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研究針對中國漢族孕婦,首次建立孕期與產後D-dimer參考值範圍,揭示血栓形成相關風險隨孕期逐漸升高,於產後第一天達高峰,42天恢復正常值。此結果有助改善孕期血栓風險評估,提升診斷效率與安全性。
Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer
妊娠與產褥期在 STA-R Evolution 凝血分析儀上的 D-二聚體參考範圍
Wang M, Lu S, Li S, Shen F. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer. Clin Chim Acta. 2013;425:176-180. doi:10.1016/j.cca.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23954836/
Abstract
Background
Pregnant women are at a hyper-coagulable state with a higher risk of deep venous thromboembolism (VTE) and disseminated intravascular coagulation (DIC), which could be life threatening. We established gestational age-specific reference intervals for D-dimer, and estimate the role of D-dimer test in ruling out VTE and DIC in pregnant women.
Methods
We followed 1343 healthy pregnant women and 1042 uncomplicated postpartum women to establish gestational age-specific reference intervals of D-dimer during normal pregnancy. Eighty uncomplicated non-pregnant women were chosen as control group. D-dimer testing was also performed among the patients with pregnancy-related complications.
Results
D-dimer concentration increased progressively during the pregnancy and peaked at the first postpartum day, and then it began to decrease steadily and reach to non-pregnant concentrations on the 42nd postpartum day. The results of several cases that had clinical suspicion of VTE were compared with those of the reference group.
Conclusions
The study provides reference intervals of D-dimer during the pregnancy and postpartum period for women of Chinese Han ethnicity using latex-based immunoturbidimetry on the STA-R evolution coagulation analyzer. Further studies are needed to validate these reference ranges and assess the clinical utility of the reference intervals for D-dimer.
Keywords: D-dimer; Postpartum; Pregnancy; Reference interval; Venous thromboembolism.
摘要
