研究亮點
全球糖尿病盛行率持續攀升，使得及時準確的診斷與監測成為關鍵。即時檢測設備在提升醫療可近性上扮演重要角色，然而，一項最新研究卻揭露出令人擔憂的事實：市面上多數糖化血紅蛋白（HbA1c）即時檢測設備，儘管聲稱持有國際認證，實際分析性能卻遠低於預期，恐導致嚴重的誤診風險，尤其是在醫療資源匱乏的地區，這項發現敲響了糖尿病管理與檢測品質的警鐘。
文章摘要
- 多數設備未能符合國際品質標準: 在全球市場上流通的19款糖化血紅蛋白即時檢測設備中，經過獨立評估後，僅有6款（約32%）能夠同時符合國際臨床化學與實驗室醫學聯合會（IFCC）和國家糖化血紅蛋白標準化計畫（NGSP）的雙重品質標準，顯示大多數設備的表現不佳。
- 既有認證無法保證實際性能: 令人震驚的是，儘管有9款設備在研究進行時已持有IFCC和/或NGSP認證，但在獨立評估中卻未能達到任一標準。這突顯出僅依賴一次性認證可能無法確保設備在實際使用中持續穩定的分析性能。
- 偏差與干擾導致糖尿病誤診風險升高: 研究發現，多款設備存在顯著的測量偏差和受血紅蛋白變異體干擾的問題。這些分析性能的缺陷可能導致糖尿病患者被漏診、延誤治療，甚至錯誤地認為治療成功，對病患健康管理構成嚴重威脅。
背景與研究動機：全球糖尿病挑戰下的即時檢測需求與潛在風險
全球糖尿病的盛行率持續以驚人的速度攀升，據估計，全球有高達5.37億成年人正與此疾病共存，其中約四分之三的患者生活在低收入和中等收入國家（LMICs）。糖尿病及其複雜的併發症每年導致約670萬人死亡，這使得及時識別、準確診斷和有效監測病情，成為實現2030年聯合國可持續發展目標3.4的關鍵一步。該目標旨在透過預防與治療，將非傳染性疾病的過早死亡率減少三分之一，並促進心理健康與福祉。然而，現實情況卻是，全球約有一半的糖尿病患者尚未被診斷出來，而在LMICs地區，這一未診斷的比例甚至更高，可達四分之三，相較於北美和加勒比地區的四分之一，顯著凸顯出醫療可近性與診斷普及性的巨大落差。
血紅蛋白A1c（HbA1c）長期以來一直是監測糖尿病治療效果的主導方法，其重要性在於能反映過去二至三個月的平均血糖水平。自2011年起，世界衛生組織（WHO）便倡導將HbA1c納入第二型糖尿病的診斷標準。此後，HbA1c檢測已被美國糖尿病協會等主要醫學指南廣泛採納，並在高資源環境中普及應用於第二型糖尿病的診斷。對於LMICs地區而言，HbA1c在疾病診斷與監測中的作用日益受到重視。然而，這些地區的中央實驗室基礎設施可能相當有限，導致檢測的可近性降低，尤其是在廣闊的農村地區。為彌補這一鴻溝，即時檢測（POCT）應運而生，手持式和小型HbA1c分析儀被視為解決方案，並已名列WHO基本診斷設備模型清單。此外，HbA1c的POCT體外診斷設備最近也被納入WHO的預資格設備名單中，這些易於操作的設備無需複雜的實驗室基礎設施，可在社區和基層醫療機構使用，尤其是在去中心化的醫療環境中，有望顯著改善診斷和監測的可及性。
儘管POCT設備在提升醫療可近性方面具有巨大潛力，但近年來全球市場上可用的HbA1c POCT體外診斷設備種類迅速增長，其分析性能卻存在顯著差異。儘管某些分析儀已多次接受評估，但對於其他設備，在同行評審期刊中的獨立評估卻極為有限甚至闕如。研究顯示，POCT HbA1c檢測的性能可能因設備而異，許多市售的HbA1c檢測未能符合普遍接受的分析性能標準，這包括它們的精確度、偏差以及檢測血紅蛋白變異體的能力。這種不確定性意味著醫療提供者可能在不知情的情況下使用了不適合其用途的設備，這將直接影響患者的護理品質和疾病管理結果。因此，本研究的最終目標是提供實證支持，以協助LMICs地區在HbA1c POCT體外診斷設備的選擇上做出明智決策，從而改善當地糖尿病患者的診斷與管理現況。
研究方法：嚴謹的國際標準評估流程，揭示設備真實性能
