高頻超聲影像揭示胰島素注射對脂肪增生與血糖控制的影響

圖1

本研究中的皮下硬結發現。

圖2中顯示了利用超聲波檢查發現的不同類型皮下硬結的特徵。在從未注射胰島素的區域，皮膚和肌肉的層次清晰可見，每個層次的超聲波異質性小 (圖2a)。結節性高回音皮下硬結是指在胰島素注射區的皮下脂肪層中，存在異常增強的回音的結節區域，邊界相對清晰且可測量，且無明顯包膜 (圖2b)。與結節性皮下硬結相比，擴散性高回音皮下硬結是一個邊界在長度和/或寬度上不清晰的異常高回音區域（通常超過一個探頭的視野範圍——本研究中的探頭提供了40 mm直徑的視野範圍），並且通常，其深度可以被測量 (圖2c)。低回音皮下硬結的特徵是皮下脂肪組織中的回音極低甚至無回音，與正常區域相比，這個區域內的纖維組織幾乎不可見 (圖2d)。

圖2

正常組織與皮下硬結在超聲波下的影像特徵。 (a) D，真皮；H，皮下層（主要是脂肪組織）；M，肌肉層。每一層都清晰可辨。 (b) 結節性高回音皮下硬結具有明顯的佔位感。 (c) 擴散性高回音皮下硬結呈現無明顯的真皮劃界。 (d) 低回音皮下硬結具有不規則的邊界，類似脂肪組織的液化。

3.3. 超聲波評估下的皮下硬結追蹤
所有17位選擇追蹤的病患都在過去的6個月中再次確認他們已經避開皮下硬結部位進行胰島素注射，並且採取了正確的注射方法。未發現新出現的皮下硬結。在六個月後的隨訪中，觀察到兩種高回音型皮下硬結都有明顯變化。所有10位結節性高回音皮下硬結的病患顯示皮下硬結已經消退。在五位擴散性高回音皮下硬結的病患中，兩位皮下硬結不明顯，而另外三位的擴散性高回音部分縮小至結節性高回音皮下硬結，然後退化。(圖3)。這些縮小的部分看起來類似於結節性皮下硬結，但邊界稍微不規則。在兩例低回音皮下硬結中並未觀察到明顯變化。一位病患最終選擇進行微創手術以移除病變。(圖4)。

圖3

隨訪時在超聲波下觀察到高回音皮下硬結變化的例子。基線時的擴散性高回音皮下硬結(a)在6個月的隨訪時明顯縮小為結節性硬結(b)。此外，在同一位病患（病患編號14）的12個月隨訪時，無法觀察到高回音區域(c)。

圖4

在隨訪6個月後，低回音皮下硬結的病例中並未明顯看到改善的跡象（b對照a）。該病患最後通過手術切除了病變區域（d對照c）。在停止在皮下硬結病變處注射胰島素後，他所需的每日胰島素劑量顯著下降（60 U對照20 U）。

3.4. 對胰島素引起的皮下硬結進程的假設
毫無疑問，正常皮膚的分層應該非常清晰（圖5a）。胰島素需要被注入正常的皮下脂肪層才能充分發揮其降血糖的效果。基於我們的臨床觀察和這項研究的發現，我們可以假設皮下硬結的早期階段是結節性高回音皮下硬結（圖5b）。如果結節性皮下硬結沒有及時被發現，並且病人繼續在皮下硬結處注射胰島素和/或重複使用針頭，皮下硬結將發展成為擴散型（圖5c）或者更糟糕的是，發展成低回音型（圖5d）。通常在這個時候，真皮層也會有明顯的厚度變化。通過加強正確注射行為的干預，高回音皮下硬結可以逐漸被修復，但低回音皮下硬結不能輕易自我恢復。

