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研究指出,D-dimer數值在孕晚期的最佳切點為2.6 μg/mL,可有效排除深部靜脈血栓(DVT),負面預測值高達99.5%。此外,D-dimer數值亦與剖腹產後大出血風險相關,尤其在雙胞胎懷孕中更顯顯著,成為重要的孕期風險評估指標。
The Optimal Cutoff Level of D-Dimer during Pregnancy to Exclude Deep Vein Thrombosis, and the Association between D-Dimer and Postpartum Hemorrhage in Cesarean Section Patients
懷孕期間排除深部靜脈栓塞的最佳 D-Dimer 臨界值,以及 D-Dimer 與剖腹產患者產後出血的關聯性
Orita Y, Hamada T, Togami S, Douchi T, Kobayashi H. The Optimal Cutoff Level of D-Dimer during Pregnancy to Exclude Deep Vein Thrombosis, and the Association between D-Dimer and Postpartum Hemorrhage in Cesarean Section Patients. Kurume Med J. 2021;66(2):107-114. doi:10.2739/kurumemedj.MS662003
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34135198/
Abstract
Objective
The main purpose was to clarify the optimal D-dimer cutoff level during pregnancy to exclude deep vein thrombosis (DVT) prior to Cesarean section. The secondary purpose was to determine whether D-dimer can predict severe postpartum hemorrhage (PPH) in Cesarean section patients.
Methods
Two hundred and seventy eight elective Cesarean section cases were enrolled. Clinical factors and blood parameters at 34-37 weeks of gestation were analyzed. To detect DVT, lower extremities veins were examined using color Doppler ultrasonography in cases with D-dimer level ≥ 1.5 μg/mL. In addition, postpartum blood loss amounts during Cesarean section were recorded.
Results
Five DVT cases occurred in 250 singleton pregnancies, and 2 DVT cases occurred in 28 twin pregnancies. The overall incidence of DVT was 2.5%. The D-dimer level was higher in DVT cases than in non-DVT cases (3.84±1.97 vs. 2.31±1.48 μg/mL, P<0.01). The optimal D-dimer cutoff level was 2.6 μg/mL with a negative predic tive value of 99.5%, and sensitivity of 85.7%. PPH during Cesarean section was positively correlated with D-dimer level in all pregnancies. However, this relationship disappeared after excluding twin pregnancies.