這項關鍵性的研究是在荷蘭茲沃勒的歐洲糖化血紅蛋白參考實驗室（ERL）進行的。研究分為兩個階段，每個階段評估10款HbA1c POCT設備。第一階段於2023年10月至12月執行，第二階段則於2024年6月至8月進行。值得注意的是，來自Abbott的Afinion 2和LumiraDx的HbA1c測試（分別有7分鐘和5分鐘分析時間版本）在兩個階段均被評估。Afinion 2被用作兩個階段之間的內部基準，以確保不同時間點的樣本或條件變化不會對性能評估造成偏差。LumiraDx設備在第二階段進行評估時，製造商已將其分析運行時間從7分鐘縮短至5分鐘。研究中所包含的設備詳情，包括製造商名稱、方法原理以及獲得IFCC和/或NGSP認證的日期（如適用），均列於研究報告中。這些設備的選擇，是由創新新診斷基金會依據心血管代謝即時檢測設備的目標產品特徵所定義的操作特性篩選而來，主要的選擇標準包括易用性、環境穩定性和設備配置（手持式/可攜式與桌上型）。
研究方法嚴格遵循國際既定指南，利用臨床與實驗室標準協會（CLSI）的EP-15-A3協議來驗證製造商聲稱的精確度，並使用EP-9-A3協議來評估設備的真實度（即與參考標準的偏差）。為了確保評估的準確性，研究還結合了國際品質目標以及四個經認證的IFCC和NGSP次級參考測量程序（SRMP），這些SRMP包括羅氏診斷的Cobas c513上的Roche Tina-quant Gen.3 HbA1c、Trinity Biotech的Premier Hb9210、Tosoh Bioscience的Tosoh G11以及Abbott Diagnostics的Alinity上的酶法。這些SRMP在IFCC和NGSP的製造商認證過程中扮演著核心角色，並廣泛應用於外部品質評估調查的數值分配。此外，研究特別針對血紅蛋白變異體（如Hb AS、Hb AC、Hb AD、Hb AE和Hb F）可能造成的干擾以及在高HbA1c濃度樣本下的性能進行了詳細調查。研究樣本來自於已同意將其剩餘血液用於研究的患者的常規檢測，並在使用前進行了去識別化處理。主要的樣本類型是使用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝劑收集的全血，但針對某些設備的特殊要求，如PTS Diagnostics的A1CNow+，則使用了含有肝素抗凝劑的血液樣本。統計分析則透過Analyse-It®軟體執行，確保了結果的客觀性和科學性。
關鍵發現：設備品質表現不佳，認證與實際性能脫節
本研究的結果揭示了一個令人深感憂慮的現實：在所評估的19款HbA1c POCT設備中，僅有6款（佔總數的32%）能夠同時符合國際臨床化學與實驗室醫學聯合會（IFCC）和國家糖化血紅蛋白標準化計畫（NGSP）的雙重國際品質標準。另有4款（21%）僅符合IFCC標準，而令人震驚的是，高達9款設備（佔47%）既不符合IFCC，也不符合NGSP標準。此結果極其關鍵，因為大多數這些不符合標準的設備，在研究進行時卻宣稱持有IFCC和/或NGSP證書。這清晰地表明，許多已獲認證的設備，在獨立評估中未能重現其所宣稱的品質，這無疑是對現行認證體系的巨大挑戰。
在精確度驗證方面（EP-15-A3），儘管設備在三個HbA1c濃度水準上進行了測試，但有11款設備未在使用說明書中聲明三個水準的變異係數（CV）。而在有聲明的設備中，僅有A1Care、Afinion 2（第二階段評估）和On Call MultiPro在所有三個HbA1c濃度下確認了其聲稱的CV。而Atellica DCA的計算CV則與聲稱的CV非常接近（最大±0.1%），屬邊緣情況。部分設備的CV值異常高，例如Lyofia的CV範圍從過高的10%（SI單位為17%），遠超出可接受的分析性能標準。即便將判斷標準設定在CV>2%（SI單位為3%）的臨界值，也僅有Afinion 2（在兩個階段評估中）和Atellica DCA在所有測試層級上達到了CV≤2%（SI單位≤3%）的標準。