圖5

關於胰島素引起的皮下硬結進程和修復的假設。

3.5. 不同類型皮下硬結患者血糖控制的差異
為了進一步了解不同類型皮下硬結對血糖的影響並驗證我們的假設，所有患者在進行皮下硬結檢查的同時進行了HbA1c檢測。在所有患者中，觀察到的皮下硬結最常見的類型是結節性高回聲皮下硬結(平均HbA1C 8.4 ± 1.9% (68 ± 20 mmol/mol))，其次是擴散性高回聲皮下硬結(平均HbA1C 9.6 ± 2.0% (81 ± 21 mmol/mol))，然後是低回聲皮下硬結(平均HbA1C 9.1 ± 1.3% (75 ± 14 mmol/mol))(圖6)。患有皮下硬結的患者的HbA1C顯著高於沒有皮下硬結的患者(8.7 ± 1.9% vs. 7.6 ± 1.5% (72 ± 21 mmol/mol vs. 60 ± 17 mmol/mol), p < 0.001)。在此基礎上，使用單因素變異數分析(Bonferroni post hoc tests)進一步檢測了各組間的差異。測試結果顯示，與無皮下硬結組相比，結節性高回聲皮下硬結組的平均HbA1C增加了0.8%(9 mmol/mol) (95% CI:−1.394−0.168, p = 0.005)，擴散性高回聲皮下硬結組的平均HbA1C增加了2.0%(21 mmol/mol) (95% CI: −2.696−1.20, p < 0.001)，低回聲皮下硬結組的平均HbA1C增加了1.5%(16 mmol/mol) (95% CI: −2.689~−0.275, p = 0.007)；與擴散性高回聲皮下硬結組相比，結節性高回聲皮下硬結組的平均HbA1C降低了1.2%(13 mmol/mol) (p < 0.001)。

圖6

不同皮下硬結亞型中的HbA1c比較 (N = 344)。

此外，有34名患有1型糖尿病（T1DM）的病患在被招募到這個研究時已經戴了閃光血糖監測系統（FGM）超過一週。經過他們的同意後，我們導出了系統記錄的原始血糖值。我們使用牛津大學的計算軟體 Easy GV version 9.0 R 計算了血糖控制的兩個關鍵指標，即目標血糖範圍內時間（TIR）和變異係數（CV）（考慮到FGM初始化期間可能的錯誤，我們排除了最初3天的數據）。這34名1型糖尿病患者中，有10人無皮下硬結，15人有結節性高回音皮下硬結，9人有擴散性高回音皮下硬結，並且沒有人有低回音皮下硬結。我們使用一因子方差分析以及Bonferroni事後檢定來檢測TIR和CV的組間差異。結果顯示，無皮下硬結組有最高的TIR和最低的CV，而在三組中，擴散性高回音皮下硬結有最低的TIR和最高的CV（圖7）。

圖7

在1型糖尿病患者中，不同類型皮下硬結的TIR和CV的比較（N = 34）* 表示異常值。

4. 討論

超聲波檢查已經在不同的臨床領域中被廣泛使用，特別是在重症護理單位 [17]。同時，超聲技術在某些疾病的鑑別診斷中具有一定的優勢 [18]。由於其操作性和便利性，LH通常通過視覺檢查和觸診在臨床實踐中被診斷。隨著超聲檢查的廣泛使用，專家們將高頻超聲掃描放在了識別LH的更高位置。基於超聲診斷的LH的發病率是14.5-86.5％，中位數發病率是56.6％[19]。在我們的研究中，LH的發病率是74.1％（255/344），這與先前的報告一致，表明LH是胰島素注射病人中一種相當常見的併發症，引起了我們的注意。

使用超聲掃描診斷LH的一個優點是，它不僅可以判斷患者是否有LH，還可以進一步提供更客觀的表現，尤其是超聲可以明確的說明病灶的性質、特徵和大小。先前的研究描述了LH的超聲特徵並提出了具體可重複的LH檢測標準 [16]。必須注意的是，由於重複注射和炎症反應，高回聲區可能是纖維化組織的標誌，所以必須仔細鑑別。我們的研究使用相同的診斷標準對344名受試者進行了LH篩查，發現最常見的LH類型是高回聲類型。這可以分為結節性高回聲類型和擴散性高回聲類型。此外，中國人群中低回聲類型的發病率最低。據我們所知，這種分類和相關的LH表現尚未被詳細總結和描述。同時，不同類型的LH的發病率也未曾報導過。我們堅信，這篇論文中描述的不同類型、特徵及各類型的發病率是對先前研究的重要補充。

一方面，許多疾病的分期都是基於超聲檢查的影像學，因此我們也嘗試根據不同的影像學表現來分類LH。根據我們的追蹤，結節性高回聲LH是最容易退化的，擴散性高回聲LH將逐漸縮小至結節性高回聲LH然後退化，而低回聲LH則最難愈合。因此，我們堅信LH的早期階段是結節性高回聲LH。隨著時間的推移，LH將發展為擴散型，或者更糟糕的，低回聲型。

