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低碳水化合物飲食與低脂飲食對第二型糖尿病的效果比較

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31
12 月

本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信

研究指出，阿茲海默症患者大腦葡萄糖攝取受損，但酮體可作為替代能量來源，維持大腦運作。透過生酮飲食或中鏈三酸甘油酯（MCT）補充劑，可有效提高酮體供應，進而改善輕度至中度阿茲海默症患者的認知功能，為預防及治療開啟新契機。

Can ketones compensate for deteriorating brain glucose uptake during aging? Implications for the risk and treatment of Alzheimer’s disease

酮體能否補償老化過程中大腦葡萄糖攝取的衰退？對阿茲海默症風險與治療的啟示

Cunnane SC, Courchesne-Loyer A, St-Pierre V, et al. Can ketones compensate for deteriorating brain glucose uptake during aging? Implications for the risk and treatment of Alzheimer’s disease. Ann N Y Acad Sci. 2016;1367(1):12-20. doi:10.1111/nyas.12999

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26766547/

Abstract

Brain glucose uptake is impaired in Alzheimer’s disease (AD). A key question is whether cognitive decline can be delayed if this brain energy defect is at least partly corrected or bypassed early in the disease. The principal ketones (also called ketone bodies), β-hydroxybutyrate and acetoacetate, are the brain’s main physiological alternative fuel to glucose. Three studies in mild-to-moderate AD have shown that, unlike with glucose, brain ketone uptake is not different from that in healthy age-matched controls. Published clinical trials demonstrate that increasing ketone availability to the brain via moderate nutritional ketosis has a modest beneficial effect on cognitive outcomes in mild-to-moderate AD and in mild cognitive impairment. Nutritional ketosis can be safely achieved by a high-fat ketogenic diet, by supplements providing 20–70 g/day of medium-chain triglycerides containing the eight- and ten-carbon fatty acids octanoate and decanoate, or by ketone esters. Given the acute dependence of the brain on its energy supply, it seems reasonable that the development of therapeutic strategies aimed at AD mandates consideration of how the underlying problem of deteriorating brain fuel supply can be corrected or delayed.

摘要

在阿茲海默症（AD）中，大腦對葡萄糖的攝取受到損害。一個關鍵問題是，如果在疾病早期部分修正或繞過這種大腦能量缺陷，是否能延緩認知衰退。主要的酮（也稱為酮體）——β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate）和乙醯乙酸（acetoacetate），是大腦相較於葡萄糖的主要生理替代燃料。三項針對輕度至中度阿茲海默症的研究顯示，與葡萄糖不同，大腦對酮體的攝取與年齡相仿的健康對照組並無差異。已發表的臨床試驗證實，通過中度營養性酮症增加大腦對酮體的可用性，對輕度至中度阿茲海默症及輕度認知障礙患者的認知結果具有輕微的有益效果。透過高脂肪生酮飲食、每日補充20–70克含有八碳酸和十碳酸的中鏈三酸甘油酯，或使用酮酯，可以安全地達到營養性酮症。由於大腦對其能量供應有高度依賴性，發展針對阿茲海默症的治療策略時，考慮如何修正或延緩大腦燃料供應惡化的根本問題，似乎是合情合理的。

引言

成人大腦對能量的需求異常龐大，雖然大腦僅占體重的約2%，卻消耗全身約20–23%的能量需求，主要來源為葡萄糖。目前已清楚證實，阿茲海默症患者的大腦在葡萄糖的攝取和代謝方面均出現惡化。阿茲海默症患者大腦葡萄糖代謝減退具有特定的區域性模式，主要影響頂葉與顳葉皮質，與年齡相仿且認知正常的對照組相比，葡萄糖缺乏約達20–25%。由於阿茲海默症中突觸損失、神經元功能障礙及細胞死亡，葡萄糖利用缺陷一般被解釋為阿茲海默症的結果（例如，功能性神經元減少降低了對葡萄糖的需求）。這種觀點在邏輯上確實合理，但無法解釋在臨床症狀（認知）出現之前，於有阿茲海默症風險的無症狀個體中已存在多種區域性大腦葡萄糖代謝減退的案例。有幾個明確的例子顯示，遺傳或生活方式相關的阿茲海默症風險增加，會在認知症狀出現之前導致大腦葡萄糖攝取減少。

