARR）為1.5%（95% CI 0.4–2.6%），中位隨訪時間的需要治療人數（NNT）為68（95% CI 39–281）。

任何原因死亡的風險也降低了（HR 0.90（95% CI 0.82–0.99）；P = 0.03），並且沒有證據表明射血分數與治療之間存在交互作用，無論射血分數是通過分類分析（交互作用P值為0.79）還是作為一個連續變量（交互作用P值為0.58）。絕對風險減少（ARR）為1.5%（95% CI 0.2–2.8%），中位隨訪時間的NNT為67（95% CI 36–603）。

達帕格列酮降低了心衰竭的總住院次數（即首次和隨後）的風險（RR 0.71（95% CI 0.65–0.78），P <0.001），並且沒有證據表明存在射血分數與治療之間的交互作用，無論是通過分類分析（交互作用P值為0.62）還是作為一個連續變量（交互作用P值為0.84）。預先指定的對首次住院時間的支持性分析顯示，達帕格列酮的效益一致（HR 0.74（95% CI 0.66–0.82）；P <0.001）。絕對風險減少（ARR）為3.2%（95% CI 2.0–4.4%），中位隨訪時間的NNT為32（95% CI 23–51）。

將整體相對風險減少應用於安慰劑組的事件率，可以得出在射血分數降低，輕度降低和保存的情況下，防止心血管原因死亡的需要治療人數（NNT）（95% CI）分別為61（37–246），59（35–237）和76（46–309）。首次住院治療HF的相應NNT分別為28（21–41），30（24–45）和29（23–43），而任何原因死亡的NNT則分別為72（39–764），56（31–593）和64（35–684）。

與安慰劑相比，達帕格列酮還降低了主要不良心血管事件（MACE）的發生率，即心血管原因死亡，心肌梗塞或中風的綜合組合，雖然這種效果僅達到邊緣統計學意義（HR 0.90（5% CI 0.81–1.00）；P = 0.045）。同樣，無論是作為分類變量（交互作用P值為0.72）還是作為連續變量（交互作用P值為0.93），射血分數與治療效果之間都沒有交互作用。絕對風險減少（ARR）為1.3%（95% CI 0.0–2.6%），中位隨訪時間的NNT為76（95% CI 39–2187）。

為了解決EMPEROR試驗中報告的射血分數較高時治療效益可能降低的可能性，我們檢查了達帕格列酮對這些試驗中使用的主要組合終點的影響，即住院治療惡化HF或心血管原因死亡的時間。達帕格列酮將這一結果的風險降低了22%（HR 0.78（95% CI 0.72–0.86）；P <0.001）（表2和圖2）。這種效益在射血分數類別之間似乎是一致的，射血分數與達帕格列酮效果之間的交互作用測試給出的P值為0.82（表2）。受限制的立方样条的檢查顯示，HR在射血分數的整個範圍內都低於單位，HR的95% CI的上限僅在射血分數的極端範圍（分別約為9％和70％）處穿過單位，這可能是由於患有非常高或非常低射血分數的患者數量較少所致。交互作用的檢驗P值為0.71。在敏感性分析中，如果將未確定的死亡排除在心血管原因死亡的定義之外，或者使用個別試驗的定義，結果將保持不變（延長數據圖2）。

達帕格列酮對心血管死亡的影響在預先指定的亞組中保持一致，除了NYHA分級，其中效益在功能級別較差的患者中似乎較小（見圖3）。為了確定這種交互作用是否可能是真實的，還是反映了偶然因素，我們還檢驗了KCCQ-TSS分數與達帕格列酮對心血管原因死亡影響之間的交互作用，在事後子組分析中發現這種交互作用並不顯著（見圖3）。我們還進行了一個事後子組分析，使用NT-proBNP作為連續變量，並將其建模為受限立方樣条，結果發現在任何結果中，達帕格列酮的效果在基線NT-proBNP水平上沒有差異（見圖4）。

