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本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信
一項新的薈萃分析發現，利用C-反應蛋白（CRP）指導住院患者的抗生素治療方案，能有效減少急性細菌感染所需的抗生素總治療時間，而不增加死亡率和感染復發率。此研究提供了改善抗生素使用和減少藥物耐藥性的新策略。
使用C-反應蛋白指導住院患者抗生素治療：一項系統性回顧及薈萃分析
Use of C-reactive protein to guide the antibiotic therapy in hospitalized patients: a systematic review and meta-analysis
Raphael Figuiredo Dias, Ana Clara Rivetti Bitencourt de Paula, Ursula Gramiscelli Hasparyk, Marcos de Oliveira Rabelo Bassalo Coutinho, João Rafael Assis Alderete, Júlia Chihondo Kanjongo, Renata Aguiar Menezes Silva, Nathalia Sernizon Guimarães, Ana Cristina Simões e Silva & Vandack Nobre
https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-023-08255-3
背景
C-反應蛋白（CRP）是一種臨床實踐中用於識別和監測炎症和感染過程的炎症蛋白。最近的數據表明，CRP可能有助於指導重症監護病人停止使用抗生素治療。本次薈萃分析分析了在住院患者中使用CRP指導的治療方案與標準治療相比的益處和風險。
方法
在四個數據庫中搜索研究：CENTRAL, Medline, Embase 和 LILACS。搜索進行至2023年1月25日。對檢索到的文章參考文獻列表和相關的綜述研究進行手工篩選，以尋找可能遺漏的合格試驗。主要終點包括感染指數事件的抗生素治療持續時間。次要終點是全因住院死亡率和感染復發率。使用Cochrane風險偏差2.0工具評估偏差風險。使用隨機效應對個別研究的平均差異和勝算比進行綜合。該方案已在PROSPERO（CRD42021259977）中註冊。
結果
搜索策略檢索到5209個標題，其中三項研究符合資格標準並被納入本次薈萃分析。分析了727名成年患者，其中278名納入干預組，449名納入對照組。所有患者中有55.7％是女性。薈萃分析表明，實驗組（CRP指導）的抗生素治療持續時間（天）較短[MMD = -1.82, 95%IC -3.23; -0.40]；在死亡率[OR = 1.19 95%IC 0.67–2.12]或感染復發發生率[OR = 3.21 95%IC 0.85–12.05]方面無差異。
結論
與標準治療方案相比，使用CRP指導的治療方案可減少住院患者急性細菌感染所需的抗生素治療總時間。我們未觀察到關於死亡率和感染復發率的統計學差異。
Background
C-reactive protein (CRP) is an inflammatory protein used in clinical practice to identify and monitor inflammatory and infectious processes. Recent data suggest CRP might be useful in guiding antibiotic therapy discontinuation among critical care patients. This meta-analysis analyzed the benefits and risks of CRP-guided protocols to guide antibiotic therapy in hospitalized patients in comparison with standard treatment.
Methods
Studies were searched in four databases: CENTRAL, Medline, Embase and LILACS. The search was performed until Jan 25th, 2023. The reference lists of the articles retrieved and related review studies were hand-screened to find eligible trials that might have been missed. Primary endpoints included the duration of antibiotic therapy for the index episode of infection. The secondary endpoint was the all-cause hospital mortality and infection relapses. The risk of bias was evaluated using the Cochrane Risk of Bias 2.0 tool. Random effects were used to pool the mean differences and odds ratio of individual studies. The protocol was registered in PROSPERO (CRD42021259977).
Results
The search strategy retrieved 5209 titles, out of which three studies met the eligibility criteria and were included in this meta-analysis. 727 adult patients were analyzed, of whom 278 were included in the intervention group and 449 were included in the control group. 55,7% of all patients were women. Meta-analysis indicated that experimental groups (CRP-guided) had a lower duration of antibiotic therapy (days) [MMD = -1.82, 95%IC -3.23; -0.40]; with no difference in mortality [OR = 1.19 95%IC 0.67–2.12] or in the occurrence of infection relapse [OR = 3.21 95%IC 0.85–12.05].