葡萄糖是大腦的主要燃料，但與其他器官一樣，大腦在葡萄糖供應不足時也有備用燃料，例如在禁食、飢餓、劇烈運動或營養不良期間。不同於其他器官在葡萄糖供應不足時以游離脂肪酸作為替代燃料，大腦使用酮體（也稱為酮類化合物）作為唯一重要的葡萄糖替代燃料。取代葡萄糖的大腦酮體有兩種：β-羥基丁酸（β-HB）和乙醯乙酸（AcAc）。在血漿中，兩者的比例通常為2:1至3:1，偏向β-HB，但只有乙醯乙酸能在粒線體中進行β-氧化，因此β-HB必須先轉化為乙醯乙酸後才能被代謝。第三種酮體丙酮是乙醯乙酸脫羧的揮發性產物，其在呼吸中的排放量與血漿酮體水平密切相關。

本文探討大腦葡萄糖代謝減退不僅可能是阿茲海默症的結果，也可能在臨床症狀出現前便已經促成了阿茲海默症的風險。我們比較了大腦葡萄糖攝取惡化的研究結果與近期在認知健康的年長者及阿茲海默症患者中發現的大腦酮體攝取研究，並參考新興文獻，探討生酮補充劑或飲食在阿茲海默症治療中的潛力。本綜述補充了近期已發表的有關大腦能量代謝變化的綜述，並進一步提供有關阿茲海默症中大腦葡萄糖與酮體攝取差異的更多資訊，提出生酮治療劑量的治療目標，預期將為阿茲海默症帶來療效。

臨床症狀出現前大腦葡萄糖代謝減退與阿茲海默症的發病關聯

帶有早老素1（Presenilin 1）基因突變者屬於阿茲海默症（AD）風險最高的族群。此外，帶有載脂蛋白E4（Apolipoprotein E4）等位基因者，或有阿茲海默症家族史者（尤其是母系遺傳），同樣面臨較高的阿茲海默症風險，儘管與早老素1基因突變者相比，他們的風險相對較低。第二型糖尿病及其相關的胰島素阻抗，是阿茲海默症最重要的非遺傳性或以生活方式為主的風險因素之一。在上述三種情況下，儘管認知測驗結果顯示正常，患者仍清晰地存在約15%的區域性大腦葡萄糖代謝減退（見表1）。在有糖尿病風險的個體中，葡萄糖代謝減退最常見於額葉皮質，且在某些案例中，年齡甚至可早至24歲便可觀察到此現象。

我們解讀這些數據（見表1）顯示，臨床症狀出現前，大腦區域性葡萄糖代謝減退可能早在阿茲海默症認知症狀的閾值出現之前便已存在，並因此可能促成與阿茲海默症相關的認知衰退的發展或進展。目前尚未在人類中明確證實其神經病理學上的關聯，但在阿茲海默症類澱粉前驅蛋白（APP）轉基因小鼠模型中，通過各種實驗方法減少大腦葡萄糖供應，均會促進類澱粉β（Amyloid beta）的過度生成。然而，在不同風險條件下，區域性大腦葡萄糖代謝減退的模式有所不同，因此它們如何促成阿茲海默症的發病，依然是推測性的。此外，值得注意的是，輕度認知障礙（MCI）雖被廣泛認為是阿茲海默症的前驅狀態，並顯示出區域性大腦葡萄糖代謝減退，但在MCI患者中已經可以觀察到客觀的認知缺陷。因此，我們在此將其排除在表1之外，未將其視為阿茲海默症的臨床症狀出現前階段。

表1. 阿茲海默症（AD）高風險族群的臨床症狀出現前大腦葡萄糖代謝減退

Aging is also a significant risk factor for AD. We and other researchers have used positron emission tomography (PET) with the glucose analogue and radiotracer 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) to study brain energy metabolism in cognitively normal older persons. Using quantitative PET-FDG, we have shown that in cognitively normal people averaging 72 years, the cerebral metabolic rate of glucose (CMRg) in the superior frontal cortex is approximately 35 ± 5 instead of the 40 ± 7 mmol/100 g/min as seen in young adults (i.e., the glucose uptake deficit in this brain region is on the order of 12–15%).15-17 CMRg did not differ significantly between young and older adults in either white or gray matter as a whole, nor did it differ in the temporal or parietal cortices where CMRg noticeably decreases in AD. Lower CMRg present mostly, if not exclusively, in the frontal cortex of cognitively normal older people has been previously reported.1, 18 Thus, lower CMRg in the temporal and parietal cortices in AD is a fundamentally different situation than lower CMRg in the frontal cortex during cognitively normal aging (but the former may arise from or be related to the latter). Widespread cortical thinning and regional brain atrophy are also present in older people with normal cognition;17 therefore, although lower frontal CMRg can clearly be presymptomatic in relation to aging-associated cognitive decline, it is by no means the only or even the quantitatively most significant change occurring in the brain during aging.

