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間歇性禁食對心血管與代謝健康的影響：一個能量代謝觀點的分析

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13
2 月

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這篇綜述文章深入探討間歇性禁食（IF）如何影響人體的心血管與代謝健康，尤其關注能量代謝的變化。研究顯示，間歇性禁食有助於改善體重組成、減少異位脂肪以及傳統心血管風險因素，對於代謝不健康的參與者尤為有效。然而，與每日持續卡路里限制（CR）相比，間歇性禁食是否提供額外的心血管益處仍不明確。未來的研究應進一步探討IF如何影響能量代謝，並優化與運動結合的效果。

Effects of Intermittent Fasting on Cardiometabolic Health: An Energy Metabolism Perspective

間歇性禁食對心血管代謝健康的影響：從能量代謝的角度

Dote-Montero M, Sanchez-Delgado G, Ravussin E. Effects of Intermittent Fasting on Cardiometabolic Health: An Energy Metabolism Perspective. Nutrients. 2022;14(3):489. Published 2022 Jan 23. doi:10.3390/nu14030489

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8839160/

Abstract

This review summarizes the effects of different types of intermittent fasting (IF) on human cardiometabolic health, with a focus on energy metabolism. First, we discuss the coordinated metabolic adaptations (energy expenditure, hormonal changes and macronutrient oxidation) occurring during a 72 h fast. We then discuss studies investigating the effects of IF on cardiometabolic health, energy expenditure and substrate oxidation. Finally, we discuss how IF may be optimized by combining it with exercise. In general, IF regimens improve body composition, ectopic fat, and classic cardiometabolic risk factors, as compared to unrestricted eating, especially in metabolically unhealthy participants. However, it is still unclear whether IF provides additional cardiometabolic benefits as compared to continuous daily caloric restriction (CR). Most studies found no additional benefits, yet some preliminary data suggest that IF regimens may provide cardiometabolic benefits in the absence of weight loss. Finally, although IF and continuous daily CR appear to induce similar changes in energy expenditure, IF regimens may differentially affect substrate oxidation, increasing protein and fat oxidation. Future tightly controlled studies are needed to unravel the underlying mechanisms of IF and its role in cardiometabolic health and energy metabolism.

Keywords: cardiovascular health, metabolic rate, energy expenditure, fat oxidation, alternate-day fasting, twice-weekly fasting, 5:2 diet, modified periodic fasting, fasting-mimicking diet, time-restricted eating, Ramadan, exercise

摘要

本綜述總結了不同類型的間歇性禁食（IF）對人體心血管代謝健康的影響，並聚焦於能量代謝。首先，我們討論了在72小時禁食期間發生的協同代謝適應（能量消耗、激素變化和宏觀營養素氧化）。接著，我們討論了研究間歇性禁食對心血管代謝健康、能量消耗和底物氧化的影響。最後，我們探討了如何通過與運動相結合來優化間歇性禁食。總體而言，與無限制飲食相比，間歇性禁食方案改善了身體組成、異位脂肪和傳統的心血管代謝風險因素，尤其是在代謝不健康的參與者中。然而，目前尚不清楚間歇性禁食是否提供比持續每日熱量限制（CR）更多的心血管代謝益處。大多數研究未發現額外益處，但一些初步數據顯示，在不減重的情況下，間歇性禁食方案可能提供心血管代謝益處。最後，儘管間歇性禁食和持續每日熱量限制似乎會引起能量消耗的相似變化，間歇性禁食方案可能會對底物氧化產生不同的影響，增加蛋白質和脂肪的氧化。未來需要更多嚴格控制的研究來揭示間歇性禁食的潛在機制及其在心血管代謝健康和能量代謝中的作用。