Conclusion
A D-dimer level < 2.6 μg/mL at 34-37 weeks of gestation has the potential to exclude DVT. D-dimer can be an independent predictor for severe PPH for all Cesarean section cases, including twin pregnancies.
Keywords: D-dimer; cutoff level; deep vein thrombosis; postpartum hemorrhage; singleton; twin pregnancies.
摘要
目的
本研究主要目的是釐清懷孕期間排除深部靜脈栓塞(DVT)的最佳 D-dimer 臨界值,以便於剖腹產前使用。次要目的是探討 D-dimer 是否能預測剖腹產患者的嚴重產後出血(PPH)。
方法
本研究納入 278 例擇期剖腹產患者,分析懷孕 34-37 週的臨床因素與血液參數。對於 D-dimer 水平 ≥ 1.5 μg/mL 的病例,使用彩色多普勒超聲檢查下肢靜脈以檢測 DVT。此外,記錄剖腹產過程中的產後失血量。
結果
在 250 例單胞胎懷孕中發現 5 例 DVT,在 28 例雙胞胎懷孕中發現 2 例 DVT,DVT 的總發生率為 2.5%。DVT 病例的 D-dimer 水平顯著高於非 DVT 病例(3.84±1.97 μg/mL 對 2.31±1.48 μg/mL,P<0.01)。最佳 D-dimer 臨界值為 2.6 μg/mL,陰性預測值為 99.5%,靈敏度為 85.7%。在所有懷孕病例中,D-dimer 水平與剖腹產過程中的 PPH 呈正相關。然而,排除雙胞胎懷孕後,此相關性消失。
結論
在懷孕 34-37 週時,D-dimer 水平 < 2.6 μg/mL 可有效排除 DVT。在所有剖腹產病例中,包括雙胞胎懷孕,D-dimer 可作為嚴重 PPH 的獨立預測因子。
關鍵詞:D-dimer;臨界值;深部靜脈栓塞;產後出血;單胞胎;雙胞胎懷孕。
引言
靜脈血栓栓塞症(VTE)包括深部靜脈栓塞(DVT)與肺動脈栓塞(PTE)。在妊娠相關的 VTE 病例中,約有 75-80% 為 DVT,20-25% 為 PTE [1-4]。由 DVT 引起的 PTE 是孕期發病與死亡的主要原因。在一般人群中,VTE 的危險因素包括年齡、病態性肥胖、癌症及其治療、長期不動、長途飛行、脫水及長時間手術。在產科領域,VTE 的風險因素包括懷孕、剖腹產、產褥期、因妊娠疾病(如早產徵兆)而長期住院導致的長期不動。據估計,DVT 在每 1,000 次懷孕中發生率為 0.76 至 1.72。相較非孕人群,其風險高出 4-5 倍 [1,5]。因此,及時且準確地診斷 DVT 作為 PTE 的前兆,對於預防孕期 PTE 至關重要。
D-dimer 在一般人群中具有高度的陰性預測價值,可用於排除 DVT [6,7]。然而,由於懷孕及產褥期間 D-dimer 水平持續上升,對孕婦提出了更高的 D-dimer 臨界值。然而,排除孕期 DVT 的最佳 D-dimer 臨界值仍不明確 [8-12]。儘管已有研究報導 D-dimer 排除症狀性 DVT 的臨界值,但關於排除無症狀性 DVT 以預防術後 PTE 的最佳臨界值研究卻較少。此外,嚴重產後出血(PPH)是孕產婦死亡的主要原因之一 [13]。少數報告顯示,孕期的 D-dimer 水平可能是 PPH 的預測因子 [14]。
本研究旨在釐清 D-dimer 排除症狀性及無症狀性 DVT 的最佳臨界值,以及 D-dimer 與剖腹產患者嚴重 PPH 的相關性。本研究選擇擇期剖腹產作為研究對象的原因在於,與陰道分娩相比,剖腹產的 DVT 發生率顯著較高 [15-17],且在擇期剖腹產前,D-dimer 通常作為術前實驗室檢查項目測量。
材料與方法
本回溯性世代研究依據鹿屋醫療中心倫理審查委員會(IRB)規範,並遵循 2013 年《赫爾辛基宣言》進行。研究對象為接受擇期剖腹產的患者。研究收集了 2013 年 5 月至 2017 年 11 月期間,在鹿屋醫療中心婦產科進行剖腹產的 279 例患者的資料,其中排除 1 例患有抗磷脂抗體症候群的患者。