These observations suggest that the widespread perception that brain glucose hypometabolism is uniquely a consequence of synaptic dysfunction and neuronal failure or death associated with aging needs to be reevaluated. Indeed, this regional brain glucose hypometabolism can be present in young adults in their 20s.13 We suggest that a vicious cycle can gradually develop in which latent presymptomatic brain glucose hypometabolism can lead to chronic brain energy deprivation, deteriorating neuronal function, further decline in demand for glucose, and further cognitive decline (Fig. 1).1

圖1

潛在性大腦葡萄糖代謝減退促使代謝惡化與神經元功能障礙之間形成惡性循環，進而增加罹患阿茲海默症（AD）的風險。目前正在進行的生酮補充劑臨床對照試驗旨在繞過葡萄糖代謝減退，並在（A）阿茲海默症的早期階段（即輕度認知障礙）或（B）疾病進展較後期階段，延緩認知衰退。

臨床症狀出現前的大腦葡萄糖代謝減退，並不一定意味著它是阿茲海默症（AD）的主要成因，也不表示神經元功能必然仍然正常，甚至不一定是阿茲海默症高風險族群中可檢測到的首個異常現象。然而，認知結果顯示，一些年長者的大腦能在葡萄糖供應不足的情況下維持功能相當長一段時間。了解大腦葡萄糖代謝減退可能出現在臨床（認知）缺陷可測量之前的阿茲海默症高風險個體中，對於潛在的治療策略具有重要意義。

酮體：大腦相較於葡萄糖的生理替代燃料

經典研究由 Owen 等人與 Drenick 等人分別證實，當葡萄糖供應因醫學監控下的長期飢餓（持續40天甚至60天）而嚴重受限時，酮體成為大腦的主要儲備燃料。肝臟每天可產生約100–150克酮體，這足以滿足飢餓期間大腦對酮體的需求。肝臟生成酮體所需的能量來自腎臟的糖質新生作用，其速率與最大可達到的酮體生成量相平行，甚至可能成為限制因素。

在成人體內，酮體主要由脂肪組織中儲存的長鏈脂肪酸（多為16和18個碳）經由生酮作用產生，其釋放受胰島素控制。支鏈胺基酸（纈胺酸、異白胺酸和白胺酸）也具有生酮特性，胺基酸的大部分分解代謝發生在骨骼肌中。在禁食期間，血糖和胰島素水平下降，脂肪組織中的脂解作用抑制解除，自由脂肪酸的釋放增加。血漿中自由脂肪酸的增加滿足了大多數器官對葡萄糖替代燃料的需求，惟大腦是例外。進入肝臟的自由脂肪酸供應增加，導致脂肪酸進行β氧化和生酮作用，當乙醯輔酶A（Acetyl-CoA）的供應超過三羧酸循環的利用能力時，會發生成對乙醯輔酶A的縮合，進而生成酮體。肝臟無法自行代謝所產生的酮體，因此將其釋放至循環系統中。據了解，所有器官理論上都可以使用酮體作為燃料，但隨著禁食或飢餓時間延長，骨骼肌消耗的酮體逐漸減少，酮體主要由大腦利用。

胰島素敏感性是生酮作用的重要參數，因為它控制血漿葡萄糖與自由脂肪酸的升降變化。實際上，胰島素敏感性降低（例如胰島素阻抗）會損害組織對葡萄糖的攝取，導致高血糖、高胰島素血症，並最終趨向第二型糖尿病，而這是阿茲海默症的主要風險因素之一。餐後高胰島素血症通常會抑制脂肪組織釋放脂肪酸，進而抑制生酮作用，但這僅在胰島素敏感性及組織對葡萄糖的攝取功能正常時才有效（即餐後2–3小時胰島素回到基線水平）。久坐的生活方式和過量攝取單醣類食物常導致胰島素清除速度變慢，進而引發慢性高胰島素血症，這不僅損害組織的葡萄糖代謝，還會抑制生酮作用和酮體代謝。因此，高胰島素血症使老化大腦面臨雙重風險，部分原因是大腦獲取及利用葡萄糖的能力下降，另一方面則是主要替代燃料——酮體的產生減少。