真實度評估（EP-9-A3）同樣揭示了嚴重問題。測量偏差對臨床結果的解釋有著日益增加的影響，因此極低的偏差是理想的目標。研究結果顯示，A1CNow+、GPP-100、Lyofia和TD-4611等設備在95%置信區間內，偏差達到或超過0.46%（5 mmol/mol）。A1c EZ 2.0、Spinit和Greencare A1c的偏差介於0.27%和0.46%（3和5 mmol/mol）之間。其餘12款設備的偏差則低於或等於0.27%（≤3 mmol/mol），其中部分設備的偏差甚至小於0.09%（1 mmol/mol），這才真正展示了其校準和標準化至IFCC主要參考測量程序的有效性。研究指出，若單獨使用偏差達0.46%（5 mmol/mol）的方法進行糖尿病診斷，高達62%的受試者可能被錯誤診斷為糖尿病，這將帶來嚴重的臨床後果。例如，Lyofia設備在HbA1c 6.5%（48 mmol/mol）時，偏差高達0.9%（10.1 mmol/mol），其不準確性令人擔憂。
在IFCC製造商認證標準方面，利用Sigma指標進行的圖形表示結果顯示，A1CNow+、A1c EZ 2.0、GPP-100、Quo-Test、HbA1c 501、Spinit、Greencare A1c、Lyofia和TD-4611均未達到IFCC標準，因為它們的Sigma值小於2。值得注意的是，這些設備中除了Lyofia外，其餘均持有IFCC證書。根據IFCC標準，僅有Afinion 2在兩個階段的評估中Sigma值均大於4，符合可用於臨床研究的嚴格標準。NGSP製造商認證標準的評估結果也與此類似。在14個持有NGSP認證的設備中，僅有6個在與至少一個SRMP比較時通過了認證。這意味著，有高達9個目前持有NGSP認證的設備，在本研究中與任何四個使用的SRMP比較時均未能達到標準。
血紅蛋白變異體干擾的問題同樣不容忽視。研究發現，A1CNow+對Hb AS和Hb AC存在明顯干擾；Cobas b101對Hb AE存在干擾；而HbA1c 501則對Hb AS、Hb AC和Hb AE都顯示出干擾。A1Care、Quo-Lab、Quo-Test、Spinit、Greencare A1c、Atellica DCA和On Call MultiPro則未發現干擾。對於A1c EZ 2.0、GPP-100、PixoTest和CareBuddy Multi，雖有證據顯示它們受到某些Hb變異體的干擾，但由於結果混雜，難以得出明確結論。Lyofia和TD-4611由於分析性能不佳，無法得出干擾結論。此外，大多數設備在胎兒血紅蛋白（HbF）達到5.1%或更高時，也會產生顯著干擾。在高HbA1c濃度樣本的測試中，A1CNow+（比目標值低約21%）和Cobas b101（低約12%）在HbA1c≥12.9%時呈現一致且顯著的負偏差。Spinit在HbA1c≥15.1%時，更顯示出高達-25%的巨大負偏差。這些發現都意味著患者的真實血糖狀況可能被嚴重低估。
討論與影響：獨立評估的必要性與未來監管方向
這項研究的結果令人深感憂慮，因為良好的分析性能對於有效的糖尿病臨床護理或識別有糖尿病風險的人群至關重要。整體而言，許多HbA1c POCT設備的表現遠低於預期，高達68%的設備未能同時符合IFCC和NGSP標準。儘管研究中僅有一款設備（Afinion 2）的性能符合臨床試驗使用的Sigma指標標準（>4σ），且有9款設備符合常規方法使用的Sigma指標標準（>2σ），但仍有許多設備在POCT可能是唯一可用且負擔得起的LMICs環境中，卻無法被推薦使用。這些擔憂進一步加劇，因為這項研究是在最佳的實驗室條件下進行的；可以合理預期，在POCT設備所預期的實際臨床環境中，其性能可能會更糟，導致更大的誤差和誤診風險。
研究中發現的顯著且實質的負偏差問題尤其值得警惕。負偏差可能導致糖尿病或糖尿病前期的患者被漏診，從而延誤了必要的治療介入。另一方面，它也可能錯誤地使醫護人員假設治療成功，導致患者未能獲得適當的調整或強化治療。英國糖尿病預防計畫的一項研究便曾指出，POCT衍生的HbA1c值系統性負偏差，導致越來越多的參與者誤以為糖尿病風險已降低而退出研究，即便在同一時期內，他們的體重等其他指標反而惡化。這不僅影響了個體患者的健康管理，也對公共衛生策略的有效性構成嚴峻挑戰。