背景
孕婦處於高凝狀態,深部靜脈血栓栓塞(VTE)與彌散性血管內凝血(DIC)的風險增加,可能危及生命。本研究建立了基於妊娠週數的 D-二聚體參考範圍,並評估 D-二聚體檢測在排除孕婦 VTE 與 DIC 中的作用。
方法
我們追蹤了 1343 名健康孕婦與 1042 名無併發症產後婦女,以建立正常妊娠期間 D-二聚體的妊娠週數參考範圍,並選取 80 名無併發症的非孕婦女作為對照組。此外,針對患有妊娠相關併發症的患者也進行了 D-二聚體檢測。
結果
D-二聚體濃度在妊娠期間逐漸升高,並於產後第一天達到高峰,隨後逐步下降,於產後第 42 天恢復至非孕期濃度。臨床懷疑 VTE 的若干病例結果與參考組進行比較。
結論
本研究利用 STA-R Evolution 凝血分析儀上的乳膠免疫比濁法,為中國漢族婦女提供了妊娠與產後期間 D-二聚體的參考範圍。未來需要進一步研究來驗證這些參考範圍的有效性,並評估其臨床應用價值。
關鍵字:D-二聚體;產後;妊娠;參考範圍;靜脈血栓栓塞。
引言
孕婦的止血系統會發生顯著改變,通常被稱為高凝狀態,這使得深部靜脈血栓栓塞(VTE)和產科彌散性血管內凝血(DIC)的風險增加 [1]。凝血系統的變化是由荷爾蒙變化引起的,這被視為為分娩時的止血挑戰做準備。D-二聚體是交聯纖維蛋白降解的特異性產物,是血漿凝血和/或纖維蛋白溶解活化的標誌物 [2]。已證明 D-二聚體檢測是一種快速、有效且非侵入性的篩查指標,可在早期排除非孕人群中的 VTE/DIC [3–5]。
VTE 的發生率約為每 1000 次妊娠中 0.76 至 1.72 次,約為非孕婦女的四倍 [1,3,4]。嚴重出血(出血性事件)與難產均為產科 DIC 的高危因素,可能危及孕婦或產後婦女的生命 [5]。
由於 D-二聚體濃度在妊娠期間隨孕週數顯著增加 [6,7],以及現有商業化 D-二聚體檢測方法的標準化程度較低 [8,9],因此確立 D-二聚體濃度在妊娠中的作用受到限制。儘管許多研究顯示 D-二聚體檢測對於診斷和預測 VTE/DIC 或妊娠相關併發症,以及監測妊娠與產褥期的抗凝治療具有價值 [10–13],但針對孕婦的 D-二聚體參考範圍仍然不足。
目前尚不清楚是否存在 D-二聚體參考範圍的種族差異,但現有的 D-二聚體參考範圍是基於非孕婦女的數據,而針對孕婦的參考範圍仍無法獲得。目前尚無針對中國漢族孕婦的參考範圍可用於排除 VTE/DIC,因此需要建立正常中國漢族孕婦在不同妊娠週數中的 D-二聚體參考值,以評估其臨床應用價值。
材料與方法
2.1 研究對象
本研究於 2009 年 3 月至 2011 年 8 月期間在中國浙江大學醫學院附屬婦產科醫院進行,研究方案經醫院倫理委員會批准,每位參與者均簽署書面知情同意書。本研究遵循 CLSI C28-A3 標準 [14]。研究對象均為中國漢族婦女,共納入 2465 名年齡在 18 至 41 歲之間的健康女性,隨機選自就診患者。其中,80 名為非孕婦女(對照組),1343 名為單胎妊娠女性(妊娠組),1042 名為產後婦女(產後組)。所有研究對象均無併發症或合併症的臨床跡象(見表 1)。
對照組排除標準:年齡小於 18 歲或大於 41 歲;有血栓栓塞性疾病或出血性疾病的家族或個人病史;患有肝病、腎病、甲狀腺病、類風濕性疾病、高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、靜脈曲張;過去一個月內接受手術;患有嚴重感染;使用可能影響 D-二聚體濃度的藥物(包括含雌激素的口服避孕藥、肝素、低分子肝素、維生素 K 拮抗劑等)。月經週期正常的女性被納入對照組 [5]。
妊娠組排除標準:除了對照組的所有排除條件外,還包括以下因素:多胎妊娠;異常妊娠或流產史;妊娠期間的醫學併發症(特別是妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病)。妊娠組根據妊娠週數分為三組:
第一孕期(≤13+6 週,n = 203)
第二孕期(14+0–27+6 週,n = 401)
第三孕期(28+0–41+6 週,n = 739)
產後組排除標準:除對照組與妊娠組的條件外,還包括以下情況:分娩過程或產後的嚴重出血;羊水栓塞;產科彌散性血管內凝血;產後嚴重感染;早產或過期分娩(<37 週或 >42 週);胎兒巨大(>4.0 公斤)或胎兒低體重(<2.5 公斤)。產後組根據分娩方式分為兩組:
506 名因頭盆不稱、臀位、胎兒窘迫、瘢痕子宮、羊水過少等原因接受剖腹產的女性
536 名經陰道分娩的女性