最終納入 278 例孕婦,其中 206 例(74.1%)進行了 DVT 的超聲篩查。由經驗豐富的心臟科醫師使用彩色多普勒超聲檢查下肢靜脈以篩查 DVT。由於院內超聲部門確認,根據大量病例分析,D-dimer 水平低於 1.5 μg/mL 的患者,包括無症狀性 DVT,在篩查中無 DVT 發現,因此未對這些患者進行超聲檢查。最終,研究納入 250 例單胞胎懷孕(含 5 例 DVT)及 28 例雙胞胎懷孕(含 2 例 DVT)。
本院針對孕婦 VTE 的預防措施包括:全員穿著彈性襪、術後早期活動、間歇性下肢氣動壓迫裝置,以及根據情況進行抗凝治療,並於手術後一天進行步行。若在剖腹產前檢測到 DVT,則通常採用未分級肝素(每天 10,000 單位)靜脈注射治療,手術前 6 小時停止使用,術後 12 小時重新開始,隨後改用華法林治療。對於有 PTE 症狀的患者,使用增強型電腦斷層掃描進行準確診斷。
基礎特徵包括年齡、吸菸狀況、懷孕次數、自然流產病史、輔助生殖技術(ART)病史、胎兒數量,以及因早產徵兆住院的情況。此外,於懷孕 34-37 週期間測量的術前檢查數據,包括身體質量指數(BMI)、血壓及臨床血液參數。BMI 計算公式為體重(公斤)除以身高平方(平方公尺)。臨床血液參數包括 D-dimer 水平、凝血酶原國際標準化比值(PT-INR)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血紅素(Hb)、血容比(Hct)及血小板計數(Plt)。D-dimer 水平採用乳膠免疫散射法測定(範圍:0.0-30.0 μg/mL)。剖腹產術中的產後失血量(包括羊水)亦被記錄。
首先,分析 DVT 與各臨床因素的關聯性,以確認 D-dimer 作為 DVT 預測因子的有效性。接著,分析 D-dimer 水平與其他變數之間的關聯性。透過 DVT 病例中 D-dimer 水平的最高靈敏度減去(1-特異性),確定最佳臨界值,並比較最佳臨界值及相鄰臨界值的陰性預測值、陽性預測值、靈敏度與特異性。同時,透過受試者工作特徵曲線(ROC)分析 D-dimer 與 DVT 的關聯。此外,調查剖腹產術中產後失血量與 D-dimer 水平之間的關聯性。
在統計分析中,連續變數(如年齡、懷孕次數、BMI、血壓、血液參數及剖腹產失血量)的組間比較採用 Student’s t 檢定,名義變數(如吸菸狀況、自然流產病史、ART、住院情況)則採用卡方檢定。兩變數之間的關聯性採用單變量回歸分析,將 D-dimer 水平或 DVT 設為自變數。對於名義變數,如 DVT,存在與否分別記為 1 與 0,其餘名義變數同樣記錄。其他連續變數(包括臨床因素與血液參數)作為自變數。數據以平均值 ± 標準差(SD)、百分比或分數形式表示,P<0.05 視為具有顯著性。
結果
在擇期剖腹產前,孕期 DVT 的總發生率為 2.5%(7/278),其中單胞胎懷孕 250 例中有 5 例(2.0%),雙胞胎懷孕 28 例中有 2 例(7.1%)。如表 1 所示,DVT 發生於雙側比目魚肌靜脈(2 例)、右腓腸靜脈(1 例)、雙側股淺靜脈(1 例)、右股淺靜脈(1 例)及左比目魚肌靜脈(2 例)。未觀察到顯著的側性差異。剖腹產後一個月內,未見 DVT 發展為 PTE。
在患有 DVT 的孕婦(7 例)與未患 DVT 的孕婦(271 例)之間,各臨床因素的比較結果見表 2。因早產徵兆住院的發生率顯著較高(P<0.01),但其他臨床因素無顯著差異。DVT 患者的 D-dimer 水平顯著高於非 DVT 患者(3.84±1.94 μg/mL 對 2.31±1.48 μg/mL,P<0.01,見圖 1)。其他凝血參數在兩組之間無顯著差異。
雙胞胎懷孕被普遍認為是 DVT 的風險因素之一。在分析單胞胎與雙胞胎懷孕的臨床因素與血液參數時(見表 3),發現雙胞胎懷孕中 ART 病史、因早產徵兆住院的發生率、D-dimer 水平及 PPH 發生率顯著較高。此外,雙胞胎懷孕中的 PPH 出血量是單胞胎的兩倍。
在所有病例的單變量回歸分析中,因早產徵兆住院及 D-dimer 水平與 DVT 顯著相關(P<0.01),但其他因素無相關性。在單胞胎懷孕中,僅 D-dimer 水平與 DVT 呈正相關(P<0.05)。對 D-dimer 水平進行的單變量回歸分析結果見表 5,其中 ART 病史、因早產徵兆住院及 PPH 與 D-dimer 水平呈正相關,而 Hb 和 Hct 與 D-dimer 水平呈負相關。在單胞胎懷孕中,母親年齡與因早產徵兆住院的發生率與 D-dimer 水平呈正相關,而 Hb 和 Hct 則呈負相關。
