醣時
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一項針對594名參與者的研究顯示，N-端前B型利鈉肽（NT-proBNP）在篩檢心衰竭方面具有重要預測價值。當NT-proBNP水準達到150 pg/mL時，心衰竭的風險增加近18倍，並且該水平與10年生存率顯著相關（61% vs 89%）。研究結果強調了NT-proBNP在心衰竭早期診斷與預後評估中的潛在角色，為未來的臨床應用提供了依據。
The potential role of NT-proBNP in screening for and predicting prognosis in heart failure: a survival analysis
NT-proBNP 在心臟衰竭篩檢與預後預測中的潛在角色：生存分析
Taylor CJ, Roalfe AK, Iles R, Hobbs FD. The potential role of NT-proBNP in screening for and predicting prognosis in heart failure: a survival analysis. BMJ Open. 2014;4(4):e004675. Published 2014 Apr 19. doi:10.1136/bmjopen-2013-004675
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24747793/
摘要
目的 確定 N 端前 B 型利鈉肽（NT-proBNP）在心臟衰竭篩檢與預後預測中的潛在作用，透過檢視篩檢中 NT-proBNP 升高的患者診斷與存活情況。
設計 生存分析。
研究設置 前瞻性子研究，來自英國心臟超聲篩檢研究（ECHOES），以調查基線 NT-proBNP 水準參與者的 10 年存活率。
參與者 子研究納入了 594 名參與者。所有 ECHOES 研究群體的參與者資料均在篩檢階段被標記，該階段於 1999 年 2 月 25 日結束。所有參與者的死亡情況均被編碼至 2009 年 2 月 25 日。
結果指標 使用邏輯回歸分析 NT-proBNP 是否在調整年齡、性別和群體後對心臟衰竭篩檢有預測作用。透過 Kaplan-Meier 曲線與 log rank 檢驗比較參與者依 NT-proBNP 水準劃分的存活時間。進行 Cox 回歸分析來評估 NT-proBNP 在考慮顯著共變數後的預後效應，並使用受試者操作特徵（ROC）曲線評估檢驗的可靠性。
結果 當 NT-proBNP ≥150 pg/mL 時，心臟衰竭風險增加近 18 倍（調整後的 OR = 17.7, 95% CI 4.9 至 63.5）。在一般群體中，10 年存活率為 NT-proBNP ≥150 pg/mL 的人群為 61%（95% CI 48% 至 71%），而 NT-proBNP 低於該臨界值者的存活率為 89%（95% CI 84% 至 92%）。在調整年齡、性別和心臟衰竭風險因素後，NT-proBNP 水準 ≥150 pg/mL 與 10 年內死亡風險增加 58% 有關（調整後的 HR = 1.58, 95% CI 1.09 至 2.30）。
結論 當篩檢一般人群時，升高的 NT-proBNP 水準可預測心臟衰竭的診斷（其臨界值低於診斷有症狀患者的指南標準），且還可預測 10 年內存活率降低。
摘要
Objective To determine the potential role of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in screening for and predicting prognosis in heart failure by examining diagnosis and survival of patients with a raised NT-proBNP at screening.
Design Survival analysis.
Setting Prospective substudy of the Echocardiographic Heart of England Screening study (ECHOES) to investigate 10-year survival in participants with an NT-proBNP level at baseline.
Participants 594 participants took part in the substudy. Records of all participants in the ECHOES cohort were flagged during the screening phase which ended on 25 February 1999. All deaths until 25 February 2009 were coded.
Outcome measures Logistic regression was used to examine whether NT-proBNP is useful in predicting heart failure at screening after adjustment for age, sex and cohort. Kaplan-Meier curves and log rank tests were used to compare survival times of participants according to NT-proBNP level. Cox regression was carried out to assess the prognostic effect of NT-proBNP after allowing for significant covariates and receiver operator curves were used to determine test reliability.
Results The risk of heart failure increased almost 18-fold when NT-proBNP was 150 pg/mL or above (adjusted OR=17.7, 95% CI 4.9 to 63.5). 10-year survival in the general population cohort was 61% (95% CI 48% to 71%) for those with NT-proBNP ≥150 pg/mL and 89% (95% CI 84% to 92%) for those below the cut-off at the time of the initial study. After adjustment for age, sex and risk factors for heart failure, NT-proBNP level ≥150 pg/mL was associated with a 58% increase in the risk of death within 10 years (adjusted HR=1.58, 95% CI 1.09 to 2.30).
