載脂蛋白B與糖尿病及代謝症候群：風險評估與臨床意義

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在2型糖尿病患者中，研究顯示血脂蛋白B（apoB）與代謝症候群（MetS）存在獨立關聯，不受低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平影響。研究分析了912名患者，發現apoB水平在有MetS的患者中顯著高於無MetS者。此外，三酸甘油酯和收縮壓是apoB水平的主要決定因素。

Apolipoprotein B Is Related to Metabolic Syndrome Independently of Low Density Lipoprotein Cholesterol in Patients with Type 2 Diabetes

載脂蛋白 B 與代謝症候群相關，與低密度脂蛋白膽固醇無關，適用於第二型糖尿病患者

Lim Y, Yoo S, Lee SA, et al. Apolipoprotein B Is Related to Metabolic Syndrome Independently of Low Density Lipoprotein Cholesterol in Patients with Type 2 Diabetes. Endocrinol Metab (Seoul). 2015;30(2):208-215. doi:10.3803/EnM.2015.30.2.208

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4508266/

Abstract

Increased low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) level and the presence of metabolic syndrome (MetS) are important risk factors for cardiovascular disease (CVD) in type 2 diabetes mellitus (T2DM). Recent studies demonstrated apolipoprotein B (apoB), a protein mainly located in LDL-C, was an independent predictor of the development of CVD especially in patients with T2DM. The aim of this study was to investigate the relationship between apoB and MetS in T2DM patients.

We analyzed 912 patients with T2DM. Fasting blood samples were taken for glycated hemoglobin, high-sensitivity C-reactive protein, total cholesterol, triglyceride (TG), high density lipoprotein cholesterol, LDL-C, and apoB. MetS was defined by the modified National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria. We performed a hierarchical regression analysis with apoB as the dependent variable. Age, sex, the number of components of MetS and LDL-C were entered at model 1, the use of lipid-lowering medications at model 2, and the individual components of MetS were added at model 3.

Seventy percent of total subjects had MetS. ApoB level was higher in subjects with than those without MetS (104.5±53.3 mg/dL vs. 87.7±33.7 mg/dL, P<0.01) even after adjusting for LDL-C. ApoB and LDL-C were positively correlated to the number of MetS components. The hierarchical regression analysis showed that the increasing number of MetS components was associated with higher level of apoB at step 1 and step 2 (β=0.120, P<0.001 and β=0.110, P<0.001, respectively). At step 3, TG (β=0.116, P<0.001) and systolic blood pressure (β=0.099, P<0.05) were found to significantly contribute to apoB.

In patients with T2DM, apoB is significantly related to MetS independently of LDL-C level. Of the components of MetS, TG, and systolic blood pressure appeared to be determinants of apoB.

Keywords: Diabetes mellitus, type 2; Apolipoproetin B; Metabolic syndrome; Cardiovascular diseases

摘要

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平增高和代謝症候群（MetS）的存在是第二型糖尿病（T2DM）患者心血管疾病（CVD）的重要風險因素。近期研究表明，位於 LDL-C 中的脂蛋白 B（apoB）是 CVD 發展的獨立預測因子，尤其在 T2DM 患者中。本研究旨在探討 apoB 與 T2DM 患者 MetS 之間的關係。

我們分析了 912 名 T2DM 患者。取空腹血樣進行糖化血紅蛋白、高敏 C-反應蛋白、總膽固醇、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇、LDL-C 和 apoB 檢測。MetS 按修改的國家膽固醇教育計畫成人治療小組 III 標準定義。我們進行了分層回歸分析，以 apoB 為因變量。在模型 1 中輸入年齡、性別、MetS 組分數和 LDL-C，在模型 2 中輸入降脂藥物使用，在模型 3 中加入 MetS 的單獨組分。

總共有 70% 的受試者患有 MetS。即使在校正 LDL-C 後，患 MetS 的受試者 apoB 水平仍高於未患 MetS 的受試者（104.5±53.3 mg/dL 對 87.7±33.7 mg/dL，P<0.01）。apoB 和 LDL-C 與 MetS 組分數呈正相關。分層回歸分析顯示，MetS 組分數增加與 apoB 水平提高相關，在第 1 和第 2 步（β=0.120，P<0.001 和 β=0.110，P<0.001）。在第 3 步，TG（β=0.116，P<0.001）和收縮壓（β=0.099，P<0.05）被發現顯著影響 apoB。