ROC 曲線的關鍵點(見圖 2)及 D-dimer 水平與 DVT 之間的關係總結於表 6。D-dimer 水平為 2.6 μg/mL 時,靈敏度與(1-特異性)最高,並被設定為孕期最佳臨界值。該臨界值在陰性與陽性預測值上均優於相鄰臨界值 1.9 μg/mL 和 2.9 μg/mL。
在懷孕 34-37 週時,D-dimer 水平與剖腹產術中的 PPH 呈正相關(見表 5)。但在排除雙胞胎懷孕後,此相關性消失。然而,D-dimer 平均水平隨失血量增加而呈上升趨勢。在單胞胎懷孕中,血液損失低於 1,000 mL 時,平均 D-dimer 水平為 2.10 μg/mL;失血量為 1,000-1,500 mL 時,為 2.17 μg/mL;失血量為 1,501-2,000 mL 時,為 2.33 μg/mL;失血量超過 2,000 mL 時,為 2.49 μg/mL。
圖 1. 患有或未患 DVT 患者中 D-dimer 水平的分佈圖。 表 1. 7 例 DVT 病例的特徵資料

討論
根據 Wells 標準,DVT 可透過臨床規則進行判斷 [7],最常用彩色多普勒超聲檢查可疑靜脈來確診。由於 D-dimer 水平具有高敏感性和高陰性預測值,對於檢測 DVT 有幫助。許多研究顯示,結合臨床評估的 D-dimer 水平對於一般人群檢測 DVT 是有用的 [7,18]。本研究中,D-dimer 臨界值 2.6 μg/mL 的陰性預測值達到 99.5%,優於其他臨界值。臨界值差異可能源於生活方式、種族及雙胞胎妊娠比例等背景差異。孕婦中,DVT 導致的 D-dimer 水平升高超過妊娠期生理性持續升高的幅度。
雖然妊娠期間 D-dimer 水平對於 VTE 的診斷準確性較高,但 DVT 引起的 D-dimer 水平升高可能被妊娠期的生理性增高掩蓋。然而,本研究證明,D-dimer 水平足以排除擇期剖腹產前的無症狀性 DVT。
PPH 是導致孕產婦死亡的主要原因之一,僅有限數據探討 D-dimer 水平與 PPH 的關聯性 [13,14]。本研究發現,懷孕 34-37 週的 D-dimer 水平與所有剖腹產病例中的 PPH 呈正相關。但排除雙胞胎妊娠後,這一相關性消失。本研究中,雙胞胎妊娠的 PPH 發生率顯著高於單胞胎(表 3)。雖然 PPH 與 D-dimer 水平的顯著關聯性未被確認,但 D-dimer 水平隨失血量增加而呈上升趨勢。進一步研究仍需釐清 D-dimer 水平與 PPH 之間的具體關係。
D-dimer 水平升高反映了纖維蛋白溶解活性的增強,即纖維蛋白原消耗導致水平降低,這是解釋 D-dimer 與 PPH 關聯的主要機制 [14]。妊娠期的高凝狀態使促凝因子水平升高,抗凝活性降低,雖保護孕婦免受致命性 PPH,但也增加了血栓栓塞風險。因此,D-dimer 水平常用於術前排除症狀性及無症狀性 DVT。
在本研究中,278 名孕婦的產前 DVT 發生率為 2.5%,與以往報告一致 [24]。D-dimer 水平 ≥1.5 μg/mL 的孕婦中,彩色多普勒超聲檢查下肢靜脈未發現任何 PTE 病例。先前的研究顯示,妊娠期間 DVT 發生率為 0.12%-5.0%,差異可能源於研究設計、檢測方法、臨床因素及樣本規模等方面的不同 [5,21,25]。
本研究中,DVT 患者的平均 D-dimer 水平為 3.84 μg/mL,顯著高於非 DVT 患者的 2.31 μg/mL,與先前報告一致 [19,21]。雙胞胎妊娠中 D-dimer 水平顯著高於單胞胎(表 4),可能是由於增大的子宮壓迫盆腔血管及母體日常活動減少所致。雙胞胎妊娠的 D-dimer 水平升高與 DVT 風險的持續存在和產後期風險最高一致。
由於因早產徵兆住院會顯著增加 DVT 風險,尤其在長期住院的情況下,透過穿戴彈性襪及頻繁進行下肢運動等方法預防 DVT 至關重要。同時,應減少不必要的住院及臥床休息。
本研究結論指出,懷孕第三孕期 D-dimer 的最佳臨界值為 2.6 μg/mL,而其他研究提出的臨界值如 3.2 μg/mL,陰性預測值雖高,但陽性預測值較低 [21]。綜上,從陰性預測角度來看,最佳臨界值有助於術前排除 DVT 並減少不必要的檢查和治療。
表 3. 單胞胎與雙胞胎妊娠背景比較



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