早期阿茲海默症患者大腦區域性酮體攝取

我們使用正子斷層掃描（PET）比較早期阿茲海默症（AD）患者大腦對葡萄糖（FDG）與酮體（11C–AcAc）的攝取情況。我們的研究目標有三：（1）驗證先前報告指出阿茲海默症患者大腦酮體攝取正常而葡萄糖攝取減少的現象；（2）評估早期阿茲海默症患者的大腦燃料代謝情況，而非以往多數針對疾病晚期階段的研究；（3）在餐後狀態下，量化阿茲海默症患者大腦對葡萄糖和酮體攝取的區域性模式。

正如預期，與年齡匹配且認知正常的對照組相比，早期阿茲海默症患者的大腦整體FDG攝取量降低了14%。這種葡萄糖缺乏主要集中在頂葉皮質、後扣帶迴和丘腦。然而，無論是整體大腦還是特定區域，阿茲海默症患者與對照組相比，其11C–AcAc的淨攝取量或攝取速率常數均無顯著差異。

大腦中酮體PET示蹤劑（無論是11C–AcAc還是11C–β-HB）的代謝動力學顯示，其代謝符合單一隔室模型，表明酮體的利用與攝取相匹配，因此組織中幾乎沒有酮體累積。因此，血漿中的AcAc或β-HB濃度與大腦對其的利用率呈現高度正相關。此外，這種相關性的斜率在對照組與早期阿茲海默症患者之間並無顯著差異，至少在血漿酮體濃度較低、僅提供大腦能量需求不到5%的條件下是如此（見圖2）。

這些結果證實了 Lying-Tunell 等人和 Ogawa 等人先前的研究結果。11C–AcAc在化學性質上與體內自然產生的AcAc完全相同；因此，與FDG不同，FDG雖能被細胞膜攝取但無法代謝至己糖激酶之後，11C–AcAc的研究結果可解釋為早期阿茲海默症患者在大腦酮體攝取和代謝方面均屬正常。

酮體進入大腦是通過單羧酸轉運蛋白（Monocarboxylate Transporters, MCTs）進行的，這與葡萄糖轉運蛋白有所不同。因此，阿茲海默症患者的大腦細胞在酮體的攝取與代謝上仍具有功能性，而葡萄糖攝取與代謝的問題似乎是葡萄糖特有的。

與葡萄糖類似，酮體不僅僅是細胞的燃料，它們對大腦還具有其他潛在益處，例如支持穀氨酸能神經元功能等，這些功能可能有助於改善阿茲海默症患者的大腦狀態，而不僅僅是作為葡萄糖的替代燃料。

圖2

成人血漿酮體濃度與大腦酮體攝取之間的直接線性關係。圖中顯示兩種關係：一條為血漿β-羥基丁酸（β-HB）濃度與大腦β-HB攝取速率之間的關係（實線，R² = 0.97；Y = 1.57X – 0.20；P < 0.0001），另一條為血漿乙醯乙酸（AcAc）濃度與大腦AcAc攝取速率之間的關係（虛線，R² = 0.83；Y = 3.46X – 0.03；P < 0.0001）。

圖中包含阿茲海默症（AD）患者與年齡匹配的健康對照組的數據。酮體與大腦代謝速率（CMR）的單位相同（μmol/100 g/min）。

β-HB的數據綜合自多個來源：包括餐後狀態的數據、β-HB輸注、AD患者與健康年長對照組的數據、40天禁食、60天禁食，以及其他來自AD患者與健康年長對照組的研究。所有β-HB數據均來自動靜脈差異法研究，僅有一項研究使用了β-HB-PET技術。AcAc的數據則使用了11C–AcAc PET技術獲得。

每個符號代表一名個體，除非原始文獻中未提供個體數據：例如 Drenick 等人的研究中，符號代表5名參與者的平均值；Ogawa 等人的研究中，符號分別代表7名參與者的平均值。

成人血漿β-HB濃度與大腦能量消耗百分比之間的關係如下：當血漿β-HB濃度約為0.1 mM時，酮體提供超過5%的大腦能量；在1 mM β-HB時，提供約10–15%；在5–7 mM β-HB時，提供50–65%；而在超過7–8 mM β-HB時，酮體提供超過75%的大腦能量消耗。