Conclusion
The use of CRP-guided protocol reduces the total amount of time required for antibiotic therapy when compared to standard protocols of treatment in hospitalized patients with acute bacterial infection. We did not observe statistical differences regarding mortality and infection relapse rates.
引言
C-反應蛋白（CRP）是一種眾所周知的生物標記物，傳統上與急性炎症過程相關聯，例如感染、創傷、手術、組織壞死、細胞損傷和自體免疫狀況[1,2,3,4]。實際上，CRP的血清濃度在炎症發作後顯著上升，主要是對IL-6產生的反應，這激活了CRP基因，使其由肝細胞表達。IL-1和內源性類固醇也在較小程度上促進CRP產生[2]。
CRP在臨床實踐中廣泛用作住院期間正在進行的感染過程的指標，以及抗微生物治療有效性的標誌。它在臨床實踐中有三個主要角色，證據水平不同：（1）診斷支持；（2）在感染過程中定義預後、隨訪和治療指導；及（3）隱匿感染或炎症疾病的篩查工具[5]。最近，多項研究測試了CRP在決定停止使用抗生素時的幫助[6,7,8,9]，尤其是考慮到因過度使用抗生素而導致的細菌多重抗藥性上升率。對CRP和降鈣素原（PCT）在敗血症識別和管理抗微生物治療的比較經常進行，但兩者都未被普遍認可為敗血症的理想生物標誌物[10, 11]。
我們仍然缺乏堅實的證據來支持在住院患者中使用基於CRP的方案來指導抗生素治療的持續時間。因此，在本次薈萃分析中，我們尋求調查CRP指導的方案在停止住院患者懷疑或確診細菌感染的抗生素治療中的有效性和安全性。
方法
本系統性回顧基於Cochrane系統性回顧干預指南（Cochrane圖書館，2021）的建議[12]進行，並根據系統性回顧和薈萃分析優選報告項目（PRISMA）指南[13]撰寫。回顧方案已在PROSPERO註冊，註冊號為CRD42021259977。
在我們的回顧過程中，我們對原始PROSPERO註冊的研究方案進行了兩個關鍵變更。第一個變更涉及研究的適格性標準。最初，我們的目的是僅包括在重症監護病房（ICU）環境中收治的成年危重病人（18歲或以上）。然而，由於這一設置中研究的稀缺性，我們選擇包括在病房住院或被送往急診室（ER）的患者。此外，我們還更新了我們的排除標準，以避免包括未測量我們研究結果的研究。第二個變更是在結果部分進行的。我們選擇排除“重症監護病房住院時間”和“住院時間”的主要結果，以及從次要結果中排除“抗生素自由天數”，因為這些數據在所有檢索到的研究中都不可用。鑑於只有少數研究符合我們的適格性標準，這些數據的缺失將妨礙它們之間的可靠比較。
搜尋策略
為了確定評估使用基於CRP的方案指導抗生素治療持續時間的隨機臨床試驗，我們通過電子數據庫Medline（通過PubMed）、Embase、CENTRAL（通過Cochrane Library）和LILACS（通過Biblioteca Virtual em Saúde）進行了全面的系統性搜尋。此外，系統性搜尋選擇的文章參考文獻經手工審核，以找到可能遺漏的合格試驗。
記錄未因語言或發布日期而被排除。信息搜尋一直進行到2023年1月25日。描述詞在醫學主題標頭（MeSH）、科學健康描述詞（Decs）和Embase主題標頭（Emtree）中被識別。根據每個數據庫的描述詞調整搜尋策略，詳情見補充材料。
結果
主要結果是第一次感染的抗生素治療持續時間（天數）。次要結果包括：（1）全因住院死亡率，和（2）感染復發，根據來源文章的標準定義。
