即時檢測在初級醫療中的應用：冠狀動脈心血管診斷解析

本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信

這項研究驗證了3合1現場檢測儀對急性冠狀動脈症候群（ACS）、心衰竭（HF）和血栓事件（TE）的診斷準確性。在蘇黎世縣68個初級護理診所進行的多中心隨機對照試驗中，發現現場檢測顯著提高了這些病症的診斷準確性，特別是在急性胸痛和呼吸困難患者中。

Diagnostic accuracy of point-of-care testing for acute coronary syndromes, heart failure and thromboembolic events in primary care: a cluster-randomised controlled trial

即時檢測在基層醫療中對急性冠狀動脈綜合症、心力衰竭和血栓栓塞事件的診斷準確性：一項集群隨機對照試驗

Tomonaga Y, Gutzwiller F, Lüscher TF, et al. Diagnostic accuracy of point-of-care testing for acute coronary syndromes, heart failure and thromboembolic events in primary care: a cluster-randomised controlled trial. BMC Fam Pract. 2011;12:12. Published 2011 Mar 24. doi:10.1186/1471-2296-12-12

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3071323/

Abstract

Evidence of the clinical benefit of 3-in-1 point-of-care testing (POCT) for cardiac troponin T (cTnT), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and D-dimer in cardiovascular risk stratification at primary care level for diagnosing acute coronary syndromes (ACS), heart failure (HF) and thromboembolic events (TE) is very limited. The aim of this study is to analyse the diagnostic accuracy of POCT in primary care.

Prospective multicentre controlled trial cluster-randomised to POCT-assisted diagnosis and conventional diagnosis (controls). Men and women presenting in 68 primary care practices in Zurich County (Switzerland) with chest pain or symptoms of dyspnoea or TE were consecutively included after baseline consultation and working diagnosis. A follow-up visit including confirmed diagnosis was performed to determine the accuracy of the working diagnosis, and comparison of working diagnosis accuracy between the two groups.

The 218 POCT patients and 151 conventional diagnosis controls were mostly similar in characteristics, symptoms and pre-existing diagnoses, but differed in working diagnosis frequencies. However, the follow-up visit showed no statistical intergroup difference in confirmed diagnosis frequencies. Working diagnoses overall were significantly more correct in the POCT group (75.7% vs 59.6%, p = 0.002), as were the working diagnoses of ACS/HF/TE (69.8% vs 45.2%, p = 0.002). All three biomarker tests showed good sensitivity and specificity.

POCT confers substantial benefit in primary care by correctly diagnosing significantly more patients.

摘要

在基層醫療水平上，使用3合1即時檢測（POCT）心臟肌鈣蛋白T（cTnT）、N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和D-二聚體進行心血管風險分層以診斷急性冠狀動脈綜合症（ACS）、心力衰竭（HF）和血栓栓塞事件（TE）的臨床效益證據非常有限。本研究的目的是分析POCT在基層醫療中的診斷準確性。

這是一項前瞻性多中心對照試驗，集群隨機分配為POCT輔助診斷組和傳統診斷組（對照組）。在瑞士蘇黎世州的68家基層醫療診所中，連續納入因胸痛或呼吸困難或TE症狀就診的男性和女性患者，經基線諮詢和初步診斷後納入研究。隨訪訪問包括確診以確定初步診斷的準確性，並比較兩組之間初步診斷準確性的差異。

218名POCT患者和151名傳統診斷對照組患者在特徵、症狀和既往診斷方面大多相似，但初步診斷頻率有所不同。然而，隨訪訪問顯示兩組在確診頻率上無統計學差異。總體來說，POCT組的初步診斷顯著更準確（75.7%對59.6%，p＝0.002），而ACS/HF/TE的初步診斷也更準確（69.8%對45.2%，p＝0.002）。三種生物標誌物測試均顯示出良好的敏感性和特異性。