Conclusions Raised NT-proBNP levels, when screening the general population, are predictive of a diagnosis of heart failure (at a lower threshold than guidelines for diagnosing symptomatic patients) and also predicted reduced survival at 10 years.
引言
生物標記在診斷、治療監測及預後評估中具有重要作用【1–3】。B 型利鈉肽（BNP）與 N 端前 B 型利鈉肽（NT-proBNP）是心臟心室在容量與壓力超負荷下釋放的物質。BNP 通過放鬆血管平滑肌來減少心室前負荷，並作用於腎臟增加鈉的排泄及利尿【4】。NT-proBNP 則是裂解後 BNP 分子的一個無活性片段。這兩種肽已被廣泛研究用於心臟衰竭（HF）及左心室收縮功能障礙（LVSD）的診斷【5,6】。研究發現，NT-proBNP 與 BNP 測定對於診斷具有同等可靠性【7】。在心臟衰竭患者中，升高的利鈉肽水準與死亡率增加穩定相關【8,9】。這些測試在預測有無心臟衰竭的患者預後方面也可能具有作用【10】。
英國心臟超聲篩檢研究（ECHOES）是一項在英格蘭中部進行的大型心臟衰竭篩檢研究【11】。所有 ECHOES 研究參與者均接受詳細的臨床評估，以篩檢心臟衰竭的證據。經由三位心臟衰竭專家的盲審小組，綜合所有臨床及篩檢檢查數據來確定診斷。所有死亡數據均來自常規的死亡率資料。我們此前已報告了根據是否存在心臟衰竭及左心室收縮功能障礙，ECHOES 研究中所有患者的 10 年預後情況【12】。本次分析利用 ECHOES 的數據，研究 NT-proBNP 在篩檢時對心臟衰竭診斷的預測作用，以及 NT-proBNP 與隨後十年存活率之間的關聯。
方法
原始的 ECHOES 研究篩檢了來自英格蘭中部 16 個診所的共 6162 名參與者。根據 Townsend 剝奪指數（社會經濟狀況評分），從四個社會經濟群體中隨機選取四個診所，這使得受試人群具有社會經濟多樣性，可能代表更廣泛的英國人群。ECHOES 包括四個不同的群體：從 45 歲以上的一般人群中隨機抽取了 3960 名患者；782 名有心臟衰竭（HF）記錄的患者；928 名正在接受利尿劑治療的患者；以及 1062 名具有心臟病風險因素（如高血壓、糖尿病、心絞痛、心肌梗塞史）的患者。這四個群體在研究之前已經確定，通過全科醫生（GP）的病例記錄搜尋找到這些患者。患者接受了評估（包括病史、檢查、心電圖和超聲心動圖）以篩檢心臟衰竭的證據。
一項涉及 594 名 ECHOES 參與者的子研究也進行了，目的是研究 NT-proBNP 在診斷和預測心臟衰竭中的作用。具體方法在先前發表的研究中有詳細描述【11】，簡而言之，參與者來自四個不同診所，覆蓋 Townsend 剝奪指數的各個層級；其中 309 名來自一般人群，103 名有心臟衰竭記錄，88 名正在接受利尿劑治療，134 名具有心臟病風險因素的患者（部分患者屬於多個群體）。
ECHOES 研究期間（1995 年 3 月至 1999 年 2 月），所有參與者的資料均由國家統計局（ONS）中央登記處標記。自那時以來，ONS 提供了所有 ECHOES 參與者的死亡日期和死因資料。最後一名 ECHOES 群體的參與者於 1999 年 2 月 25 日完成篩檢，所有至 2009 年 2 月 25 日的死亡信息均已通知研究團隊。這使得我們能夠估計包括 NT-proBNP 研究在內的 ECHOES 參與者的 10 年預後情況。所有原始 ECHOES 群體的數據均記錄在限訪的數據庫中。使用 SPSS 和 Stata V.10 統計軟體進行數據分析。
分析方法
使用受試者操作特徵（AUROC）曲線下的面積來測量每個群體中利鈉肽預測心臟衰竭的表現。然後對所有群體進行多重邏輯回歸分析，以檢查 BNP 是否在調整抽樣結構及其他顯著預測因素後，仍能預測心臟衰竭。使用逐步淘汰法選擇最終模型中的變數，顯著水準設定為 0.05。