圖3：根據預先指定的亞組，隨機治療對心血管死亡的影響。 圖4：達帕格列酮對NT-proBNP範圍內臨床結果的影響。

討論

在對DAPA-HF和DELIVER1,2的11,007名參與者進行的患者級別匯總元分析中，與安慰劑相比，每日一次10毫克的達帕格列酮降低了預先指定的各個結局的風險，即心血管原因死亡（14％）、任何原因死亡（10％）、HF的總住院次數（第一次和重複次數減少了29％）和心血管原因死亡、心肌梗死或中風的組合（減少了10％），並且在射血分數的範圍內沒有證據表明效益的異質性。

進行DAPA-HF和DELIVER的匯總分析的最初原因是提供對達帕格列酮對個別試驗具有有限能力檢查的結果的更具統計學上的可靠估計。特別感興趣的是心血管原因死亡和任何原因死亡，因為兩個試驗都沒有足夠的動力來顯示達帕格列酮對這些結局的輕微益處，但這仍然可能在臨床上很重要。DAPA-HF中達帕格列酮對心血管原因死亡有顯著的益處（HR為0.82（95％ CI為0.69–0.98）），但目前的分析提供了對治療效果更可靠和更精確的估計（HR為0.86（95％ CI為0.76–0.97））。使用DAPA-HF和DELIVER的匯總分析，需要治療的HF患者數（NNT）在中位數22個月內預防一例心血管原因死亡為68（95％ CI 39–281）。任何原因死亡的結論類似，具有顯著的輕微益處。 MACE的減少僅具有邊緣的統計學意義。然而，對於HF的住院次數的有益影響是巨大的，正如在HF中使用SGLT2抑制劑的個別試驗中觀察到的那樣。因此，我們的匯總分析顯示了達帕格列酮對HF患者的這一關鍵結果的巨大且普遍一致的影響，無論射血分數表型如何。雖然NYHA分級和達帕格列酮效果之間存在名義上的顯著交互作用，但基線時的NYHA分級和KCCQ-TSS分數在射血分數範圍的整個光譜上是分離的，並且達帕格列酮的效果在包括的KCCQ-TSS分數範圍內是一致的。

進行DAPA-HF和DELIVER的匯總分析的第二個可能更重要的原因是解決EMPEROR試驗令人驚訝的發現，該試驗結果顯示隨著LVEF的增加，empagliflozin對住院治療惡化HF的風險降低的大小下降，對於射血分數在60–65％範圍內的患者，效果似乎消失了。雖然已多次顯示這種隨著治療神經體液途徑的治療的射血分數增加而減弱的益處9,10,11，但在SGLT2抑制劑中並不預期這種情況。我們沒有發現達帕格列酮對任何感興趣的結果隨著射血分數增加而效果降低的情況，包括EMPEROR主要終點中的第一次住院治療惡化HF或心血管原因死亡，這些測試的交互作用始終是不顯著的。我們還發現，在以基線NT-proBNP水平作為神經體液激活的衡量標準時，也沒有觀察到達帕格列酮的治療效果存在差異，盡管DELIVER中最低的NT-proBNP包含閾值為300 pg ml−1，並且已知一些HFpEF患者的水平低於此值13。

似乎相反的EMPEROR試驗11和本分析的結果不能通過射血分數的分佈來解釋，該分佈在每個試驗中都是相似的。達帕格列酮試驗的匯總分析包括的患者比empagliflozin試驗的相應分析多了1,289人。因此，我們認為本分析的結果可能更可靠，EMPEROR分析的結果可能是虛假的，因為它們是意外的並且是在事後分析中觀察到的，而對於是否存在顯著的射血分數-治療交互作用則不確定。然而，我們不能斷定這絕對是正確的，我們的結果也不能必然地推廣到其他SGLT2抑制劑。此外，在對HFpEF患者進行測試達帕格列酮對症狀和功能能力的影響的隨機試驗中，根據射血分數沒有發現治療效果的異質性14。