POCT在基層醫療中通過更正確地診斷更多患者，帶來了顯著的益處。

背景

胸痛、緊繃感、壓迫感或擠壓感，以及呼吸困難和類似胃灼熱的感覺，對基層醫療來說是診斷上的挑戰。症狀通常不足以作為初步診斷的指引。胸痛和呼吸困難的常見原因包括穩定型心絞痛、腸胃疾病、恐慌症、病毒感染和肌肉骨骼疼痛，但最嚴重的嫌疑對象包括急性冠狀動脈綜合症（ACS）、心力衰竭（HF）和血栓栓塞事件（TE）【1-3】。

目前有許多心血管生物標誌物可用【4】。心臟肌鈣蛋白T（cTnT）、N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和D-二聚體是最常用的，特別是在心血管風險分層方面【5】。新的多功能設備可以在幾分鐘內測量這三種指標。

cTnT是一種診斷心肌壞死的高度特異和敏感的蛋白質：其升高診斷ACS並識別高風險心臟事件患者【6】。NT-proBNP能區分心因性與非心因性呼吸困難，並排除有症狀患者的HF【7】。根據Jernberg等人的報告【8】，NT-proBNP分析改善了潛在ACS和非ST段抬高型心肌梗塞（NSTEMI）患者的早期檢測。NT-proBNP升高也具有很高的預後價值，與心血管患者的死亡率增加有關【9】。D-二聚體作為纖維蛋白降解和凝血活化的指標，其強項在於排除TE（深靜脈血栓[DVT]和肺栓塞[PE]）的高陰性預測值（NPV）【10】。由於在許多非血栓性情況下D-二聚體水平也會升高，其特異性通常較低【11】。

我們的目的是分析POCT在基層醫療中對心血管風險分層的益處。我們假設，基層診所的瑞士全科醫生對靜脈全血進行cTnT、NT-proBNP和/或D-二聚體的POCT測試，將能更準確地診斷ACS、HF和TE。

方法

我們將蘇黎世州（瑞士）的68家基層醫療診所隨機分配為POCT分析儀診斷輔助組（n＝33 [39名醫師]；POCT組）或採用最佳臨床實踐的傳統診斷組（n＝35 [40名醫師]；對照組）。我們僅隨機分配距離蘇黎世和溫特圖爾至少8-10公里的診所，因為這些地方的實驗室配備專業診斷系統較少。

所有在2006年5月至2007年8月期間出現潛在心血管胸痛或症狀的患者均被邀請參加研究。患者簽署書面知情同意書，研究獲得州倫理委員會（Kantonale Ethikkommission Zürich）的批准，符合赫爾辛基宣言（1996年）和良好臨床實踐指南。排除標準包括拒絕同意、症狀出現超過5天後就診、近期抗凝治療、嚴重腎功能障礙和癌症治療。排除標準的理由是ACS後五天內cTnT水平正常化，腎功能不全患者即使無臨床懷疑的急性心肌缺血，cTnT也可能升高，以及抗凝治療和癌症治療對生物標誌物濃度的不可預測影響【12,13】。

醫師在對所有患者進行初步診斷前進行了檢查，根據患者特徵、病史、症狀、體徵以及在POCT組中所測得的生物標誌物（醫師可選擇是否進行所有生物標誌物的測試）進行ACS、HF、TE、肌肉骨骼或“其他”（具體說明）的診斷。在3週後的隨訪中，由同一名醫師審查初步診斷，隨訪診斷被定義為確診。需要進一步專科訪問或住院的患者的隨訪數據由專科醫師或醫院報告提供。

POCT診所配備了床旁Cardiac Reader®（羅氏診斷，瑞士），這是一款3合1設備，能在8-12分鐘內測定肝素化靜脈全血中的cTnT、NT-proBNP或D-二聚體。每個參數的測量範圍分別為0.05-2.00 ng/ml、60-3000 pg/ml和0.1-4.0 μg/ml，具有經驗證的陽性/陰性臨界值為0.1 ng/ml、125 pg/ml和0.5 μg/ml。POC儀器的操作指導由同一位來自羅氏診斷的專家進行。所有獲得POCT設備的全科醫生均接受了測試結果解釋的建議。測試質量通過瑞士聯邦法律和瑞士醫學實驗室質量保證委員會（QUALAB）要求的內部和外部質量控制進行監控【14】。