本研究的另一個令人不安的發現是，許多設備已成功獲得NGSP和IFCC認證，但在本研究的獨立驗證中卻無法重現其聲稱的性能。這引發了對現行認證機制是否足夠嚴謹的嚴肅質疑：是否需要進一步的措施，以確保已認證的設備能夠在定期的時間間隔內證明其穩定性能，而非僅僅在一次認證的時間點上有效（該認證通常有效期為一年）？這促使國際認證機構重新審視其審核流程，考慮引入更頻繁的隨機抽樣檢查，或要求製造商提供更具連續性的性能驗證數據，以確保認證的持續有效性與臨床實用性。
此外，研究也指出了在確定血紅蛋白變異體是否對設備分析性能產生影響時所面臨的困難。部分設備無法使用冷凍樣本，而冷凍樣本是最容易獲得Hb變異體樣本的來源，導致評估受限；另一些設備則表現出混雜的性能，使得明確的結論難以得出。這是一個需要進一步深思的問題，並亟需提供關於確定Hb變異體干擾的標準化方法指南。另一個值得注意的點是，在A1CNow+的使用說明書中曾提及，使用含有EDTA抗凝劑的血清管可能導致負偏差，儘管如此，該設備仍持有IFCC證書，而為此認證提供的樣本中卻含有EDTA，這暴露了認證流程中潛在的矛盾。
總結而言，本研究為全球糖尿病即時檢測設備的品質狀況敲響了警鐘。鑑於糖尿病在全球範圍內日益嚴峻的盛行趨勢，準確可靠的檢測對於患者的福祉和公共衛生至關重要。這項研究為醫療專業人員、政策制定者、設備製造商以及國際認證機構提供了堅實的證據基礎，促使各方共同努力，重新評估和改進即時檢測設備的品質標準與監管機制，從而確保所有患者，特別是那些身處資源有限地區的患者，都能獲得準確、可靠的糖尿病診斷與監測服務。唯有如此，方能有效應對全球糖尿病帶來的挑戰，並降低因設備性能不佳而導致的健康風險。
建議行動
- 醫療機構應對採購的HbA1c即時檢測設備進行嚴格的獨立性能驗證，不應僅依賴製造商聲稱的認證。
- 醫療專業人員應了解不同即時檢測設備的分析限制，特別是其精確度、偏差以及對血紅蛋白變異體的干擾。
- 針對在資源有限地區（LMICs）使用的POCT設備，應優先選擇經過多重且嚴格獨立評估，並證明性能穩定的產品。
- 製造商應公開透明地提供設備的詳細分析性能數據，並定期重新驗證其認證狀態。
- 國際認證機構（如IFCC和NGSP）應重新檢討並強化其認證流程，考慮引入更頻繁的隨機抽檢或要求持續性性能監測。
- 患者若對即時檢測結果有疑慮，應主動諮詢醫師，並考慮進行實驗室標準檢測以進行比對確認。
結論
這項研究揭示了當前全球市場上多數糖化血紅蛋白（HbA1c）即時檢測設備面臨嚴重的品質挑戰。儘管許多設備聲稱獲得國際認證，但獨立評估顯示其分析性能遠低於預期，存在顯著的偏差和干擾問題，這將導致糖尿病的誤診或延誤治療。本研究強烈呼籲，必須強化對這些關鍵診斷工具的獨立評估與監管，確保其在臨床應用的準確性與可靠性，特別是在醫療資源相對匱乏的地區，以保障全球糖尿病患者的健康福祉。
參考文獻
- Lenters-Westra, E., Singh, P., Vetter, B., & English, E. (2025). Challenges in Hb A1c Point-of-Care Testing: Only 6 of 19 Hb A1c Point-of-Care Devices Meet IFCC and NGSP Certification Criteria on Independent Evaluation. Clinical Chemistry, hvaf059. https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaf059
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