我們的研究具有幾個局限性。LVEF由調查員報告，並且並非在核心實驗室中進行測量。常見的是，射血分數測量中存在數位偏好。但是，我們通過將射血分數建模為連續變量並使用中點範圍而不是整數的類別來檢查所有結果，從而最小化了這種效應。在DELIVER中，我們還設置了最低的NT-proBNP包含閾值為300 pg ml−1，已知一些HFpEF患者的水平低於此值。因此，我們不能確定我們的結果是否適用於這些患者。

我們的分析表明，在HF患者中，達帕格列酮導致心血管原因死亡和任何原因死亡的風險顯著降低，以及MACE，而不管LVEF如何。與死亡相比，對HF的總住院次數的減少要大得多，這也是在射血分數範圍內一致的。大多數HF患者，無論射血分數如何，可能都會從SGLT2抑制劑的治療中受益，盡管與射血分數較低的患者相比，NNT的ARR稍小。本分析支持建議，在等待測量射血分數時，可以在患有HF並且無禁忌症的患者中開始達帕格列酮的治療。

方法

DAPA-HF（clinicaltrials.gov識別號NCT03036124）和DELIVER（clinicaltrials.gov識別號NCT03619213）試驗的設計和結果已發表。每名入組患者都診斷為HF，存在功能受限和尿鈉肽水平升高。這兩個試驗的主要區別在於DAPA-HF中將射血分數≤40％的患者進行了隨機分組，而DELIVER中射血分數>40％的患者進行了隨機分組。在兩個試驗中，患者被隨機分配接受每日一次10毫克的達帕格列酮或與標準治療相配的安慰劑。參與機構的倫理委員會批准了這些方案，所有患者均提供了書面知情同意。

DAPA-HF的符合條件患者必須是NYHA功能II–IV級，LVEF≤40％並且NT-proBNP水平升高。參與者還需要接受HF患者的指南推薦治療。入組的主要排除標準包括具有1型糖尿病病史，引起症狀的低血壓或收縮壓<95 mmHg以及eGFR <30 ml每分鐘每1.73平方米。

DELIVER的符合條件患者必須是NYHA功能II–IV級，LVEF>40％並且NT-proBNP水平升高。參與者還需要具有結構性心臟疾病的證據（定義為左房增大或左室肥大）。在DELIVER中，所有患者都必須至少接受間歇性利尿劑治療，但在試驗期間未要求進行特定的背景治療。主要排除標準與DAPA-HF類似，儘管DELIVER中的eGFR閾值較低（每分鐘每1.73平方米25 ml）。

在兩個試驗中，患有和未患有2型糖尿病的患者都進行了隨機分組，並且兩個試驗中的隨機分組均按照2型糖尿病的狀態進行了分層。

兩個試驗均是事件驅動的，並且具有相同的主要終點，即第一次惡化的HF或CV原因死亡的時間的綜合終點。惡化的HF被定義為非計劃性的HF住院或因HF惡化而進行靜脈利尿劑治療的緊急就診。

在原始的“監管”統計分析計劃中（日期為2019年8月2日），提供了一個預先確定的終點層次結構，並對α進行了控制（請參閱下面的統計分析）。終點包括：CV死亡；任何原因死亡；HF的總住院次數（即首次和重複住院次數）（外加支持性分析，即首次HF住院的時間，超出α控制範圍）；以及CV死亡、心肌梗死或中風（MACEs）的綜合終點。由於EMPEROR試驗中報告的較高射血分數處SGLT2抑制的益處可能有所減弱（如介紹中所述），我們還檢驗了EMPEDOR試驗中使用的綜合結果，即首次HF惡化住院或CV原因死亡的時間，在我們的分析中。

原始的統計分析計劃指出，將檢查達帕格列酮對CV死亡效果的一致性，並在由年齡（≤65歲，>65歲）、性別（男性，女性）、種族（白人，黑人或非洲人，亞洲人，其他）、入院時NYHA分級（II，III/IV）、入院時LVEF（≤40，>40%）、基線時2型糖尿病診斷（是，否）和基線時eGFR（<60或≥60 ml每分鐘每1.73平方米）等有限的亞組中進行定義。如下所述，更新的統計分析計劃中還包括了額外的射血分數亞組。