關鍵字：心血管健康、代謝率、能量消耗、脂肪氧化、隔日禁食、每週兩次禁食、5:2飲食、修改過的周期性禁食、模仿禁食飲食、時間限制進食、齋月、運動

引言

熱量限制（CR）是指在保持最佳營養狀態的前提下，持續減少能量攝入，這可能是延長健康壽命最有效的非藥物干預方法[1,2]。然而，持續的每日熱量限制會導致長期遵守困難[3]，這可以歸因於生物學因素（如食慾增加）、行為因素（如社交活動）、心理社會因素（如食物獎勳提升）和環境因素（如高熱量美味食物的可得性）[1,2,3]。在過去十年左右的時間裡，間歇性禁食（IF）已經成為一個有前景的替代方案，來取代持續/傳統的熱量限制[4]。簡單來說，間歇性禁食包括交替進行禁食與無限制進食期，這有助於提高遵守的可能性[5]。如圖1所示，間歇性禁食可以分為六種不同的方式：宗教禁食、隔日禁食（ADF）、改良隔日禁食（ADMF）、每週兩次禁食通常稱為“5:2飲食”、改良周期性禁食通常稱為“禁食模擬飲食”，以及時間限制進食（TRE）。宗教禁食包含了各種方式，其中齋月可能是最普及的形式。在齋月期間，穆斯林會在日間禁食和禁飲，將所有的食物和液體攝入集中在夜間[6]。隔日禁食包括交替進行24小時的禁食期，並在隨後的24小時內無限制地進食，這樣持續幾天或幾週。同樣，改良隔日禁食模式在24小時禁食期內極大限制食物攝入（通常限制在日常熱量需求的25%或約500卡路里/天），隨後是24小時的無限制進食。儘管隔日禁食和改良隔日禁食通常交替進行禁食與進食日，但每週兩次禁食模式則限制每週兩天（可連續或非連續）的食物攝入，這些天完全禁食或極度限制能量攝入。改良周期性禁食則包括在連續的5天內進食以植物為基礎的超低熱量飲食，隨後是至少10天的無限制進食。最後，時間限制進食（TRE）則是將每日能量攝入限制在預定的進食時段內（通常不超過10小時），其餘時間禁食（14小時或更多）。

圖1

不同類型的間歇性禁食。綠色和紅色的陰影表示在進食和禁食期間的能量攝入，每個電池符號代表100%的能量需求。隔日改良禁食、每週兩次禁食和改良周期性禁食方式通常不會在禁食日內將食物攝入限制於特定的時間段；因此，這些日子中減少的食物攝入可以在單餐（深藍色區域）或多餐（淺藍色區域）中進行。圓圈內的藍色區域表示進食窗口。日曆表格中紅色陰影的區域表示禁食期，而綠色陰影的區域表示進食期。* 每週兩次禁食中的禁食日可以是連續的，也可以是不連續的。

遵守間歇性禁食（IF）有效減少能量攝入，在大多數研究中產生了體重減輕的效果[7]。此外，最近的研究表明，即使不減少能量攝入，間歇性禁食也能改善心血管代謝健康[8]，這挑戰了熱量限制（CR）是間歇性禁食誘發健康益處的前提這一觀點。在本綜述中，我們將總結現有證據，探討不同類型的間歇性禁食對人類心血管代謝健康的影響。我們將重點強調間歇性禁食如何影響能量代謝，因為這可能是間歇性禁食改善心血管代謝健康益處的部分或主要媒介。

禁食對能量代謝的急性影響

在人體進化過程中，持續的食物匱乏期是非常常見的[9,10]。因此，人類已經發展出許多行為和生理適應，使其能夠在食物匱乏/禁食狀態下生存。現代對人類飢餓的科學研究始於十九世紀末和二十世紀初[9,11,12,13,14]。我們的分析集中在成人對短期禁食（即0-72小時）的協調代謝反應，因為這適用於所有間歇性禁食方案。

圖2 顯示了72小時禁食期間循環中的能量底物和激素的動態變化，而 圖3 顯示了全身底物利用和能量的代謝來源變化。在進食後，血糖濃度會在約15分鐘內急劇上升，並在餐後30-60分鐘達到高峰[15]。作為對此的反應，胰腺胰島的β細胞分泌胰島素，導致全身胰島素急劇增加（約400-500 pmol/L），而α細胞則減少分泌胰高血糖素。餐後，循環中的皮質醇和兒茶酚胺濃度也會上升，這是對宏觀營養素依賴的刺激反應[16,17]。升高的胰島素濃度作用於脂肪組織，抑制甘油和游離脂肪酸（FFA）的釋放，其循環濃度降至≤0.1 mol/L。這反過來停止了酮體的產生，酮體在血液中變得不可檢測[15]。肝糖原的代謝從分解（糖原分解）轉向合成（糖原合成），肌肉的代謝則從脂肪酸和氨基酸的氧化轉變為葡萄糖的氧化和糖原儲存。因此，餐後碳水化合物的利用佔能量消耗的70-75%[15]。這一精細調節的反應使得餐後兩小時血糖濃度下降至< 7.8 mmol/L[15]。與餐後葡萄糖或氨基酸的快速吸收相比，膳食三酸甘油脂的吸收速度要慢得多。餐後3-5小時，血漿三酸甘油脂濃度達到最高峰（1.5-2 mmol/L）。不同於碳水化合物或蛋白質，攝入的三酸甘油脂對其自身氧化的影響極小或根本沒有，主要被用於脂肪組織的儲存[18,19]。食物攝取會導致能量消耗在3-5小時內增加5-15%，這被稱為食物的熱效應（TEF）。TEF主要與消化、吸收和儲存攝入營養素的能量成本相關，儘管TEF中也存在一個選擇性組件，主要與激素和自主神經變化有關[20,21]。