分析中考慮的變數包括 NT-proBNP、年齡、性別、體重指數（BMI）、吸菸狀況、血壓、心臟衰竭風險因素（高血壓、心絞痛、心肌梗塞、糖尿病）、症狀（疲勞、呼吸急促、踝部水腫）、處方藥物（β-受體阻滯劑、ACE 抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和利尿劑）以及是否有心臟衰竭記錄。還考慮了與利鈉肽的雙向交互作用。群體相關變數保留在最終模型中以允許抽樣結構的影響。為提高估計的精度，使用 1000 次重複的自助法計算 OR 的置信區間。
通過每個群體的 Kaplan-Meier 曲線進行生存分析，顯示 NT-proBNP 水準 ≥150 pg/mL 的參與者的生存情況。使用 log rank 檢驗比較不同組別之間的生存差異。由於超過 50% 的病例數據被設限，計算了平均生存時間而非中位數生存時間。若數據設限，則生存時間的估計限制在最大值。
然後使用所有 594 名參與者進行 Cox 回歸，以評估 NT-proBNP 在考慮每個群體及其他共變數後的預後能力。輸入初始模型的變數如前所述，並加入房顫、射血分數和重要瓣膜疾病。比較連續變數（年齡、BMI 和血壓）的最適合模型時，考慮了分數多項式。使用 Schoenfeld 殘差檢驗比例風險假設。
結果
在 ECHOES 研究中，對 594 名參與者測量了 NT-proBNP 水準。確認的心臟衰竭（HF）診斷分佈如下：來自一般人群的 7 人（8%）、有 HF 記錄者的 36 人（35%）、使用利尿劑者的 15 人（17%）、高風險人群中的 9 人（7%）。在所有被診斷為 HF 的人中，23 人（43%）的射血分數低於 40%，另有 10 人（19%）的射血分數介於 40% 和 49% 之間。
子研究中所有參與者的基線特徵，按群體及 NT-proBNP 150 pg/mL 臨界值進行劃分，顯示於表 1。NT-proBNP 水準高於 150 pg/mL 的參與者年齡較大，具有更多心血管風險因素，且服用更多藥物。除了有 HF 記錄者外，他們還表現出更多的 HF 症狀。
表 1 ECHOES NT-proBNP 子研究中患者的基線特徵
圖 1 至圖 4 顯示了使用 NT-proBNP 評估各群體中診斷心臟衰竭（HF）的受試者操作特徵曲線（ROC）。當 NT-proBNP 水準高於 150 pg/mL 時，其曲線下面積（AUROC）如下：一般人群為 0.95（95% CI 0.88 至 1.00），有 HF 記錄者為 0.83（95% CI 0.75 至 0.91），使用利尿劑者為 0.91（95% CI 0.82 至 1.00），HF 高風險者為 0.88（95% CI 0.80 至 0.97）。在一般人群中，NT-proBNP 150 pg/mL 的臨界值診斷 HF 的靈敏度為 100%（95% CI 59% 至 100%），特異度為 79.5%（95% CI 74.5% 至 83.9%）；有 HF 記錄者的靈敏度為 97.2%（95% CI 85.5% 至 99.9%），特異度為 29.9%（95% CI 19.3% 至 42.3%）；使用利尿劑者的靈敏度為 93.3%（95% CI 68.1% 至 99.8%），特異度為 43.8%（95% CI 32.2% 至 55.9%）；高風險者的靈敏度為 100%（95% CI 66.4% 至 100%），特異度為 53.6%（95% CI 44.5% 至 62.6%）。表 3 中詳細總結了性能特徵，包括陽性預測值、陰性預測值和準確度。由於所選臨界值的高靈敏度和合理特異度，其他臨界值未納入本次分析。總體來看，150 pg/mL 的臨界值發現了 100% 的 HF 病例和 80% 的非 HF 病例。基線 NT-proBNP ≥150 pg/mL 的參與者在 10 年內的死亡率分別為：一般人群 50%，HF 記錄組 86%，高風險組 71%，使用利尿劑組 84%。
表 3 NT-proBNP（臨界值 150 pg/mL）的性能特徵
死亡原因
心血管疾病是每個群體中主要的死亡原因，一般人群為 31%（95% CI 20% 至 46%），高風險群體為 49%（95% CI 37% 至 61%）。其餘死亡主要由呼吸系統疾病和癌症引起。
一般人群群體的生存分析