適格性標準
我們納入了評估住院成年患者（18歲或以上）的隨機對照試驗，這些患者由助理醫療團隊確定需要抗生素治療的臨床指徵。適格性標準涉及與收治到重症監護病房（ICU）、病房或急診室（ER）的患者進行的研究，這些患者懷疑或確診細菌感染並使用抗菌治療。我們納入了其方案比較基於CRP的抗生素治療策略（干預）與標準標準（例如，本地方案、國際指南）的研究，後者不包括CRP或使用其他生物標記。
我們排除了涉及需要長期抗生素治療的細菌感染患者（例如，感染性心內膜炎、深層化膿性膿腫、骨髓炎）或嚴重免疫缺陷患者（HIV感染且CD4+淋巴細胞計數< 200個細胞/mm3或實體器官或骨髓移植、當前密集抗腫瘤化療和其他類似的免疫抑制方式）的研究，以及未報告本回顧預定終點測量所需數據的研究。
排除了重複的研究或信息不清楚的研究—且在發送電子郵件後我們未收到任何來自相關作者的回應，以及在未接受細菌感染治療的患者中進行的研究、未評估CRP的研究、觀察性研究、敘事、綜合、系統性回顧或薈萃分析的研究。此外，還排除了在抗生素治療中斷中對CRP評估有非標準方案設計的研究。
研究選擇
從預定義數據庫中的電子搜索結果使用Rayyan Qatar Computing Research Institute [14]上傳。在排除重複文章後，兩位作者獨立進行了標題和摘要的排除過程，第三位解決了最終的分歧。然後，檢查剩餘文章的全文以評估其適格性。
數據提取
兩位獨立作者從選定的原始研究中提取信息，並由另一位審查員解決分歧。提取的信息包括：作者、出版年份、期刊名稱、地點、年齡中位數、性別、患者數量（干預組和對照組）、CRP指導的方案（截斷值、減少百分比）、CRP測試和方法、比較者、感染類型、ICU和住院時間、抗生素使用持續時間、死亡、感染復發。
偏差風險評估
偏差風險評估
兩位研究員根據Cochrane合作組織評估偏差風險的工具（Cochrane合作組織提供的RoB 2儀器）[15]獨立評估選定研究中的偏差風險。任何分歧由第三位審查員解決。問卷的回答可以分類為：“是”、“否”、“不清楚”或“不適用”。根據這個工具的建議，每個領域的判斷記錄為“高”、“中等”、“低”或“非常低”的偏差風險。
出版偏見的可能性進行了評估，並以漏斗圖的形式包含在補充材料#2中。證據質量評估使用Cochrane小組的GRADE進行，並在表1中描述。
表1 GRADE（建議、評估、發展和評價分級）評估。問題：“應該使用C-反應蛋白（CRP）來指導抗微生物治療的持續時間，相比於根據抗菌素最佳實踐的抗微生物治療嗎？”
薈萃分析
由於預期會有臨床異質性，因此使用隨機效應模型對納入研究的結果進行綜合。治療效果通過森林圖來展示。通過Cochran的Q檢驗評估了研究之間的異質性，趨勢的p值< 0.10被認為具有統計學意義。進行了I2檢測，以評估研究之間異質性的大小。當I2 < 25.0%時被認為是低；當I2 ≥ 25且 ≤ 75%時被認為是中等；當I2 > 75.0%時被認為是高。分析在Review Manager軟件版本5.4中進行。
結果
在刪除重複記錄後，搜尋策略檢索到2,196個標題，其中三項研究符合適格性標準並被納入本次薈萃分析（圖1）。評估的研究調查了基於CRP的方案與非CRP基礎的方案在減少收治到重症監護病房、病房和急診室患者的抗生素暴露方面的價值。涉及到病房或急診室的兩項研究符合本回顧預定的適格性標準。在納入最終分析的三項隨機對照試驗中，兩項分別於2013年和2020年在兩所巴西大學醫院進行，最後一項於2020年在瑞士的三所醫院進行。納入研究的主要特點和發現分別在表2和表3中呈現。
圖1
更新系統性回顧的流程圖，包括根據系統性回顧和薈萃分析優選報告項目聲明指南（PRISMA）對數據庫、註冊和其他來源進行的搜索。
表2 納入研究的主要特徵