數據使用SPSS 14.0 for Windows進行分析。類別數據的組間比較使用單變量邏輯回歸進行；標準誤差和p值通過利用廣義估計方程方法調整集群效應進行調整。我們檢測到正確與錯誤初步診斷的主要二元終點的組內相關係數為0.073。

為了評估診斷測試質量和性能，我們繪製了接收者操作特徵（ROC）曲線，定義為在y軸上測試靈敏度與在x軸上1-特異性之間的關係。ROC曲線下面積（AUC）結合了靈敏度和特異性，用於衡量整體診斷測試性能，並解釋為所有可能特異性值的平均靈敏度值。

結果

在招募的369名患者中，218名（59%）被納入POCT組（每診所7 ± 10人），151名（41%）被納入對照組（每診所4 ± 4人）。兩組的特徵和血液參數相似（見表1）。

表1 基線人口統計學資料、臨床化學和症狀出現與基線就診之間的間隔。

症狀出現與基線訪問之間的間隔在POCT組中要長得多，因為一些（主要是POCT組）患者在症狀出現超過5天後就診（這是非納入標準）。我們聯繫了診所以獲取具體解釋。在幾乎所有情況下，患者在之前的數周/月（超過5天）內曾因類似問題就診。由於新的或加重的症狀（在之前5天內出現），他們再次就診，但醫生錯誤報告了第一次或之前就診的日期。排除症狀出現時間不正確的患者後，兩組之間的症狀出現與基線訪問之間的平均間隔變得相似。

許多患者報告混合的疼痛或不適感。兩組患者中急性胸痛、緊繃感、壓迫感或擠壓感、呼吸困難和類似胃灼熱的感覺的發病率都很高。其他症狀相對較少見（見表2）。兩組在急性胸痛和小腿痛的發病率上存在統計學差異。

表2 症狀表現。

最常見的既往診斷是高血壓、糖尿病和心絞痛。僅有先前診斷為HF的患者比例在兩組之間存在顯著差異（見表3）。對照組病理性心電圖（ECG）的發生率較高。過去12個月內住院的原因多種多樣，且僅部分與心血管相關。

表3 病史。

一些初步診斷在兩組之間的頻率有所不同（見圖1）。在POCT組中，ACS的頻率較低，而HF的頻率較高（p＝0.03 和 p＝0.04）。TE的頻率相似（p＝0.81），肌肉骨骼問題（p＝0.34）和“其他”診斷（例如穩定型心絞痛、胸膜炎、精神問題、病毒感染；p＝0.97）也相似。

圖1 基線初步診斷。在對照組中，ACS的診斷較為頻繁，而HF的診斷較少（p＝0.03 和 p＝0.04）。TE的診斷在兩組中相似（p＝0.81）。每組各有一名患者被診斷為ACS和HF，並且有一名POCT組患者被診斷為HF和TE。兩組中的大多數診斷為肌肉骨骼問題或“其他”問題（p＝0.35 和 p＝0.97）。 （ACS：急性冠狀動脈綜合症；HF：心力衰竭；MS：肌肉骨骼問題；TE：血栓栓塞事件）。

然而，確診頻率沒有差異（見圖2）。兩組間的ACS和TE相似（p＝0.87 和 p＝0.93），而HF在POCT組中仍然顯著但不具統計意義地更頻繁（p＝0.08）。在兩組中，三分之二的患者有肌肉骨骼問題（p＝0.49）或“其他”診斷（p＝0.57）。

圖 2 確診病例。ACS 和 TE 在兩組中的發生率相似（p = 0.87 和 p = 0.93）。心衰在 POCT 組中似乎更為常見，但差異不顯著（p = 0.08）。肌肉骨骼和“其他”問題是主要診斷（p = 0.49 和 p = 0.57）。(ACS，急性冠狀動脈綜合症；HF，心衰；MS，肌肉骨骼問題；TE，血栓栓塞事件)。