在DAPA-HF中，CV死亡的定義包括未被判定為非CV原因的任何死亡，即無法確定死因的死亡。相比之下，在DELIVER中，無法確定死因的死亡不包括在CV死亡的定義中。在預先指定的統計分析計劃中，CV死亡的定義包括原因未明的死亡。然而，我們還進行了敏感性分析，使用最初在各個試驗中採用的定義。

在DAPA-HF中，心肌梗死和中風是經過裁決的，但在DELIVER中不是，DELIVER中使用嚴重不良事件報告來確定這些結果。

“學術”統計分析計劃，日期為2022年3月30日，指出除了DELIVER統計分析計劃中描述的射血分數亞組（即≤49％，50-59％，≥60％）外，還將考慮額外的射血分數亞組，以限制數位偏好，並將使用射血分數作為連續測量來檢查治療的效果。

在合併DELIVER和DAPA-HF之前，根據預先指定的Q和I2統計量對試驗間的異質性進行了測試。對於治療對主要結果即CV死亡的影響，幾乎沒有異質性的證據（Q = 0.47，P = 0.50和I2 = 0％）。

該估計目標被定義為：達帕格列酮治療將減少HF患者的CV死亡風險，任何原因死亡風險，HF的總住院次數（即首次和重複住院次數），以及CV死亡，心肌梗塞或中風（MACEs）的綜合結果，而不考慮曝光，治療中斷或同時治療。為了控制5％α水平下的家族錯誤率，使用固定順序程序，如果前一終點在5％α水平下被拒絕，則測試程序將繼續沿著層次進行。

基線特徵被概述為平均值（標準差）、中位數（四分位數範圍）或百分比，並根據射血分數劃分的組來描述。射血分數呈正態分佈，但表現出數位偏好，為了解決這個問題，使用分位數來描述基線特徵的分佈。Cochrane、Armitage和Cuzick的檢驗被用來檢驗射血分數分位數之間的趨勢。通過將總事件數除以隨訪年限，計算率並表示為每100個人年的速率。Cox模型包括隨機治療，並且根據入院時的糖尿病狀態和試驗（DAPA-HF或DELIVER）進行分層。為了考慮試驗內的集群效應，使用表示試驗的變量作為模型中的分層變量，以指示不同的試驗人群暴露於不同的基線風險中。治療根據射血分數的效果在Cox模型中通過將隨機治療和射血分數之間的交互作用項作為連續變量建模為受限制的立方樣條線進行測試。在檢查了不同節點數的Akaike信息準則（AIC）後，選擇了三個節點（射血分數為6％、45％和84％），並選擇了AIC最低的樣條線。所有模型均使用完整的射血分數值範圍。該交互作用以圖形方式表示，展示了達帕格列酮對安慰劑的效果相對於射血分數範圍的HR。總HF住院次數通過聯合脆弱模型進行分析，將CV死亡視為競爭風險。該模型包括治療術語和對HF之前的住院次數，入院時的糖尿病狀態以及試驗（DAPA-HF或DELIVER）進行調整。非參數估計的累積HF住院次數的邊際均值隨著時間的推移進行計算，並且根據Ghosh和Lin的方法進行繪製。為了檢查達帕格列酮對每個CV死亡和總HF住院次數的影響之間的交互作用，如上所述，將射血分數的樣條項輸入到描述的用於循環事件的比例危險模型的擴展中，該模型由Lin-Wei-Yang-Ying（LWYY）模型描述，這是一個半參數比例速率模型。然後，繪製了連續的RR交互作用項。

所有分析均使用Stata v.17.0和SAS v.9.4進行。模型中使用的變量沒有缺失數據，缺失的隨訪數據通過在潛在終點評估時進行截獲來處理。在任何一個試驗中，都有很少數量的患者隨訪不完整。P <0.05被認為是統計上顯著的。

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