生物標誌物風險預測分數：慢性心衰竭患者三年內心血管事件的新預測工具

本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信

本研究旨在評估慢性心衰竭（CHF）患者中，使用生物標誌物風險預測分數來評估三年內致命和非致命心血管事件的風險。研究對象為388名CHF患者，追蹤觀察3年，期間測量NT-pro腦利鈉肽、鎖定素-3、高敏C-反應蛋白等多種生物標誌物。結果顯示，這些生物標誌物是CHF患者臨床結果的獨立預測因子。使用這些標誌物構建的風險預測分數可靠地預測CHF患者的存活概率。

慢性心力衰竭中的生物標誌物風險預測評分

The Biomarker Risk Prediction Score in Chronic Heart Failure

Alexander E Berezin1*, Alexander A Kremzer2, Yulia V Martovitskaya3, Tatyana A Samura2 and Tatyana A Berezina4
1Internal Medicine Department, State Medical University, Ukraine
2Clinical Pharmacology Department, State Medical University, Ukraine
3Pathology Department, State Medical University, Ukraine
4Private Medical Center, Zaporozhye, Ukraine
*Corresponding author: Alexander E Berezin, Cardiology Unit, Internal Medicine Department, State Medical University, 26, Mayakovsky av, Zaporozhye, UA- 69035, Ukraine
Received: July 21, 2014; Accepted: July 29, 2014; Published: July 29, 2014

https://austinpublishinggroup.com/disease-markers/fulltext/jdm-v1-id1001.php

Abstract

The study aim was to evaluate whether biomarker risk prediction score is powerful tool for risk assessment of three-year fatal and non-fatal cardiovascular events in CHF patients.

It was studied prospectively the incidence of fatal and non-fatal cardiovascular events, as well as the frequency of occurrence of death from any cause in a cohort of 388 patients with CHF during 3 years of observation. Circulating levels of NT-pro Brain Natriuretic Peptide (NT-pro-BNP), galectin-3, high-sensitivity C – reactive protein (hs-CRP), osteoprotegerin and its soluble receptor sRANKL, osteopontin, osteonectin, adiponectin, Endothelial Apoptotic Micro Particles (EMPs) and Mononuclear Progenitor Cells (MPCs) were measured at baseline.

Median follow-up of patients included in the study was 2.76 years. There were 285 cardiovascular events determined, including 43 deaths and 242 readmissions. Independent predictors of clinical outcomes in patients with CHF were NT-pro-BNP, galectin-3, hs-CRP, osteoprotegerin, CD31+/annexin V+ EMPs and EMPs / CD14+CD309+ MPCs ratio. Index of cardiovascular risk was calculated by mathematical summation of all ranks of independent predictors,which occurred in the patients included in the study. The findings showed that the average value of the index of cardiovascular risk in patients with CHF was 3.17 points (95% CI = 1.65 – 5.10 points.). Kaplan-Meier analysis showed that patients with CHF and the magnitude of the risk of less than 4 units have an advantage in survival when compared with patients for whom obtained higher values of ranks cardiovascular risk score.

biomarker risk score for cumulative cardiovascular events, constructed by measurement of circulating NT-pro-BNP, galectin-3, hs-CRP, osteoprotegerin, CD31+/annex in V+ EMPs and EMPs / CD14+CD309+ MPCs ratio, allowing reliably predict the probability survival of patients with CHF, regardless of age, gender, state of the contractile function of the left ventricle and the number of co morbidities.

Chronic Heart Failure; Biomarkers; Cardiovascular Outcomes; Predictive Value

摘要

本研究的目的是評估生物標記風險預測分數作為評估慢性心衰（CHF）患者三年內致命和非致命心血管事件風險的有效工具。

前瞻性研究了388名CHF患者在3年觀察期間致命和非致命心血管事件的發生率，以及任何原因死亡的頻率。在基線時測量了循環水平的NT-pro腦利鈉肽（NT-pro-BNP）、親糖蛋白-3、高敏C-反應蛋白（hs-CRP）、骨保護素及其可溶性受體sRANKL、骨鈣素、骨橋蛋白、脂聯素、內皮細胞凋亡微粒（EMPs）和單核祖細胞（MPCs）。