在一般人群樣本中，NT-proBNP 水準 ≥150 pg/mL 與 NT-proBNP <150 pg/mL 的參與者之間的生存率差異具有統計顯著性（log-rank 檢驗，χ² = 30.4，df = 1，p < 0.0001），如圖 5 所示。NT-proBNP ≥150 pg/mL 參與者的平均生存期為 8.7 年（95% CI 8.0 至 9.4），而 NT-proBNP <150 pg/mL 的參與者為 9.9 年（95% CI 9.7 至 10.2）。十年存活率為 NT-proBNP ≥150 pg/mL 的參與者 61%（95% CI 48% 至 71%），而 NT-proBNP <150 pg/mL 的參與者為 89%（95% CI 84% 至 92%）。
圖 5 Kaplan-Meier 曲線顯示一般人群群體中 N 端前 B 型利鈉肽（NT-proBNP）水準與 10 年存活率的關係。
其他群體的生存分析
在其他群體中，NT-proBNP 水準高於臨界值的參與者相比低於臨界值者，也觀察到了生存時間縮短的現象（p < 0.001）。有心臟衰竭（HF）記錄且 NT-proBNP ≥150 pg/mL 的參與者平均生存期為 5.8 年（95% CI 5.0 至 6.5），而低於臨界值者為 8.4 年（95% CI 7.1 至 9.7）（見圖 6）。使用利尿劑的參與者（見圖 7）則分別為 7.0 年（6.0 至 7.9）與 9.5 年（8.7 至 10.4）；而高風險參與者（見圖 8）則分別為 8.3 年（7.6 至 9.0）與 9.4 年（8.8 至 10.0）。
圖 6 Kaplan-Meier 曲線顯示有心臟衰竭記錄群體中 N 端前 B 型利鈉肽（NT-proBNP）水準與 10 年存活率的關係。 圖 7 Kaplan-Meier 曲線顯示使用利尿劑群體中 N 端前 B 型利鈉肽（NT-proBNP）水準與 10 年存活率的關係。 圖 8 Kaplan-Meier 曲線顯示高風險群體中 N 端前 B 型利鈉肽（NT-proBNP）水準與 10 年存活率的關係。
Cox 回歸分析所有群體數據
表 5 顯示了使用所有四個群體數據的 Cox 回歸模型，分析與死亡率相關的因素。經調整人口統計變數及呼吸急促後，發現 NT-proBNP ≥150 pg/mL 將死亡風險增加 58%（HR = 1.58 [1.09–2.30]）。
表 5 與死亡率相關因素的 Cox 回歸模型（包括所有研究群體）
討論
主要發現摘要
共有 594 名 ECHOES 研究參與者參加了 NT-proBNP 子研究。一般人群中，NT-proBNP ≥150 pg/mL 的參與者平均存活時間比 NT-proBNP <150 pg/mL 的參與者短 1 年多（8.7 年對比 9.9 年）。在 NT-proBNP 水準 ≥150 pg/mL 的人群中，10 年存活率顯著低於 NT-proBNP <150 pg/mL 的人群（分別為 61% 和 89%）。NT-proBNP ≥150 pg/mL 在篩檢時能夠強烈預測心臟衰竭的診斷以及未來 10 年內的死亡。
研究的優勢與局限性
ECHOES 研究是一個來自社區的心臟衰竭患者獨特群體，具有詳細的表型描述。嚴謹的臨床評估使得心臟衰竭的診斷非常準確。所有參與者的資料均由國家統計局（ONS）標記，確保了準確的死亡日期和原因數據並提供給研究團隊。ONS 記錄基於死亡證明書上的臨床醫師意見，但心臟衰竭的症狀與其他病症（特別是呼吸系統疾病）相似，不同醫師之間可能會有分歧。此外，研究設計並未允許中途數據收集，因此非致命性終點（如住院）未被探討。
並非所有 ECHOES 研究的參與者都記錄了 NT-proBNP 水準，然而，NT-proBNP 子研究的基線特徵與整體研究群體相似。只有 3% 的參與者是非白人，這可能無法充分反映英國人口的種族多樣性，而 NT-proBNP 水準可能因種族不同而有所變化。本研究未記錄腎功能，因此我們無法評估腎功能損害對死亡率的影響【13】。子研究中選擇的 150 pg/mL 作為 NT-proBNP 升高的臨界值存在一些爭議，不同研究對於最佳臨界值的看法有所不同【14】。