在 POCT 組中，165/218 份工作診斷（76%）被證實正確，而對照組為 90/151（60%）（p = 0.002）。POCT 組中 ACS、HF 和 TE 的工作診斷中有 70% 被證實正確，而對照組中為 45%（p = 0.002），假陽性率分別為 29（30%）名患者和 40（55%）名患者。相反，其他工作診斷（肌肉骨骼或“其他”問題）的正確性沒有顯著差異：POCT 組為 80%，對照組為 73%（p = 0.31）。

除了 ACS 之外，POCT 組的工作診斷在敏感度方面較高（表 4），但兩組的特異性相似，除了 ACS 的特異性在 POCT 組較高外。ACS、HF 和 TE 診斷的陰性預測值幾乎相同。整體來看，這些結果證實了 POCT 組在診斷準確性方面更高。

表 4 工作診斷的準確性－敏感度、特異性和陰性預測值。

當使用確診病例進行評估時，各項測試的敏感度和陰性預測值普遍較高。相反，特異性僅有微小差異。

當使用確診病例進行評估時，cTnT 測試的診斷能力較高：敏感度和陰性預測值分別高出 17% 和 6%（表 5）。七名患者出現假陰性結果，面臨錯誤診斷的風險。其中兩名患者有心肌梗塞病史並接受多種藥物治療（他汀類藥物、阿司匹林、利尿劑、β-受體阻滯劑）；根據他們的病史和藥物治療情況，正確診斷為 ACS。另一名患者有心絞痛病史並接受多種藥物治療：懷疑是復發性心絞痛。一名在症狀出現後五小時就診的患者被診斷為穩定性心絞痛。最後三名患者根據他們的症狀正確診斷。

表 5 心血管生物標記在工作診斷和確診病例中的敏感度、特異性和陰性預測值。

NT-proBNP 測試的診斷能力很高：所有心衰患者的 NT-proBNP 結果均為陽性，而 NT-proBNP 陰性的患者均無心衰。特異性為 72%。

D-dimer 測試的敏感度為 93%，特異性為 78%，陰性預測值為 99%。唯一的假陰性病例是一名 65 歲的男性，有癌症病史，根據症狀正確診斷為深靜脈血栓。

cTnT ROC 曲線基於確診病例的形狀有些奇怪，因為醫生經常僅將結果記錄為陽性或陰性（< 0.1 ng/ml）。在這種情況下，陽性和陰性 cTnT 值分別被隨意記錄為 0.1 ng/ml 和 0.0 ng/ml。非常高的測試特異性導致測得的 AUC 為 82%（圖 3）。NT-proBNP 和 D-dimer 的 ROC 曲線更為規則，達到高敏感度和特異性，AUC 分別為 94% 和 93%。

：0.69-0.95）、94%（95% CI：0.88-1.0）和 93%（95% CI：0.87-0.99）。” link=”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3071323/bin/1471-2296-12-12-3.jpg”]

討論

我們的研究結果強調了使用創新的心血管標記設備測量 cTnT、NT-proBNP 和 D-dimer 在初級保健中對 ACS、HF 和 TE 風險分層的臨床價值。POCT 組的診斷更為準確。特別是，使用 POCT 的醫生避免了許多 ACS、HF 和 TE 的假陽性診斷。這些證據支持在診斷胸痛或其他可能的心血管症狀患者時使用 cTnT、NT-proBNP 和 D-dimer。分析這些生物標記物可以通過更準確地排除或確認 ACS、HF 和 TE，提供臨床益處，對每種情況的管理具有重要意義。