圖2

在經過一夜禁食後，餐後72小時禁食期間血液能量底物（面板（A））和血液激素（面板（B））的動態變化。

圖3

經過餐後五至六小時，進入後吸收狀態，能量代謝逐漸轉變為類似於夜間禁食（約12小時）的狀態。此時，血糖濃度受到反調節激素的維持（如胰高血糖素、皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素），其中胰島素濃度較低，通常約為60 pmol/L，雖然不同個體之間差異很大[15]。血糖穩態（4.0–5.5 mmol/L）此時由反調節激素保持。這種狀態下，碳水化合物的氧化通常佔能量消耗的約35%，而脂肪的氧化則是主要的能量貢獻者，佔約45%[15,23,24]。剩餘的約20%能量來自蛋白質的氧化，這是通過蛋白質分解來促進的。一些釋放的氨基酸（分支鏈氨基酸）會在肌肉中氧化，並將其氨基轉移到丙酮酸上，產生丙氨酸。丙氨酸和甘油被肝臟吸收作為糖異生的底物。與此同時，低胰島素水平和循環中的兒茶酚胺促進脂解，釋放脂肪酸和甘油從脂肪組織中進入血液。餐後，血液中的游離脂肪酸（FFA）、甘油和三酸甘油脂的濃度通常分別為約0.5 mmol/L、0.15 mmol/L和1 mmol/L[15]。此時，酮體（如3-羥基丁酸和乙酰乙酸）也在肝臟中產生並分泌到血液中，雖然其濃度仍然較低，通常兩者的總和≤0.5 mmol/L[15]。

在12小時禁食狀態之後，血糖和胰島素濃度繼續緩慢下降，而分解代謝激素、FFA、甘油和酮體的濃度則繼續上升[15,25]。肝糖原的含量在24小時內顯著減少，並且在約36小時禁食後，對能量消耗的貢獻幾乎為零[26]。隨著糖原分解的減少，觸發了糖異生的增加，以避免系統性血糖的急劇下降，這將嚴重損害大腦和其他依賴葡萄糖的系統（例如紅血球）的功能[14]。從糖原分解到糖異生的逐步轉變是必需的，以在禁食的前24小時內產生葡萄糖[15,26]，這時糖異生佔總葡萄糖生成的約64%[26]。與此同時，脂解穩步增加，脂肪氧化成為能量消耗的主要貢獻者。此外，在低胰島素水平的情況下，大量的游離脂肪酸流入肝臟，顯著促進了酮體生成，這表現在血液中酮體濃度的持續上升[14,15,25]。最後，需要注意的是，在禁食36–48小時後，能量消耗減少約10%，主要是由於TEF的缺失和交感神經張力的降低[27,28]。

在禁食的前24-48小時，主要的糖異生前體是乳酸（約50%）和蛋白質分解（約40%），而甘油的貢獻則較小（約10%）[29]。在這一過程中，當大腦需要100-120克葡萄糖時，身體的蛋白質儲備會迅速耗盡。與脂肪儲備不同，身體的蛋白質在功能上至關重要，且它們的逐步耗盡會導致重大併發症，甚至死亡。因此，從48到72小時的禁食開始，會進行一系列代謝適應，以保護肌肉蛋白[14,15,25]。禁食72小時後，血液中的酮體濃度與游離脂肪酸相似（約1.5 mmol/L），大腦開始大量使用酮體作為燃料來源，從而減少對葡萄糖生成的需求[14,15]。此外，除了TEF的缺失外，代謝率進一步下降，這部分是由於血液中瘦素和甲狀腺激素的降低[11,15,25]。