在 T2DM 患者中，apoB 與 MetS 有顯著相關，且與 LDL-C 水平無關。在 MetS 的組分中，TG 和收縮壓是 apoB 的決定因素。

關鍵字：糖尿病，第二型；脂蛋白 B；代謝症候群；心血管疾病。

引言

血脂異常是動脈粥樣硬化的主要風險因素，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的增加與心血管疾病（CVD）有密切關係【1,2】。多項大型臨床試驗證實了降低 LDL-C 的他汀類治療預防 CVD 的效果【3,4,5,6】。然而，近期的流行病學數據顯示，脂蛋白比 LDL-C 或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）更有用作為 CVD 的風險因素【7,8】。LDL 由不同大小、密度和化學組成的顆粒群組成【9】，而小密度 LDL（sdLDL）因其物理化學特性而被認為具有高動脈粥樣硬化風險【10,11,12】。尤其在第二型糖尿病（T2DM）患者中，由於胰島素抗性，發生低 HDL-C 和高甘油三酯（TG）的血脂異常，這些患者即使 LDL-C 在正常範圍內也已知增加了 sdLDL【13】。脂蛋白 B（ApoB）是表示動脈粥樣硬化顆粒總數的標記，被認為在反映 LDL 數量方面，預測 T2DM 患者 CVD 風險比 LDL-C 更有用，尤其是在 sdLDL 增加的情況下。

代謝症候群（MetS）由增加 CVD 風險的風險因素群組成，如腹部肥胖、高甘油三酯血症、低 HDL-C、高血糖和高血壓【14】。已知 MetS 與糖尿病合併時，CVD 的發生率和風險是五倍【15】。胰島素抗性已報告會因肝臟中非常低密度脂蛋白（VLDL）的增加而提高 apoB 水平【16】。因此，胰島素抗性起重要作用的 MetS 被認為與 apoB 有關聯。以前的研究已報告普通人群中 apoB 增加與 MetS 的相關性【17】；然而，在糖尿病患者中進行的研究並不多。本研究旨在確定 T2DM 患者中 MetS 與 apoB 之間的關係。

方法

本研究包括 912 名於 2005 年 9 月至 2013 年 7 月期間入住濟州大學醫院的第二型糖尿病（T2DM）患者。懷疑為第一型糖尿病的患者被排除（血清 C-肽小於 0.6 ng/mL，穀氨酸脫羧酶抗體滴度增加，診斷時多次胰島素注射，糖尿病酮症酸中毒病史），其他因次發原因的糖尿病患者（藥物引起、慢性胰腺炎、胰腺切除）也被排除。

對所有參與患者進行身體測量、血壓（BP）和生化實驗室檢測。腰圍在胸部和髂骨嵴之間最窄處平行於地面測量，同時保持正常呼吸。在穩定狀態超過 10 分鐘後，記錄 BP 為兩次 BP 測量的平均值。額外測量包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、高敏 C-反應蛋白、總膽固醇、HDL-C、LDL-C 和 apoB。年齡、是否使用抗高血壓和降脂藥物，以及 T2DM 持續時間根據訪談收集。MetS 根據國家膽固醇教育計畫成人治療小組 III 標準【18】和韓國肥胖標準【19】定義如下：（1）腰圍：男性超過 90 cm，女性超過 85 cm；（2）BP 超過 130/85 mm Hg 或使用抗高血壓藥物；（3）空腹葡萄糖超過 100 mg/dL；（4）TG 超過 150 mg/dL；（5）HDL-C 男性低於 40 mg/dL，女性低於 50 mg/dL。由於本研究對象為 T2DM 患者，他們所有的空腹葡萄糖水平滿足 MetS 的一個標準；因此，當除空腹葡萄糖水平外的其他四項標準中有兩項以上滿足時，診斷為 MetS。

結果以平均值±標準差呈現，類別變數以百分比表示。參與患者分為 MetS 組和非 MetS 組，對於連續變數，使用學生 t 檢驗比較平均值。卡方檢驗也用於類別變數。此外，為了調查 apoB 與 MetS 之間的相關性，根據 MetS 因素的數量將參與患者分為五組後，進行方差分析（ANOVA）與線性趨勢檢測。apoB 是 LDL-C 的主要脂蛋白，超過 90% 的 apoB 通常在 LDL 中發現【20】，因此進行了 apoB 的協方差分析（ANCOVA），以排除 LDL-C 作為 MetS 組和非 MetS 組之間的混雜因子，LDL-C 是協變量。使用分層回歸分析來分析各種因素對 apoB 的影響。在分層回歸分析中，模型 1 包括年齡、性別、LDL-C 和 MetS 組分數。模型 2 校正可能影響脂質測量的降脂藥物使用；模型 3 中加入 MetS 組分。所有分析使用 PASW 版本 18.0（IBM 公司，Armonk，NY，美國）進行，並將 P<0.05 定義為統計顯著。本研究經濟州國立大學醫院機構審查委員會批准（2010-33）。由於本研究的回顧性特點，豁免知情同意。