在相同的血漿濃度下，AcAc比β-HB更快地被大腦攝取，這也是為何虛線（AcAc）回歸線位於實線（β-HB）之上的原因。

與葡萄糖相同，酮體透過粒線體的氧化磷酸化作用產生ATP。然而，葡萄糖還可以透過有氧醣解作用代謝生成乳酸，並在細胞質中產生部分ATP，而酮體則僅能透過氧化磷酸化產生ATP。

早期阿茲海默症（AD）患者大腦酮體代謝正常，間接支持了這樣的推測：在疾病早期，氧化磷酸化功能很可能仍然正常，因為若氧化磷酸化受損，酮體的正常代謝將無法維持。這些觀察結果為「AD大腦的燃料代謝缺陷特異於葡萄糖」這一觀點提供了合理依據。因此，為老化大腦提供更多酮體，可能有助於克服葡萄糖攝取和代謝逐漸惡化的問題，從而延緩大腦能量耗竭，降低罹患阿茲海默症的風險（見圖1）。

中鏈三酸甘油酯的生酮作用：劑量與反應關係

禁食或極低碳水化合物攝取可誘導酮症，因為長鏈脂肪酸會在肝臟中進行β氧化。在成人體內，大多數膳食來源及脂肪組織儲存的長鏈脂肪酸為16或18個碳。然而，母乳中含有中鏈脂肪酸（即6–12個碳的脂肪酸）。未經禁食或飢餓，哺乳中的嬰兒透過代謝母乳提供的中鏈脂肪酸，能夠實現相對持續但輕微的酮症。

中鏈脂肪酸大多透過門靜脈被吸收，直接進入肝臟，而不需先經過外周血液循環。此外，中鏈脂肪酸在β氧化過程中無需肉鹼的激活，這使得中鏈脂肪酸的生酮速率比長鏈脂肪酸更快。

一般來說，在斷奶後，飲食中幾乎沒有機會攝取中鏈脂肪酸，僅有少數例外，包括椰子油與棕櫚仁油。在這兩種油脂中，最具生酮特性的中鏈脂肪酸——辛酸（Caprylic Acid，8個碳）和癸酸（Capric Acid，10個碳）分別約占其脂肪酸組成的9%與10%。透過濃縮這些油脂中含有的中鏈脂肪酸，便可製成通用型的生酮產品——中鏈三酸甘油酯（Medium-Chain Triglycerides，MCT）。這些產品中辛酸與癸酸的比例及其在總體脂肪酸中的占比，會因產品而有所差異。

儘管MCT的產品特性各異，且代謝研究設計不同，但在10–70克的範圍內，口服MCT劑量與達到的最大血漿酮體（β-HB）水平之間存在顯著的正相關性（R² = 0.97；P < 0.0001）。因此，口服30克MCT可使血漿β-HB達到約0.5 mM，而口服70克MCT則可將血漿β-HB提升至約1.0 mM（見圖3）。

無論是單次劑量還是多次劑量，這些劑量-反應研究均顯示出相似的結果，這可能是由於血漿酮體清除速度較快所致。

圖3

中鏈三酸甘油酯（MCT）劑量與最大觀察到的血漿β-羥基丁酸（β-HB）濃度之間的直接關係（Y = 0.01X + 0.08；R² = 0.97；P < 0.0001）。

數據彙整自多項人類研究，這些研究中以單次或多次口服方式補充MCT。原始文獻未必總是明確說明所使用的MCT的確切成分或來源，但通常以辛酸（Octanoate）和癸酸（Decanoate）的混合物為主。然而，這兩種脂肪酸的比例可能從1:2到2:1不等。

健康的年長者將酮體代謝為二氧化碳的速率與年輕成人相同。事實上，在禁食18小時後，第七至第八個十年的年長者血酮體濃度甚至可能略高於年輕成人。因此，在健康老化過程中，產生和利用酮體的能力可能會略微增加。