在先前的研究中，非典型或無胸痛與多達三分之一的 ACS 病例未被醫生或患者認識到有關[15]。我們的研究顯示了相反的趨勢：工作診斷的 ACS 數量意外地高，特別是在對照組中。可能是研究主題提醒醫生將 ACS 視為胸痛的可能原因，導致他們高估了其發病率，特別是在未接受輔助的對照組中。許多工作診斷在隨訪中被推翻，導致非常高的敏感度和低特異性。相反，POCT 組懷疑的 ACS 較少，導致高敏感度和特異性。儘管兩名患者被錯誤懷疑為穩定型心絞痛，但 POCT 在分層方面更為準確：POCT 患者中有 92% 的 ACS 被正確排除或確認，而對照組為 78%。

總的來說，這些發現支持這樣的觀點：當結合臨床症狀和 ECG 篩查時，肌鈣蛋白檢測可以提高診斷準確性，這與美國心臟病學會/美國心臟協會關於管理不穩定型心絞痛或 NSTEMI 患者的指南一致[16]。除了上面討論的敏感度結果外，我們的數據反映了 Lüscher 等人在 92 名胸痛患者中報告的 cTnT 測試對 ACS 的 94% 敏感度和 97% 陰性預測值[17]，以及 Fehr 等人在無症狀血液透析患者的橫斷面研究中報告的 100% 敏感度、42% 特異性和 100% 陰性預測值[18]。在我們的研究中，cTnT ROC 曲線的高 AUC 值主要由於測試的高特異性。為了基於 cTnT 排除 ACS，通常需要在症狀出現後至少 5 小時（上升至參考範圍以上的時間）和最多 5-7 天（生物標記物水平正常化的時間）內進行。表 1 證實大多數患者符合這些時間限制。

cTnT 測試本身產生了七個假陰性結果。大多數患者（5/7）根據其病史和症狀正確診斷。其他兩名患者懷疑為復發性心絞痛。三名患者的高藥物消耗量和一名患者從症狀出現到就診的短時間間隔（5 小時）可能部分解釋了假陰性結果。POCT 設備的誤用可能解釋了其他病例。由於同一個診所做出了 4/7 的假陰性診斷，支持了這一解釋，突顯了對 POCT 設備進行充分培訓的重要性。在我們的研究中，POCT 儀器的培訓始終由同一位羅氏診斷專家進行，但有些工作人員僅由其同事指導。

心衰是常見且日益增多的公共衛生問題[19]。在初級保健中診斷心衰可能困難且錯誤率高達 70%[20]。超音波心動圖是識別和確認左心室收縮功能不全的金標準[21]，但相對昂貴且一般超出全科醫生的資源範圍[22,23]。即使可用，其適當使用需要廣泛的培訓和經驗。

在我們的研究中，POCT 組的心衰診斷顯示出高敏感度、高特異性和高陰性預測值。對照組的敏感度相對較低，但特異性和陰性預測值都很高。這些結果表明，POCT 組在心衰的識別上更為準確，這大概是因為 NT-proBNP 的數據。檢測的敏感度和陰性預測值是完美的：所有心衰患者的 NT-proBNP 值均升高，而所有 NT-proBNP 值正常的患者均排除心衰。NT-proBNP ROC 曲線的高 AUC（圖 3）反映了該測試的高診斷準確性。這些結果確認了早期研究的結果：紐西蘭前瞻性社區利鈉肽研究是一項隨機對照試驗，顯示初級保健中 NT-proBNP 對心衰診斷準確性的顯著改善[24]；英國對 306 例疑似心衰的初級保健轉診患者進行的研究強調了 NT-proBNP 檢測的高陰性預測值（ECG 沒有額外的預測價值）[25]；以及前瞻性 600 名患者的急診室呼吸困難 N-terminal PRo-BNP 調查（PRIDE）研究，發現該檢測具有 99% 的陰性預測值，是識別和排除急性心衰的寶貴補充：NT-proBNP 陽性是心衰最強的獨立預測因子。

TE 包括 PE 和 DVT，兩者密切相關，因為 90% 的症狀性 PE 源自腿部靜脈血栓[26]。眾所周知，即使在高風險患者中，僅憑病史和體檢也無法明確診斷 TE[27]。最近開發的非侵入性 D-dimer 血液測試具有非常高的陰性預測值，大大提高了診斷的準確性[28]。