表 1 MetS 組與非 MetS 組臨床和實驗室變數的比較

研究對象中有 70% 被診斷為 MetS，他們的平均 LDL-C 和 apoB 水平在 MetS 組中高於非 MetS 組（112.2±40.6 mg/dL 對 102.9±37.3 mg/dL，P=0.001；104.5±53.3 mg/dL 對 87.7±33.7 mg/dL，P<0.001）。使用 ANCOVA 校正 LDL-C 後，MetS 組的 apoB 顯著高於非 MetS 組（圖 1）。此外，MetS 的每個組分在 MetS 組和非 MetS 組之間均顯示顯著差異（表 1）。當根據 MetS 組分數將五組分開進行 ANOVA 與線性趨勢檢測時，LDL-C 和 apoB 均顯示與 MetS 組分數有顯著關聯，而 apoB 與 MetS 組分數的關聯性高於 LDL-C（圖 2）。

圖 1 （A）根據代謝症候群的存在差異的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和（B）脂蛋白 B（apoB）。數值以平均值±標準誤表示。a 通過協方差分析校正 LDL-C。 圖 2 （A）根據代謝症候群組分數差異的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和（B）脂蛋白 B（apoB）。數值以平均值±標準誤表示。ANOVA 為方差分析；P for trend，線性趨勢檢驗的 P 值。

進行了分層回歸分析，以研究 MetS 組分數與 apoB 之間的相關性，即使在校正 LDL-C、年齡和性別後，以及確定影響 apoB 的主要 MetS 組分。在模型 1 中，MetS 組分數是決定 apoB 的最重要因素，與性別和 LDL-C 相比，該模型校正了年齡、性別和 LDL-C，即使在模型 2 中增加了降脂藥物的使用，MetS 組分數仍是 apoB 的獨立預測因子。在模型 3 中，旨在找出確定 apoB 的 MetS 組分時，收縮壓和 TG 是決定 apoB 的因素，以及 LDL-C（表 2）。

表 2 脂蛋白 B 與臨床變數之間的分層回歸分析

討論

本研究旨在確定 MetS 與 apoB 在第二型糖尿病患者中的關係。apoB 在 MetS 的糖尿病患者中顯著高於無 MetS 患者，即使在校正 LDL-C 後，這一差異仍然顯著。同時，apoB、LDL-C 和 MetS 因素數顯示出顯著的正相關。分層回歸分析的結果顯示，即使在校正 LDL-C 和降脂藥物使用後，MetS 組分數仍是 apoB 的獨立預測因子；在每個 MetS 組分中，收縮壓和 TG 是 apoB 的預測因素。

apoB 是存在於膽固醇脂、VLDL、中間密度脂蛋白和 LDL 中的組分之一。每個脂蛋白顆粒上有一個 apoB 分子，而超過 90% 的 apoB 通常在 LDL 中發現【20】，反映了兩者的密切關係。然而，LDL-C 濃度僅代表每個 LDL 顆粒的脂質含量，因此無法反映 LDL 顆粒的各種大小。另一方面，apoB 反映了可能引起動脈粥樣硬化的脂蛋白數量以及 sdLDL 的增加。因此，我們可能認為 apoB 與 CVD 風險顯著相關，且與 LDL-C 水平無關。

1996 年，加拿大一項針對 2,155 名男性的前瞻性隊列研究報告稱，apoB 與缺血性心臟病之間有強烈的關聯【8】，這是第一個證明 apoB 是預測 CVD 風險的更有用因素，而不是 LDL-C 或其他脂質測量的前瞻性研究。Walldius 等人【21】在瑞典對 175,553 名患者進行了 5.5 年的隨訪研究，比較了急性心肌梗塞（AMI）的死亡率與脂質參數，並報告 apoB 與 AMI 發生的關聯性比 LDL-C 更密切。尤其是，apoB 被認為是具有高 sdLDL 水平的 T2DM 患者 CVD 的有價值的預測因子【22】，但只有 apoB 與評估 apoB、LDL-C 和冠狀動脈鈣化之間的關係的研究中冠狀動脈鈣化有顯著關聯【23】。這些大規模研究的結果與我們的發現一致，即 apoB 在 MetS 組的患者中高於非 MetS 組，而與他們的 LDL-C 水平無關。