納入研究的患者中位隨訪時間為2.76年。共確定了285起心血管事件，包括43例死亡和242次再住院。CHF患者臨床結果的獨立預測因素包括NT-pro-BNP、親糖蛋白-3、hs-CRP、骨保護素、CD31+/附著素V+ EMPs以及EMPs/CD14+CD309+ MPCs比率。通過對獨立預測因素所有排名的數學總和計算了心血管風險指數，這些預測因素發生在納入研究的患者中。研究發現，CHF患者的心血管風險指數平均值為3.17分（95% CI = 1.65 – 5.10分）。Kaplan-Meier分析顯示，與心血管風險得分較高的患者相比，CHF患者且風險小於4單位的存活優勢。

通過測量循環的NT-pro-BNP、親糖蛋白-3、hs-CRP、骨保護素、CD31+/附著素V+ EMPs和EMPs/CD14+CD309+ MPCs比率，構建的累積心血管事件生物標記風險得分，能可靠預測CHF患者的生存概率，無論年齡、性別、左心室收縮功能狀態和共病數量如何。

慢性心衰；生物標記；心血管結果；預測價值。

縮寫

BMI：體質指數；BMP：腦利鈉肽；CI：信心區間；CHF：慢性心衰；EMPs：內皮源性凋亡微粒；Gal-3：親糖蛋白-3；GFR：腎小球過濾率；LVEF：左心室射血分數；MPCs：單核祖細胞；NYHA：紐約心臟協會；OR：機率比；TNF：腫瘤壞死因子。

引言

慢性心衰（CHF）仍然是全球心血管死亡的主要原因[1]。如預期，CHF患者的存活率已顯著提高，治療選項日益增多，這些治療選項在成本、侵入性和對預期壽命的影響方面各有不同[2,3]。當代風險模型使患者和醫生能夠比通過非結構化的整體評估更好地了解預後[4]。最近的臨床研究顯示，心衰患者的短期和長期預後可以通過在臨床實踐中證明是可信的、對醫生有用的預測工具的生物標記模型重新評估和重新計算[5-7]。利鈉肽、親糖蛋白-3（Gal-3）、高敏C-反應蛋白（hs-CRP）與全因和心血管死亡率呈正相關，被認為對估計慢性穩定心衰患者的預後有用[8-10]。因此，廣泛的生物標記反映了免疫狀態、促炎症激活、內皮功能，已在CHF患者的預測模型中進行了測試[11-14]。然而，沒有找到具有最佳減少潛力的理想生物標記，這導致了在心衰患者風險建模中使用多重標記方法的促進。雖然幾種多變量風險評分在預測急性和急性失代償性心衰患者的結果方面顯示了顯著的實用性，但像西雅圖心衰模型這樣的當代模型，在估計門診CHF患者的死亡絕對風險方面大大低估了[15]。

本研究的目的是評估生物標記風險預測分數作為評估CHF患者三年內致命和非致命心血管事件風險的有效工具。

研究方法

研究人群由連續388名在2010年4月至2014年6月期間接受過血管造影或經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的CHF患者組成，同時這些患者在我們參與此次調查的五個中心被推薦為心肌梗死後的患者。這些患者是從1427名患者中根據我們的納入和排除標準選出的。研究方案已獲得扎波羅熱州立醫學大學倫理委員會審查委員會的批准。該研究符合《赫爾辛基宣言》的規定，並且已從所有參與此研究的患者那裡獲得了自願的知情書面同意。

我們分析了與CHF相關的累積存活率，此外還檢查了全因死亡率。預後通過綜合終點指標評估，包括全因死亡、與CHF相關的死亡或CHF住院，並在3年時截止。

對患者進行多螺旋計算機斷層掃描血管造影和/或血管造影研究，以確認疾病的缺血性質。對所有患者進行多螺旋計算機斷層掃描血管造影，以便在納入研究之前對其進行檢查。當冠狀動脈的動脈粥樣硬化病變得到確認時，如有再血管化的指徵，患者將接受常規的血管造影檢查。如果在過去6個月內進行過血管造影檢查，且在此期間沒有發生新的心血管事件，且檢查結果可供分析，則認為診斷為冠狀動脈疾病（CAD）。冠狀動脈壁結構是通過使用對比劑螺旋計算機斷層掃描血管造影[16]在Soma tom Volume Zoom掃描儀（西門子，德國埃朗根）上測量的，該掃描儀設有兩個探測器排列，在患者呼氣末端屏息時進行。在初步的原生掃描之後，為了獲得冠狀動脈的最佳圖像，注射了非離子對比劑omnipaque（安進健康，愛爾蘭）。