共分析了727名患者，其中278名納入干預組（CRP），449名納入對照組。男性佔所有患者的44.3%（322名受試者），女性佔55.7%（405名受試者）。三項研究中納入的患者平均年齡為59.8 ± 16.8歲（平均值 ± 標準差）（Oliveira等，2013年），61歲（51 – 68歲）（Borges等，2020年），和79歲（68–86歲）（von Dach等，2020年）。
結果
關於抗生素治療的持續時間（天數），隨機效應模型的綜合結果顯示，實驗組（CRP指導）與對照組相比抗生素治療的持續時間較短[平均差異= -1.82, 95%信賴區間 -3.23; -0.40]。研究之間存在顯著的異質性，I2 = 86%（圖2）。
圖2
實驗組（抗生素治療由基於血清CRP水平變化的方案指導）與對照組（非基於CRP水平的抗菌治療方案）抗生素治療持續時間（天數），2021年
隨機效應模型的綜合結果表明，干預組和對照組之間在死亡率方面未觀察到差異[勝算比=1.19，95%信賴區間0.67–2.12]。研究之間沒有異質性，I2 = 0%（圖3）。
圖3
實驗組（抗生素治療由基於血清CRP水平變化的方案指導）與對照組（非基於CRP水平的抗菌治療方案）全因死亡率比較，2021年
同樣，使用CRP指導策略的組別與對照組之間在感染復發的發生上沒有顯著差異[勝算比=3.21，95%信賴區間0.85–12.05]。研究之間沒有異質性，I2 = 0%（圖4）。
圖4
三項研究中只有兩項測量了住院和重症監護病房（ICU）的住院時間。Borges等[8]發現，CRP組的住院時間比對照組更長（31.5（16-53）天對25.5（15-43）天）；然而，這種差異在統計學上並不顯著（p值0.356）。同一研究小組發現，兩組在ICU的住院時間上沒有差異（CRP—8（4-15）天；對照—8（4-17）天；p值0.414）。同樣地，Oliveira等[9]發現，儘管CRP組在ICU（CRP—12（7-18）天；PCT—14（9-24）天；p值0.164）和住院（CRP—25（13-52）天；36（20-59）天；p值0.175）的住院時間都較短，但在這兩種情境下住院時間在統計學上均不顯著。
討論
在這項系統性回顧和薈萃分析中，我們發現CRP指導策略減少了住院患者急性細菌感染抗生素治療的持續時間，且未明顯造成傷害。抗生素管理計劃需要實施許多互補行動以獲得積極且一致的結果。抗生素治療的生物標記指導是這些策略之一，在過去二十年中證據日益增加。在這一領域的大部分高水平證據來自使用降鈣素原（PCT）作為指導生物標記的研究，特別是在呼吸道感染患者中。許多原創研究和個體數據薈萃分析已顯示PCT安全地減少抗生素暴露的功效和安全性，並明顯改善死亡率[16]。
PCT作為指導抗生素治療的工具的廣泛使用受到該標記成本高昂和在中低收入國家普遍缺乏的限制。因此，CRP作為一種有趣的替代品出現，因為它比PCT更便宜且廣泛可用。此外，臨床醫生對CRP在日常實踐中擁有更多的經驗。觀察性研究表明，CRP在抗生素治療期間的行為與重症感染住院患者的死亡率高度相關[17]。因此，在抗生素治療的前四到五天中，CRP水平顯著下降的患者與CRP仍然升高的患者相比，有更好的預後[18, 19]。這些發現支持假設，CRP可用於識別縮短抗感染治療時間的候選人。
近年來，一些研究表明CRP可能與PCT一樣有用，幫助實現抗生素的合理使用策略。更具體地說，已測試CRP指導的方案來指導住院患者抗生素治療中斷的決策，並將其與嚴格控制的標準護理進行比較。最近，Borges等[8]在懷疑或確診感染的危重病患者中顯示第一次感染的抗生素治療中位持續時間減少了一天（從7天減少到6天）。這些結果與Von Dach等人的研究相一致，[7]該研究表明，CRP指導策略和固定7天的抗生素治療與固定14天治療非並發症革蘭氏陰性細菌血症相比並不遜色。