另一方面，將不同類型的LH與病人的代謝指標結合起來進行分類也是一個重要的前提。HbA1C是最常用的指標來衡量病人的血糖控制，因為它被認為可以反映出幾個月的平均血糖水平，並對糖尿病併發症具有強烈的預測價值 [20]。據我們所知，還沒有研究比較了不同類型LH患者的HbA1C。我們的結果顯示，擴散性高回聲LH患者的血糖控制比結節性高回聲LH患者差。這可能的解釋是，擴散性LH對血糖的影響比結節性嚴重。同樣，我們的34位配戴FGM的1型糖尿病患者的TIR和CV數據也證實了這一點。

由於本研究中低回聲型LH患者的人數較少，我們無法確信確定這種類型的LH與患者的血糖控制的關係，我們需要進一步增加樣本數量以明確這一點。根據我們的臨床經驗，低回聲型是最嚴重的類型，導致病人血糖變化大，低血糖頻繁，這與Gentile S的病例報告相符 [21]。此外，這與我們觀察到的所有參與者中低回聲LH患者並非HbA1C最高的觀察結果一致。這可能是因為更頻繁的低血糖發作導致了假陰性HbA1c結果。

有些研究已經注意到了LH的分級。Demir G [22] 根據胰島素注射部位的檢查和觸診給LH打分，從0至3級。鑑於僅根據病變數量評估LH嚴重程度的限制，Ucieklak D [23] 提出了一種新的LH嚴重程度量表，考慮了LH病變的數量和大小，並將LH分為四個進階階段。此外，Hashem R [24] 提出了一種LH分級系統的概念模型。然而，上述的分級方法並未提及病人的代謝結果。在本研究中，根據患者皮下脂肪層的異常超聲回聲和他們的血糖控制指標對LH進行分級相對更為客觀。

LH的病理生理機制仍然不清楚。在各種被提議的機制中，廣為接受的觀點是，LH既是脂肪細胞對胰島素注射反應所導致的局部效應，也是胰島素對局部脂肪細胞的合成效應 [25]。許多研究發現，LH與差的注射行為有很強的關聯 [26,27]，特別是針頭重用和錯誤的注射部位輪換。此外，標準注射技術的訓練對於幫助病人減少LH的發生至關重要 [28,29,30]。同時，我們都知道，胰島素應該注射入未受損的皮膚和皮下脂肪層以保持其正常吸收 [31]。因此，出於道德原因，當我們發現LH時，我們會告知病人正確的注射方法，並告訴他們避免在病變部位注射。

因此，我們無法觀察到患者LH的退化，我們關於LH進程的假設是基於已存在的LH退化的反推推理。這個假設還需要進一步的深入研究。如果可能的話，我們建議使用動物模型。

我們的研究進一步確認了對需要長期每日胰島素注射的病人進行及時LH篩查的重要性，因為早期發現可以幫助避免LH的惡化。中國的糖尿病藥物注射技術指南 [32] 規定，長期使用胰島素注射的患者至少每年應進行一次皮膚併發症的篩查。還強調了對已經發生LH的患者增加LH檢測的頻率。此外，應建議患者在醫生確認LH完全消退前，不要在病變部位注射，以免干擾胰島素的吸收。

5. 限制

本研究的TIR和CV數據僅來自34位配戴FGM系統的1型糖尿病患者，結果還需要由更大規模的研究參與者進一步確認。

雖然HbA1C目前是評估平均血糖控制的“金標準”，我們仍需要進一步關注由於在LH中注射胰島素引起的低血糖，因為嚴重的低血糖對糖尿病患者是一個重大的負擔，並增加了不良臨床結果的風險 [33]，特別是對於我們之前提到的低回聲LH患者。在未來的研究中，需要進一步強化各種類型的LH與患者的低血糖或不知覺低血糖的關係。

5. 結論

本研究再次確認了胰島素注射患者中LH的高發病率以及LH對血糖的影響。這項研究最重要的貢獻是根據患者的高頻超聲圖像特徵提出了一種關於LH進展的科學假說。此外，當與血糖控制指標結合時，這種假說得到了有效的驗證。我們相信，本研究為未來LH的分類和分級的研究奠定了基礎。

作者貢獻

Conceptualization, X.J., Y.S. and J.X.; Formal analysis, J.Y. and M.Z. (Meijing Zhou); Funding acquisition, X.J., J.X. and T.Y.; Investigation, H.W.; Methodology, J.Y., H.W., M.Z. (Min Zhu) and J.H.; Project administration, M.S. and J.X.; Supervision, J.H. and T.Y.; Writing—original draft, J.Y.; Writing—review and editing, M.Z. (Meijing Zhou) and Y.S. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

資助

本文報導的研究得到江蘇省醫學重點學科(ZDXK20220)和湖南中科糖尿病基金會(2022SD01)的支持。

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