胸透式B模式超聲心動圖和組織多普勒成像按照常規程序在ACUSON掃描儀（西門子，德國）上進行，使用5兆赫的相位換能器。左心室舒張末期和收縮末期容積以及射血分數（LVEF）是通過修改的辛普森平面測量法[17,18]測量的。在二尖瓣環區域測量心肌的峰值收縮期（Sm）、早期舒張期（Em）和晚期舒張期（?m）速度，然後計算早期舒張期左心室充盈速度（E）與?m（?/?m）比率和Em（?/Em）比率。LVEF的觀察者間和觀察者內變異系數分別為3.2%和1.1%。

腎小球過濾率（GFR）的計算是根據CKD-EPI公式[19]進行的

所有生物標記均在基線時確定。為測量生物標記濃度，早上7-8點採集血液樣本，放入冷卻的硅膠試管中。樣本的處理根據所用分析技術的製造商的建議進行。它們在永久冷卻下以6,000轉/分鐘的速度離心3分鐘。然後，血漿立即冷藏，存放在-70攝氏度的溫度下，直到測量。

循環NT-pro-BNP水平是通過免疫電化學發光分析法測量的，使用由R&D Systems（美國）生產的試劑盒，在Roche Elecsys 1010分析儀（羅氏，德國曼海姆）上進行。血清中腫瘤壞死因子α（TNF-alpha）、可溶性Fas（sFas）、sFas配體、親糖蛋白-3和脂聯素的濃度是使用商業上可獲得的酶聯免疫吸附試驗試劑盒（Bender Med Systems GmbH，維也納，奧地利）重複測定的。

循環骨相關蛋白（骨保護素、骨橋蛋白和骨鈣素）是通過ELISA方法重複測定的，使用由IBL（免疫化學和免疫生物學Gmb，德國）生產的試劑盒。

高敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平是通過使用在AU640分析儀（日本診斷系統集團）上的比濁法測量的。

總膽固醇（TC）和高密度脂蛋白膽固醇（HDLP）的濃度是通過發酵法測量的。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的濃度是根據Friedewald公式（1972）計算的。

血清樣本總量為100微升，與每種生物標記的已知標準濃度平行測定。所有案例的平均內部測試變異系數均<10%。

通過流式細胞螢光術對單核細胞群進行表型鑑定，使用標記有FITC螢光素（荧光素異硫氰酸鹽）或FITC/PE（藻紅蛋白）雙標記的單克隆抗體，對CD45、CD34、CD14、Tie-2和?D309(VEGFR2)抗原進行標記，按照高清流式細胞分選技術（HD-FACS）的方法，使用溶血緩衝液強制去除紅血球，根據國際造血療法和移植工程學會（ISHAGE）的分門別類門控策略進行[20]。每個樣本分析了50萬個事件。循環單核祖細胞（MPCs）被鑑定為CD45- CD34+細胞。內皮MPCs的促血管生成表型被確定為CD14+?D309（VEGFR2）+Tie-2+抗原。當激光束在流式細胞螢光儀中沿縱向和橫向散射時，散射圖的結果通過使用布爾原則進行雙重或三重陽性事件的分析。

內皮源性凋亡微粒通過流式細胞螢光術以及針對CD31的Phycoerythrin（PE）結合單克隆抗體（BD Biosciences, USA）進行表型鑑定，隨後與Fluorescein Isothiocyanate（FITC）結合的附著素V（BD Biosciences, USA）一起孵育，按照高清流式細胞分選技術（HD-FACS）的方法進行。樣本在黑暗中室溫孵育15分鐘，按照製造商的指示進行。然後在添加了400L附著素V結合緩衝液後，在FC500流式細胞儀（貝克曼庫爾特）上進行分析。每個樣本分析了50萬個事件。以0.8和1.1毫米珠子（Sigma, St Louis, MO, USA）定義EMPs的篩選標準。被定義為對CD31和附著素V（CD31+/附著素V+）陽性標記的微粒[21,22]。