本研究報告了長達 10 年的隨訪期間，在此期間，心臟衰竭的診斷標準和管理發生了顯著變化。ECHOES 研究的最初診斷基於 1995 年歐洲心臟病學會的指南，該定義此後已多次更新【15–17】。當時，射血分數降低型心臟衰竭（HF-REF）是主要的心臟衰竭類型，最常見的前兆是缺血性心臟病。本研究中，69% 的 HF 標籤組有心絞痛或心肌梗塞病史。在過去的 10 至 15 年間，保存射血分數型心臟衰竭（HF-PEF）已被視為一個獨立的臨床和病理實體。ECHOES 研究中的房顫和/或顯著瓣膜疾病組（射血分數正常）可能部分包含了 HFPEF 患者，但這部分群體大多被排除在外。ECHOES 延伸研究已重新篩檢整個群體，對 HF-REF 和 HF-PEF 進行表型分析，並將在近期報告。
與現有文獻的比較
Wang 等人的研究探討了 BNP 水準與心血管事件或死亡風險的關係，研究對象為來自 Framingham 群體的 3346 名基線無心臟衰竭患者。在平均 5.2 年的隨訪期間，共有 119 名參與者死亡，79 名發生了首例心血管事件。隨著 BNP 水準每增加 1 個標準差，心臟衰竭風險增加 77%（p<0.001），死亡風險增加 27%（p=0.009）。
BNP 和 NT-proBNP 水準也會隨心臟衰竭階段增加。在一項來自 Rochester Epidemiology Study 的 45 歲以上患者研究中，未患心臟衰竭的患者 BNP 平均水準為 26 pg/mL，具有風險因素者為 32 pg/mL，無症狀但有結構或功能心臟異常者為 53 pg/mL，有心臟衰竭症狀者為 137 pg/mL，重度心臟衰竭患者則為 353 pg/mL。隨著疾病階段的增加，存活率逐步下降【18】。
Hartmann 等人的另一項研究探討了基線 NT-proBNP 水準在預測心臟衰竭患者死亡率和住院情況中的作用。研究對象包括 814 名男性和 197 名女性，這些患者的重度心臟衰竭定義為靜息或輕微運動即呼吸急促，射血分數低於 25%。隨訪中位數為 159 天（範圍 1 至 488 天）。與低於群體中位數的 NT-proBNP 水準相比，高於中位數的 NT-proBNP 水準是全因死亡率和心臟衰竭住院的強烈預測指標（相對風險 2.4；95% CI 1.8 至 3.4；p=0.0001）。NT-proBNP 也被發現是腎臟疾病患者死亡率的獨立預測指標【10】。
整體來看，ECHOES 群體中標記有 HF 的參與者預後比其他一些基於社區的研究更好【19,20】。這可能反映了研究人群的整體風險較低，在篩檢後引入了已知能改善存活率的藥物，如 ACE 抑制劑或 β 受體阻滯劑，或因研究患者更可能被轉診接受更密集的心臟衰竭管理。研究團隊向所有確診心臟衰竭的參與者的全科醫師發送了一封信，提供管理建議。
對未來研究和實踐的啟示
在這項子研究中，NT-proBNP 水準升高的參與者在篩檢後更可能確診心臟衰竭。臨床實踐中，利鈉肽已經被用來確定心臟衰竭的可能性並指導轉診進行超聲心動圖，然而最佳臨界值尚不明確【17,21】。國家衛生與臨床卓越研究所（NICE）建議，對於有症狀患者，應使用 NT-proBNP 400 pg/mL 作為超聲心動圖轉診的門檻，而歐洲心臟病學會建議的門檻為 125 pg/mL 以排除心臟衰竭。Fuat 等人【22】顯示，150 pg/mL 的臨界值在初級保健心臟衰竭門診中具有 92% 的陰性預測值，同樣是在有症狀的患者中。我們的數據表明，目前 NICE 的臨界值過高，150 pg/mL 是一個更可靠的進一步檢查門檻，尤其是因為我們的數據包括無症狀和有症狀的患者。
重要的是，NT-proBNP 子研究中 NT-proBNP 升高的參與者比 NT-proBNP 水準正常的參與者死亡時間更早。這些數據證實了 NT-proBNP 測試在基層醫療中指示患者預後的潛力，正如在醫院設置中已被確認的一樣。對患者進行評估以確定 NT-proBNP 水準升高的原因，如心臟衰竭或腎臟疾病，並隨後使用循證療法進行最佳管理，對於減少這些高風險患者的死亡率至關重要。
最後，我們認為這些數據首次表明利鈉肽在心臟衰竭人群篩檢中的潛在作用。考慮到許多患者被診斷得較晚且早期階段症狀不明顯，這可能是一個重要的發現。