在隨機對照試驗中測試以CRP濃度為指導的方案與以PCT為基礎的策略相比，Oliveira等[9]發現前者在減少首次感染案例的抗生素治療持續時間方面並不遜色。還觀察到，對於大多數敗血症患者，不管是否有生物標記的支持，使用七天的抗生素是安全的。在其他具有相似背景的研究中，PCT也證實了這一發現[9]。
儘管使抗生素暴露降低，但本回顧納入研究的干預組中使用的CRP方案未與較高的死亡率相關聯。在分析的三項研究中的兩項中，CRP組的絕對死亡人數較高，但這一發現在統計學上無關緊要。關於感染復發——一個識別治療無效和臨床失敗的重要參數——兩組之間未觀察到統計學差異。
即使在敗血症管理的主要指南中承認了謹慎使用抗生素的必要性，但將PCT等生物標記添加到臨床評估中，以決定停止抗生素治療，尚未被認定為高證據方法[17]。解釋文獻數據的原因是已發表試驗中干預的不可避免的公開標籤性質，安全問題的限制，以及證明這些基於生物標記的策略具有成本效益的研究稀缺。如上所述，由於其廣泛可用性，我們認為CRP可能是實現這一目標的合適候選者。
這項研究有兩個主要限制值得一提。首先，只有三項研究適合我們的回顧，其中一個感興趣的結果在它們之間存在異質性。這一發現可能是由臨床異質性引起的，反映了三項研究中招募患者所呈現的感染狀況的不同特徵。此外，我們無法根據感染部位或嚴重程度對我們的分析進行分層。然而，我們認為可用研究數量少是將其結果聚集以產生更有力證據的另一個原因。儘管這些研究的單中心性質和兩項研究中包括的參與者樣本較少，但所有這些研究在方法學質量評估中表現良好。其次，本回顧中納入的三項研究中有兩項由同一研究團隊進行，且所有這些研究均為單、雙或三中心研究。這些問題無疑限制了其發現的普遍適用性（外部驗證）。
測試CRP在指導抗生素治療方面的作用的試驗數量很少，需要更多新的研究。值得注意的是，在這些試驗的方案中應考慮一些重要點。在臨床和生化反應良好的患者（即CRP水平快速下降）中停止抗生素的決定似乎是安全的，並符合關於抗生素使用的現代建議[20, 21]。然而，儘管經過完整的抗生素療程（即大約一周）CRP水平持續升高的患者則是一個主要挑戰。在這些情況下，排除隱藏感染源、多重抗藥性細菌、非細菌性病因或疊加的院內感染的存在至關重要。如果所有這些條件都不存在，延長抗生素治療可能是無用且潛在有害的[22, 23]。更好地理解這些患者CRP水平升高背後的病原機制可能有助於更加明確的方法。最後，結合生物標記來指導抗生素治療決策的策略在這一領域是一個有前景的展望。
結論
在這項包括三項隨機對照試驗的薈萃分析中，我們發現，與基於當前最佳證據的標準對照組相比，CRP指導策略安全地減少了住院患者急性細菌感染抗生素治療的持續時間。進行大型、設計良好的多中心研究以確認我們的發現是非常可取的。
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Acknowledgements
We would like to acknowledge and to deeply thank Dr Angela Huttner for kindly providing complementary information from the study published by her group.
Funding
This work was partially supported by the Brazilian National Council of Research Development, Coordination of High Education Level Personnel, and the Foundation of Research of Minas Gerais.