所得結果的統計分析是在SPSS Windows系統中進行的，版本為22（SPSS Inc, Chicago, IL, USA）和Graph pad Prism for Windows，版本為5（Graph Pad Software Inc, La Jolla, CA , USA）。數據以平均值（?）和標準偏差（±SD）或95%信心區間（CI）；中位數（??）和四分位數範圍（IQR），以及類別變量的數量（n）和頻率（%）呈現。為了比較患者組的主要參數（根據所分析參數的分佈類型），使用了雙尾學生t檢驗或曼-惠特尼U檢驗。為了比較組間的類別變量，使用了卡方檢驗（?2）和費舍爾精確檢驗。循環EMPs、MPCs和NT-pro-BNP血液中的水平沒有正常分佈，而hs-CRP、骨相關蛋白、脂聯素、總膽固醇和膽固醇分數的分佈是正常的（通過Kolmogorov-Smirnov檢驗估計），且沒有進行任何數學轉換。可能與臨床結果相關的因素是通過Cox回歸分析確定的。為評估適合臨床結果獨立預測因素的最佳平衡截止點，構建了接受操作特徵（ROC）曲線。使用DeLong等人（1988）[23]提供的方法比較了曲線下面積。為預測性能分析使用了重新分類方法（C統計）。根據生物標記風險預測分數的類別構建了卡普蘭-邁耶曲線。計算得出的P<0.05差異被認為是顯著的。

結果

參與研究的患者特徵在表1中顯示。基線時，兩性的平均年齡為58.34歲。確定了NYHA II級（37.9%）和III級（21.4%）的患病率。至少55.5%的參與研究的受試者有高血壓。同樣，如高脂血症、2型糖尿病和肥胖等心血管風險因素分別報告為66.0%、37.6%和44.3%。左心室射血分數略有下降。關於生物標記水平，發現親糖蛋白-3、NT-pro-BNP、hs-CRP、骨相關蛋白（骨保護素、骨鈣素、骨橋蛋白）、sRANKL和脂聯素增加。確定了CD14+CD309+和CD14+CD309+Tie2+標記的循環MPCs水平減少。發現CD31+/附著素V+ EMPs增加。

大多數CHF患者接受了ACE抑制劑或ARA、β-腎上腺阻滯劑、I/f阻滯劑依伐布雷定、礦質皮質激素受體拮抗劑和抗血小板藥物的治療，見表2。當確定有液體滯留時，增加利尿劑治療。當先前治療方案無法控制血壓升高時，加入二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。在2型糖尿病患者中，作為當代CHF治療的一部分，使用了二甲雙胍和/或西格列汀。

中位隨訪時間為2.76年（IQR=1.8-3.4）。在隨訪期間，確定了285起心血管事件（包括43起致命案例）。35名患者因CHF進展死亡，8起死亡案例與突發性死亡、致命性心肌梗死和全身性血栓栓塞有關。未確定其他死亡原因。此外，206名受試者因CHF惡化反復住院，另有36名受試者因其他心血管原因再次住院。

通過多變量Cox回歸分析獲得的CHF患者心血管事件累積的獨立生物標記預測因子包括NT-pro-BNP、親糖蛋白-3、hs-CRP、骨保護素、sRANKL / 骨保護素比率、CD14+CD309+Tie2+標記的MPCs和EMPs / CD14+CD309+ MPCs比率，見表3。ROC曲線分析顯示，獨立變量的AUC與標準模型（LVEF小於40%）的AUC之間存在顯著差異，見表4。因此，對於EMPs / CD14+CD309+ MPCs比率和CD14+CD309+Tie2 MPCs找到了最佳區分值。

模型的C統計指數表明，含有八個分類預測因子的Cox回歸模型與ABC模型無差異（C統計0.81；95% CI = 0.79 – 0.95；? =0.001），而含有sRANKL / 骨保護素比率、CD14+CD309+Tie2+標記的MPCs和EMPs / CD14+CD309+ MPCs比率的二元預測因子模型的C統計與ABC模型有所區別（C統計1.04；95% CI = 1.01 – 1.06；? =0.001）。

為了構建心血管事件累積的生物標記風險預測分數，我們選用了六個生物標記：NT-pro-BNP、親糖蛋白-3、hs-CRP、骨保護素、CD31+/附著素V+ EMPs和EMPs / CD14+CD309+ MPCs比率。每個獨立預測因子被分配值1或0，分別表示存在或不存在。獨立預測因子的總數從0分到6分，然後用於生物標記風險預測分數分級。在整個CHF患者群體中，生物標記風險預測分數平均為3.17分（95% CI = 1.65 – 5.10分）。CHF患者中生物標記風險預測分數的分布見圖1。