最近，Ryoo 等人【17】進行了一項隊列研究，隨訪了 25,193 名健康的韓國男性，這些男性在 5 年內沒有 MetS，並報告 apoB 是 MetS 的預測因子。在 5 年的隨訪期間，5,407 名（21.5%）被診斷為 MetS，並且 MetS 的發生與 apoB 水平之間存在顯著的正相關。這些結果與我們的發現相當一致，我們發現 apoB 在 MetS 組中高於非 MetS 組，並且隨著 MetS 因素數的增加而成比例增加。然而，Ryoo 等人【17】在健康受試者中進行了研究，並且在分析 apoB 與 MetS 發生之間的關係時未校正 LDL-C。另一方面，本研究是針對 T2DM 患者的橫斷面研究，校正了可能影響 apoB 的因素，如 LDL-C 和降脂藥物的使用。有必要對 T2DM 患者進行一項大型、前瞻性的研究，以明確 apoB 與 MetS 之間的關係。

高甘油三酯血症是 CVD 的眾所周知的風險因素之一【24,25,26,27】，但尚不清楚治療是否有助於 CVD 的預防【28】。血清 TG 在空腹狀態下由肝臟產生，在餐後由小腸吸收並由膽固醇脂運輸【29,30】。過去，是空腹高甘油三酯血症顯示了與 CVD 的關係，但最近，餐後高甘油三酯血症對 CVD 發生的影響正在被觀察【31】。然而，MetS 的診斷使用空腹狀態測量的 TG 水平，而 apoB 不受食物攝入的影響，這使 apoB 與其他脂質參數相比更簡單易用。

MetS 和 T2DM 是繼發性高甘油三酯血症的眾所周知的原因，已知與以下因素有關：游離脂肪酸流入肝臟的增加，VLDL 產生的增加，脂蛋白脂酶活性的降低，以及膽固醇酯轉移蛋白活性的增加【32】。本研究的多重回歸分析發現 TG 是 apoB 的相關因素，這可能是由於胰島素抗性。胰島素抗性增加了肝臟中 VLDL 的產生，因此在胰島素抗性存在的情況下，TG 和由 VLDL 組成的 apoB 也預期會同時增加【33】。此外，收縮壓與 apoB 顯示出獨立的關係，其他研究顯示了相似的結果【34,35】。Ryomoto 等人【34】在沒有葡萄糖耐受不良和肥胖的二十三名高血壓患者中進行了研究，發現高血壓患者的 apoB 和 sdLDL 比健康對照組高。Okosun 等人【35】對 1,844 名腹部肥胖的女性患者進行了研究，報告稱 apoB 與收縮壓和舒張壓有關聯。除了血脂異常外，高血壓也與胰島素抗性的增加有關【36,37】。因此，收縮壓與 apoB 之間的顯著相關可能是由於胰島素抗性的共同病因，有必要進一步研究以找出詳細機制。本研究有幾個局限性。首先，本研究是回顧性的，MetS 組與非 MetS 組的受試者人數有相當大的差異。因此，作者通過研究 MetS 的每個因素及其與 apoB 的相關性來進行更精確的分析，而不僅僅是組間比較。其次，我們沒有直接分析 CVD 和 apoB 的發生。由於橫斷面研究的局限性，無法調查 CVD 事件的發生，而是分析了 MetS、apoB 和 LDL-C 之間的相關性，這些因素與 T2DM 患者的 CVD 有密切關係。應該在 MetS 的 T2DM 患者中研究 CVD 的發生及其風險因素，如 apoB。

總之，apoB 與 MetS 在 T2DM 中顯示出顯著的關係，與 LDL-C 無關。在回歸分析中，TG 和收縮壓被確定為 apoB 的決定因素。apoB 的水平可以不受食物攝入的影響進行測量，因此在臨床情況下評估 CVD 風險的過程中可能更方便地應用。因此，建議 apoB 是預測 T2DM 患者 CVD 的有效風險因素之一，應該制定包括 apoB 作為治療目標的指南。