在我們的研究中，TE 診斷的敏感度、特異性和陰性預測值在兩組中都很好，因此難以判斷 POCT 組的診斷是否更準確。D-dimer 檢測顯示出中等特異性但非常高的敏感度和陰性預測值。唯一一例 D-dimer 假陰性患者是一名 65 歲的男性，有癌症病史，根據其症狀正確診斷為深靜脈血栓。陰性預測值證實了該檢測在排除 TE 方面的能力。雖然陰性 D-dimer 可以安全地排除 TE，但陽性結果的患者仍應進行 PE 和 DVT 篩查，特別是在存在典型症狀的情況下。我們的結果與其他研究一致，例如 Leclercq 等人和 Schutgens 等人的研究[29,30]。

本研究有一些需要討論的限制。例如，我們出於實際原因將研究範圍限制在蘇黎世縣，結果是否能推廣到較不都市化的地區尚待確定。

第二個限制是患者招募。最初，POCT 組的招募明顯較高。我們認為這是由於研究認知的差異：診所內的設備使 POCT 醫生更意識到研究。相反，對照組醫生只有研究方案和問卷來提醒他們，可能會忘記招募；在我們開始定期電話提醒後，兩組的招募率變得幾乎相等。

隨訪診斷是另一個限制。原則上，應由獨立的盲法評估員進行，但這在實際上不可行。出於實際和數據保護的原因，隨訪診斷由最初就診的同一位醫生進行。我們意識到潛在的偏倚，例如可能因為基線診斷錯誤的報告不足導致正確基線診斷的高比例或研究組之間差異較小。然而，對於轉診進一步診斷的患者（包括所有潛在高心血管風險的患者），全科醫生收到第二階段評估的書面報告以及進一步臨床管理的信息，大大減少了偏倚的風險。

第四個限制是可能低估了對照組中心衰診斷的數量。不僅 POCT 組中先前存在的心衰診斷顯著更多，新確診的心衰患者總數也更多。我們假設 POCT 醫生使用 NT-proBNP 值作為診斷標準，識別出更多 NYHA I-II 級的心衰患者。事實上，心衰的早期階段通常無症狀，沒有準確的篩查很難識別。一些輕度心衰患者可能未被診斷出，這種情況在對照組中更為明顯。

如表 5 所示，POCT 組的生物標記物性能與工作診斷和確診病例的比較中，在某些情況下，全科醫生似乎忽略了生物標記物測試的結果。未知這是否因對生物標記物缺乏信心、結果解釋問題，或全科醫生更重視身體檢查結果、症狀和病史。無論如何，這一發現強調了培訓和持續醫學教育的重要性。

心血管風險分層使用 POCT 的健康經濟和成本效益研究很少。有些研究分析了單一生物標記物對特定疾病的成本和效益。例如，Nielsen 等人[31]得出結論，對呼吸困難的初級保健患者進行 NT-proBNP 測試使超音波心動圖篩查的需求減半。Gustafsson 等人[32]報告說，正常的 NT-proBNP 有效排除了轉診進行超音波心動圖的初級保健患者的左心室收縮功能不全，從而避免了不必要的進一步檢查。Siebert 等人[33]發現，NT-proBNP 測量改善了患者的預後，減少了 58% 的超音波心動圖使用，防止了 13% 的住院，並縮短了 12% 的住院時間。其他生物標記物也進行了類似的研究，但需要對初級保健中 POCT 對 ACS、HF 和 TE 的潛在效益進行更全面的評估。

結論

本研究發現，POCT 診斷在初級保健中的心血管風險分層具有顯著益處。非侵入性分析 cTnT、NT-proBNP 和 D-dimer 在 POCT 組中對 ACS、HF 和 TE 的診斷更為準確。鑑於其具有顯著的健康經濟效益，我們計劃根據本研究的臨床結果進行更全面的調查。

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