圖1：缺血性CHF患者中各級別生物標記風險預測分數的分布。

所得結果的分析顯示，生物標記風險預測分數的等級與CHF患者心血管事件累積數量之間存在顯著關聯（r=0.72；Wald ?2=11.9；? =0.001）。因此，隨著生物標記風險預測分數等級每升高1分，心血管事件累積的機率比穩定增加，見圖2。我們推測，生物標記風險預測分數≤4分的等級反映了CHF患者心血管事件累積的低風險，而預測分數≥5分的等級顯示出高心血管風險。

圖2：根據心血管事件累積機率比（OR）對CHF患者的分層。

圖3顯示了根據低和高心血管風險分層的CHF患者的Kaplan-Meyer生存曲線。在觀察期間確定的臨床事件累積導致了為兩個患者群體構建的生存曲線顯著分歧（?<0.001），這兩個群體分別根據低（≥ 4分）和高（≥ 5分）風險進行分層。

圖3：根據低和高心血管風險分層的CHF患者Kaplan-Meyer生存曲線。

討論

本研究的結果顯示，生物標記風險預測分數的等級與CHF患者的累積臨床結果相關，並且該分數系統所構建的生物標記可能能夠準確地識別出高風險患者，不論其代謝合併症。我們在分析中納入了反映CHF病理機制不同方面和面向的幾個生物標記。因此，除了常規測量的生物力學壓力標記如NT-pro-BNP、高風險的親糖蛋白-3表型標記以及促炎標記hs-CRP外，我們還使用了多功能標記，如骨保護素及其可溶性受體sRANKL、骨鈣素、骨橋蛋白、脂聯素、CD31+/附著素V+ EMPs和具有血管生成潛力的MPCs。多標記方法的優點是低依賴於人口統計學特徵、代謝合併症和腎功能清除率，這對CHF患者至關重要[24]。早期創建CHF新風險評分的嘗試基於孤立標準，如臨床數據或超聲心動圖參數，以及某些生物標記（主要是利鈉肽和親糖蛋白-3）的水平[7,25]。然而，這種方法在急性或急性失代償性心衰患者中比在穩定慢性心衰患者中更成功[26]。此外，對於大多數評分，年齡、性別、代謝狀況（肥胖、2型糖尿病）、腎功能清除率和貧血已被確立為預測可靠性的關鍵因素[5,6,27]。我們嘗試納入這些數據，以最大限度地減少其他因素對可靠性預測模型的影響，包括那些不依賴於腎功能清除率的生物標記（MPCs和EMPs），與心肌功能障礙無關的（sRANKL / 骨保護素比率），反映內皮功能障礙和凝血嚴重程度的（骨鈣素、骨橋蛋白）。儘管NT-pro-BNP和親糖蛋白-3仍然是反映生物力學/超負荷反應和心衰表型風險的主要生物指標，但它們與年齡、性別、腎功能、肥胖和糖尿病有關的限制[8,28]。另一方面，像ST2蛋白這樣的新生物標記，預期可能克服適用於利鈉肽的限制[29]。然而，缺乏資料反映ST2蛋白超越親糖蛋白-3和其他促炎細胞因子在CHF患者人群預測結果方面的優勢[30]。此外，PRIDE研究的結果表明，NT-proBNP在急性或急性失代償性心衰的初步診斷方面優於ST2蛋白[31]。綜合這些數據表明，發現了幾種生物標記在預測價值上的顯著區別，並且不需要期待一種理想的CHF患者生物標記的出現。事實上，未來的展望可能應該著眼於創建更強大的多標記模型，成為更有效的風險分類工具。總的來說，我們建議生物標記風險預測分數可能反映了CHF的負面發展，並且在整體可靠性評估系統方面看起來樂觀，儘管它需要與已建立的系統如西雅圖心衰模型得分進行比較，這似乎是進一步研究的目的。需要進行更多的研究，以確定納入新預測評分的生物標記的最佳組合。

結論

我們建議，通過測量循環的NT-pro-BNP、親糖蛋白-3、hs-CRP、骨保護素、CD31+/附著素V+ EMPs和EMPs / CD14+CD309+ MPCs比率，構建的心血管事件累積的生物標記風險得分，能可靠預測CHF患者的生存概率，無論年齡、性別、左心室收縮功能狀態和共病數量如何。

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