研究亮點
懷孕期間，母體生理會進入一種高凝狀態，這使得孕婦面臨深部靜脈血栓與肺栓塞的潛在風險。然而，以往由於缺乏專為孕期設計的凝血與纖溶指標參考值，使得這些重要的監測工具未能被充分運用。一項最新研究，深入探討了健康孕婦在不同妊娠階段凝血相關標誌物的變化，並成功建立了一套新的參考範圍。這項研究結果不僅為孕期血栓的早期預警帶來了新希望，更指出某些特定標誌物如「可溶性纖維蛋白（SF）」可能成為診斷母體血栓形成的重要線索，未來有望提升孕期安全監測的精準度。
文章摘要
- 建立妊娠期凝血與纖溶指標參考範圍: 研究分析了健康孕婦在早期、中期、晚期及末期的多項凝血與纖溶相關標誌物，包括D-dimer及可溶性纖維蛋白等，並據此確立了各階段的參考範圍。這項突破性進展填補了長期以來針對孕婦凝血監測缺乏專屬參考值的空白，為更精準評估孕期凝血狀態奠定基礎，意義重大。
- 血栓形成風險隨孕期進展顯著升高: 研究結果明確指出，多項凝血活化標誌物，例如纖維蛋白原、凝血酶原片段1+2、凝血酶-抗凝血酶複合物及D-dimer，會隨著妊娠週數的增加而顯著上升。這直接反映了孕期母體生理性高凝狀態的加劇，間接提高了血栓形成的潛在風險，顯示持續監測的必要性。
- 可溶性纖維蛋白（SF）有望成為早期診斷血栓的新標誌: 相較於其他凝血標誌物，可溶性纖維蛋白（SF）在孕期中的上升幅度較小且與D-dimer的相關性較弱。這暗示SF可能較不受子宮胎盤循環系統影響，使其成為一個潛在的、能更直接反映母體血管內血栓形成的獨特指標，有助於早期發現並介入，降低妊娠併發症風險。
懷孕是女性生命中的特殊階段，母體生理會經歷一系列深刻變化，其中之一便是進入所謂的「高凝狀態」。這種生理性適應旨在減少分娩時的出血風險，但也同時增加了孕婦罹患深部靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）等血栓性疾病的風險。此外，嚴重的妊娠併發症，如子癲前症、胎盤早剝、胎兒生長受限（IUGR）或胎死宮內（IUFD），其病因也可能與胎盤內血栓導致的母胎循環障礙息息相關。
儘管機體內在的抗凝機制通常能夠控制這種高凝狀態，避免血栓發生，但對於具有先天性血栓傾向、抗磷脂抗體或曾有血栓病史的孕婦而言，嚴密的監測至關重要。凝血與纖溶指標在此類監測中具有高度實用價值，然而，由於妊娠期間凝血與纖溶動態與非妊娠狀態存在顯著差異，以往常規的參考範圍並不能直接應用於孕婦，這使得這些重要的臨床工具未能被充分利用。
為了解決這一臨床難題，日本金澤大學醫學倫理審查委員會批准了一項嚴謹的研究（批准編號：513-2）。研究旨在針對健康孕婦在不同妊娠階段的凝血與纖溶系統標誌物建立專屬的參考範圍。研究人員招募了32名年齡介於20至39歲的健康志願女性，這些參與者均無流產、死胎或胎兒生長受限等不良妊娠史，並在正常妊娠過程中順利分娩。
研究團隊對這些健康孕婦進行了多階段的血液採集，分別在妊娠早期（10 ± 2 週）、中期（20 ± 2 週）、晚期（30 ± 2 週）、末期（36 ± 2 週）以及產後一個月。總共收集了81份血液樣本。採集後的血液樣本經過專業處理，分離血漿並冷凍儲存，以確保測量結果的準確性。研究中測量了多種關鍵的凝血與纖溶相關標誌物，包括抗凝血酶（AT）、纖維蛋白原（Fbg）、凝血酶原片段1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶複合物（TAT）、可溶性纖維蛋白（SF）、D-dimer（DD）以及總蛋白S抗原（tPSAg）和總蛋白S活性（tPSAc）。所有檢測均採用了先進的商業試劑和精密的儀器設備。
統計分析方面，研究人員使用Kruskal-Wallis檢驗比較了不同妊娠週數間各項指標的數據，並採用皮爾森積差相關係數分析了項目間的相關性，顯著性水平設定為P < 0.05。此外，為進一步驗證這些參考範圍的臨床實用性，研究團隊還從金澤大學醫院的電子病歷中提取了3例妊娠期間發生深部靜脈血栓（DVT）或胎死宮內（IUFD）的患者數據，將其凝血與纖溶相關標誌物的檢測值與健康孕婦所建立的參考範圍進行了對比。
詳細研究結果顯示，多項凝血與纖溶相關標誌物在整個妊娠期間呈現出動態變化。抗凝血酶（AT）在整個孕期基本保持穩定，數值多數處於正常參考範圍內。然而，纖維蛋白原（Fbg）則隨著妊娠的進展逐漸升高，妊娠中期至末期的中位數值甚至超出了正常參考範圍，妊娠末期的中位數值較早期高出約1.5倍。
凝血活化標誌物如凝血酶原片段1+2（F1+2）和凝血酶-抗凝血酶複合物（TAT）也表現出顯著的上升趨勢。從妊娠中期到晚期，F1+2和TAT水平大幅升高，妊娠末期更是達到了早期的4.4倍和6.3倍。D-dimer（DD）作為凝血與纖溶活化的共同標誌物，同樣隨妊娠進展顯著升高，妊娠晚期和末期分別為早期的2倍和2.6倍。