這些研究並未區分大腦與其他器官在酮體利用上的差異，但我們的大腦酮體PET研究證實，健康年長者與年輕人相比，大腦在酮體的攝取與利用上表現出相似的能力（見圖2）。

實驗性高酮血症在急性或慢性認知缺陷條件下的作用

口服中鏈三酸甘油酯（MCT）已被證實可在胰島素誘導的實驗性低血糖狀態下改善認知結果。極高脂肪生酮飲食也被報導對輕度認知障礙（MCI，阿茲海默症的前驅狀態）的認知與心血管健康具有類似的益處。這些研究補充了先前的發現，即透過酮體輸注或長期醫學監控下的飢餓，可以避免由胰島素誘導、血糖低至0.5 mM所引起的自主神經及神經學症狀。這些證據表明，即使在血糖顯著下降的情況下，酮體仍能維持大腦的正常功能。

目前，美國和歐洲市場上已有數種基於MCT的產品，部分可透過處方獲得。這些產品的開發很大程度上受益於相關報告，顯示在輕度至中度阿茲海默症患者中，單次劑量或長期規律攝取MCT可改善認知功能。

乙醯乙酸（AcAc）和β-羥基丁酸（β-HB）也可以以鹽類或酯類的形式口服或輸注。酯類因可避免陽離子過量的問題，對長期使用而言更為實用。最近有研究報告顯示，β-HB單酯具有良好的安全性，並在早發性阿茲海默症的單一案例中改善了某些認知功能。儘管這些臨床研究結果尚屬初步，但支持了以下假設：大腦葡萄糖缺陷可能是與老化相關的認知障礙因素之一，這種大腦燃料不足可透過酮體來源（例如含MCT的生酮補充劑、酮酯或極高脂肪生酮飲食）在一定程度上得到改善。

中鏈三酸甘油酯的安全性

每天劑量高達1 g/kg的MCT在所有研究物種（包括人類）中均顯示出良好的安全性。然而，MCT可能引起胃腸道不適，這個問題可以透過逐步增加劑量來部分緩解。作為飽和脂肪，MCT長期以來被認為可能增加心血管風險因素和體重。然而，30天每日補充30克MCT的研究顯示，該劑量並未對體重、體脂含量、身體質量指數（BMI）、血糖、胰島素、三酸甘油酯、膽固醇或游離脂肪酸產生不良影響。

未來展望與挑戰

我們提出，阿茲海默症（AD）部分源於大腦慢性且逐漸加劇的能量匱乏，這種能量匱乏特別表現在葡萄糖攝取與代謝的缺陷上。除了大腦能量缺陷外，由自由基損傷引起的神經發炎也可能因葡萄糖攝取不足而加劇，因為葡萄糖通常透過戊糖磷酸途徑（Pentose Phosphate Pathway）參與抗氧化劑的合成。由於老化過程中輕度胰島素阻抗的影響，脂肪組織內源性產生的酮體無法有效補充大腦葡萄糖攝取下降所帶來的能量缺口。

多項臨床研究顯示，AD的早期階段可能適合透過營養治療來提高血漿酮體水平。我們的PET研究顯示，早期阿茲海默症患者大腦酮體攝取正常，但葡萄糖攝取不足，這進一步支持在早期AD中採用「生酮神經治療」策略的可行性。無論是未含MCT的極高脂肪生酮飲食，還是高碳水化合物飲食中額外補充MCT或酮酯，其對認知的改善似乎都與血漿酮體濃度上升這一共同因素有關，這使酮體能夠繞過AD大腦中長期受損的葡萄糖攝取與代謝途徑。

然而，這仍是推測性的。目前尚無研究直接證實MCT或酮體改善認知功能的具體機制。適度酮症可能刺激粒線體生合成，這可能有助於改善大腦的氧化磷酸化和ATP生成。此外，尚未確定特定的MCT（如辛酸或癸酸）在生酮作用中是否更具優勢。辛酸可以被大腦直接作為燃料攝取並利用，這可能對大腦功能產生直接影響，包括（但不限於）在星狀細胞中轉化為酮體。

酮體不參與補充三羧酸循環中間產物（Anaplerosis），因此長期酮症的潛在益處是否會受到限制，仍有待觀察。某些特定的大腦過程可能需要來自醣解作用的ATP，這一點仍具有爭議性。如果得到證實，這將是一項只有葡萄糖而非酮體可以支持的功能。

目前，多項結合生酮補充劑或飲食與認知評估的臨床試驗已在ClinicalTrials.gov上註冊，預計將在未來2至3年內產生結果。這些研究將有助於進一步闡明生酮治療在阿茲海默症等神經退化性疾病中的潛在應用價值。

參考文獻

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