此外,我們對臨床懷疑 VTE/DIC 的女性進行 D-二聚體檢測,並將其結果與參考組的參考範圍進行比較。
2.2 D-二聚體濃度測定
採用含 0.109 M 枯燥檸檬酸鈉的真空管(BD Vacutainer Systems)採集血液樣本,在室溫下以 3000 ×g 離心 10 分鐘後,利用 STA-R Evolution 凝血分析儀(Diagnostica Stago)上的乳膠免疫比濁法測定 D-二聚體濃度。D-二聚體濃度(mg/l)以纖維蛋白原當量單位(FEU)表示,每個 FEU 代表最初存在的纖維蛋白原數量,對應觀測到的 D-二聚體濃度,實際 D-二聚體數量約為 FEU 的一半。同時測定其他血液參數:活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)及血漿纖維蛋白原(FIB)。所有測試均按照生產商規格及實驗室標準操作流程進行(Diagnostica Stago)。測試過程中使用常規測試模式:若 D-二聚體濃度超過 4 mg/l,則將樣本稀釋五倍後重新測試;若稀釋後濃度仍超過 4 mg/l,則再次稀釋五倍並進行測試。
表 1 研究對象特徵
2.3 統計分析
使用 SPSS 16.0 版(SPSS, Inc.)進行統計分析。數據以中位數與範圍表示。D-二聚體的參考範圍(單尾)以第 95 百分位值表示。使用 Dixon 算法排除異常值。由於變數分布偏態,採用非參數分析(Wilcoxon 秩和檢驗)比較組間結果。相關性分析採用 Spearman 相關係數。p < 0.05 被認為具有統計學意義。
結果
3.1 妊娠期 D-二聚體濃度
非孕對照組中 D-二聚體濃度的第 95 百分位值為 0.56 mg/l。在妊娠過程中,D-二聚體濃度逐漸增加,且妊娠週數與 D-二聚體濃度之間呈高度顯著的正相關(rs = 0.70, p < 0.001)(圖 1)。
D-二聚體濃度在第一與第二孕期中呈適度且穩定的增長趨勢。在第三孕期,D-二聚體濃度持續升高。第一孕期中,14.78% 的無併發症孕婦的 D-二聚體濃度超過 0.5 mg/l,這是根據試劑製造商建議的非孕婦女血栓栓塞診斷標準值 [14]。在第二與第三孕期,分別有 70.82% 與 95.94% 的無併發症孕婦的 D-二聚體濃度超過 0.5 mg/l。統計分析顯示不同妊娠期之間的 D-二聚體濃度存在顯著差異(p < 0.05)(表 2)。
3.2 產後期 D-二聚體濃度
產後組根據分娩方式分為不同小組:自然分娩組中,435 名女性為自發性自然分娩,101 名為器械助產;剖腹產組中,302 例為選擇性剖腹產,204 例為急診剖腹產。選擇性剖腹產的指徵包括臀位、頭盆不稱、羊水過少或剖腹產史,急診剖腹產則因難產或胎兒窘迫進行。在產後三天內對每位患者進行 D-二聚體濃度測量。
研究發現,D-二聚體濃度在分娩前後持續增加,於產後第一天達到峰值,隨後逐漸下降,大約於產後第 42 天恢復至非孕期水平。自然分娩組 D-二聚體的第 95 百分位值分別為:第 1 天 7.40 mg/l、第 2 天 3.40 mg/l、第 3 天 2.11 mg/l、第 42 天 0.85 mg/l。剖腹產組分別為:第 1 天 10.46 mg/l、第 2 天 3.79 mg/l、第 3 天 2.98 mg/l、第 42 天 1.03 mg/l(圖 2)。此外,在每個小組中,特別是產後第一天,個體間 D-二聚體濃度差異顯著。
剖腹產女性在產後第 2 天與第 3 天的 D-二聚體濃度顯著高於自然分娩女性(p < 0.05,p < 0.001)。大多數患者的 D-二聚體濃度於產後第一天均高於 0.5 mg/l。
妊娠相關併發症或疑似 VTE 女性的 D-二聚體檢測
在臨床懷疑 VTE 的女性中,剖腹產後發生了 2 例 VTE。這兩名患者的 D-二聚體濃度顯著升高並持續維持在高水平(圖 4)。超聲檢查分別於第 3 天與第 5 天發現急性靜脈血栓。D-二聚體檢測在超聲檢測血栓前已指示 VTE 的發展。VTE 患者的 D-二聚體濃度明顯高於無併發症的產後女性(p < 0.05)。
除了 FIB 濃度稍高於非孕參考範圍外,其他血液學參數在正常妊娠與產後女性中未觀察到異常變化。
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表 2 華人孕婦 D-二聚體濃度變化及參考範圍(mg/l)
參考文獻
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