值得注意的是，可溶性纖維蛋白（SF）作為另一種凝血活化標誌物，其升高幅度相對於TAT、F1+2和DD而言較小，在整個妊娠期未顯示顯著增長。儘管SF的測量值在各週內分佈廣泛，但其與D-dimer的相關性也明顯低於TAT和F1+2。這項發現暗示了SF可能具有獨特的生理學意義。
在血漿蛋白S水平方面，總蛋白S抗原（tPSAg）和總蛋白S活性（tPSAc）均從妊娠早期開始下降，並在整個孕期維持在健康非孕女性約70%的水平，但蛋白S特異性活性則保持相對穩定。這與已知妊娠期生理性蛋白S水平下降的現象一致，進一步凸顯了為孕婦建立專屬參考範圍的重要性。
研究中對3例臨床病例的分析更是印證了這些參考範圍的潛在價值。在妊娠第12週發生深部靜脈血栓的36歲初孕婦案例1中，其纖維蛋白原、凝血酶原片段1+2和D-dimer水平均超出了健康孕婦同週數的第75百分位數。患有先天性抗凝血酶缺乏症並在妊娠第6週發生深部靜脈血栓的32歲初孕婦案例2，其纖維蛋白原、凝血酶-抗凝血酶複合物和可溶性纖維蛋白水平也超出了參考範圍。而第三例患有系統性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合症並在妊娠第15週發生胎死宮內的30歲女性，其凝血酶原片段1+2、凝血酶-抗凝血酶複合物和可溶性纖維蛋白水平在胎死宮內發生前一週即已顯著升高，而當時患者並無主觀症狀。這三起案例均呈現多項凝血標誌物異常超出參考範圍的現象，強烈提示了這些新建立的參考範圍在早期發現妊娠期血栓性疾病中的巨大潛力。
研究討論指出，妊娠期間母體處於高凝狀態且纖溶作用被抑制，這是為了應對分娩時的出血需求。研究觀察到的凝血活化標誌物（TAT、F1+2）與纖溶活化標誌物（DD）一同升高，這可能反映了子宮胎盤循環系統中持續發生的凝血與纖溶活化產物進入外周血循環。胎盤中纖維素層的形成，是血栓形成與溶解反復進行的場所，因此，妊娠期間外周血中的血栓相關標誌物更多地受子宮胎盤循環系統凝血變化的影響，而非外周血管內血栓形成的動態，這使得從外周血數據推測血栓形成的存在變得困難。
本研究的關鍵貢獻在於，它試圖為妊娠每個階段的凝血與纖溶系統標誌物建立專屬參考範圍，並尋找不受子宮胎盤高凝狀態影響的標誌物。這些參考範圍的應用，尤其是在無症狀情況下發現潛在風險，顯示出其極高的臨床價值。特別是可溶性纖維蛋白（SF），其在妊娠期間升高幅度不顯著且與D-dimer相關性較弱的特性，使其成為一個有潛力的標誌物。研究推測，即使子宮胎盤循環系統處於高凝狀態，纖維蛋白原透過SF在胎盤中形成纖維蛋白，較少進入母體循環血液，導致SF較不受子宮胎盤系統凝血產物的影響，因此SF可能更直接地反映母體血管內的血栓形成，而非子宮胎盤的高凝狀態。
這項研究的成果為妊娠期血栓性疾病的早期診斷開啟了新途徑。雖然仍需要更大規模的研究來建立每妊娠週的精確參考範圍，並進一步驗證這些多種凝血標誌物的臨床意義，但本研究已經清晰地描繪出未來孕期監測的藍圖。當發現孕婦SF值異常升高時，應首先確認血液採集是否正確，必要時重測，並考慮進行影像學檢查以排除血栓，這將有助於妊娠期血栓的早期發現和及時介入，從而有效保障母嬰健康。
建議行動
- 若您為孕婦，務必遵循醫囑定期進行產檢，監測身體狀況。
- 如有任何血栓性疾病家族史或個人病史，請務必告知您的產科醫師，以便進行更嚴密的監測與評估。
- 了解並注意深部靜脈血栓（DVT）的症狀，例如肢體腫脹、疼痛、發紅或發熱。
- 當醫師建議進行凝血相關指標檢測時，應積極配合，這些數據可能提供早期預警。
- 若檢測結果顯示凝血指標異常，請與您的醫師充分討論，了解其潛在意義及是否需要進一步的檢查或介入。
結論
這項開創性研究成功建立了妊娠各階段凝血與纖溶標誌物的參考範圍，揭示了孕期血栓風險隨進程增加的趨勢，並突顯了可溶性纖維蛋白（SF）在早期診斷母體血栓方面的潛在價值。這些發現將使現有的凝血與纖溶標誌物能更有效地應用於孕期監測，為血栓性併發症的早期預警和預防提供了重要支持。未來，我們期待更大規模的研究能進一步精確化這些參考範圍，以全面提升孕期醫療照護的水平，確保母嬰健康。
參考文獻
- Sekiya A, Hayashi T, Kadohira Y, et al. Thrombosis Prediction Based on Reference Ranges of Coagulation-Related Markers in Different Stages of Pregnancy. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(7):844-850. doi:10.1177/1076029616673732
重要聲明：本文內容僅供參考，不能取代專業醫療建議，本文提供的資訊基於科學研究，但每個人的健康狀況和需求不同，飲食改變應在專業人員指導下進行，如有任何疑問或出現不適症狀,請立即就醫。