糖原分解到糖異生、脂肪氧化和酮體生成的代謝轉換（見圖3）似乎是間歇性禁食提供代謝健康益處的主要驅動因素之一[30]。時間限制進食（TRE）將夜間禁食延長至14-20小時，這意味著在禁食期結束時，這一代謝轉換剛剛發生。由於隔日改良禁食（ADMF）和每週兩次禁食的方案通常包括兩個14-18小時的禁食期，並穿插短的進食窗口，因此在這些方案中，糖原分解到糖異生的轉換略有加強。隔日禁食（ADF）則進一步將禁食時間延長至24-36小時，這意味著肝糖原的儲備幾乎被消耗殆盡，並且代謝轉換已經完全達成。如第5部分所討論的，運動可能會提前促進代謝轉換的發生[30,31,32]。未來的間歇性禁食研究應使用新的技術，如持續的葡萄糖、游離脂肪酸和酮體監測，以更好地了解代謝轉換在代謝健康改善中的作用。與其他生理刺激相同，禁食的急性代謝反應可能會隨著長期適應間歇性禁食而改變，並最終改變其對健康和代謝的影響。

間歇性禁食對心血管代謝健康的影響

間歇性禁食（IF）最近在科學界、媒體及公眾中獲得了大量關注。然而，大多數研究間歇性禁食對人體心血管代謝健康影響的已發表文章仍為初步研究，並且經常存在方法學上的局限性。在本節中，我們總結了關於間歇性禁食方案對體重和身體組成、異位脂肪和公認的心血管代謝風險因素的慢性（≥2週）影響的可用證據。

3.1 體重與身體組成

一項涵蓋85項研究（4176名16至80歲成年人）的統合分析顯示，齋月期間會引起體重略微減少（約-1.0公斤）[33]。這與另外兩項統合分析結果一致，顯示在短期內（即≤3個月），間歇性禁食方案相較於自由飲食對照組，會引起約-3.0公斤的體重中度減少[34,35]。針對特定類型的間歇性禁食進行的更具體的統合分析顯示，隔日禁食（ADF）和時間限制進食（TRE）相比自由飲食，均會引發體重減少（分別為-4.3公斤和-0.9公斤）及脂肪質量減少（分別為-4.9公斤和-1.6公斤）[36,37]。隔日禁食後也觀察到了無脂體重的減少（約-1.4公斤）[36]。有趣的是，一項對統合分析的次級分析表明，時間限制進食可能對代謝不健康的參與者減少體重的效果比對代謝健康的參與者更為有效[37]。

雖然間歇性禁食和持續每日熱量限制（CR）似乎都能有效減少體重和脂肪質量，但這兩種干預對無脂體重的影響仍然存在爭議[30,38]。根據幾個統合分析，當兩者的干預遵守情況相似時，間歇性禁食和熱量限制干預在體重、脂肪質量、無脂體重和腰圍的變化上產生了相似的結果[7,34,35,39,40,41]。然而，最近發表的一項研究對相對嚴格匹配的能量限制進行報告，顯示在三週內，隔日禁食導致的脂肪質量減少和無脂體重的減少（分別為-0.74公斤和-0.75公斤）顯著高於等卡路里的持續每日熱量限制（分別為-1.75公斤和-0.03公斤），這項研究對12名健康瘦成人進行了試驗[42]。需要進一步的研究，使用較大樣本量並對超重/肥胖人群進行等卡路里的干預，以揭示間歇性禁食方案對身體組成的影響，並與持續每日熱量限制進行比較。

3.2 異位脂肪

除了總體體脂肪量外，脂肪的分布在心血管代謝疾病的發病機制中扮演著關鍵角色。異位脂肪積累定義為非脂肪組織（如肝臟、骨骼肌、β細胞等）內部（或有時圍繞這些組織）三酸甘油脂的積聚，這是代謝健康紊亂的核心[43]。只有兩項研究探討了間歇性禁食（IF）對異位脂肪的影響，這些研究使用磁共振成像和/或光譜學進行評估。Trepanowski等人[44]觀察到，與非限制食物的對照組相比，進行6個月和12個月的改良隔日禁食（AMDF）後，內臟脂肪質量減少約0.4公斤。然而，這一變化與持續每日熱量限制組相當。同樣，Holmer等人[45]發現，12週的每週兩次禁食或低碳水化合物高脂肪飲食，在減少非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者的肝脂肪（分別約-6.1%和-7.2%）方面優於標準的治療干預，並且每週兩次禁食與低碳水化合物高脂肪飲食之間沒有顯著差異。使用雙能X射線吸收測定法估算內臟脂肪質量的研究顯示結果相互矛盾，一些研究報告了隔日禁食（ADF）和8小時時間限制進食（TRE）減少了內臟脂肪，而其他研究則顯示隔日禁食、改良隔日禁食、4小時TRE、6小時TRE、8小時TRE和標準營養方案對照組之間沒有差異[42,46,47,48]。目前的累積證據仍然非常初步，未來的研究需要深入了解間歇性禁食對不同異位脂肪庫（例如內臟脂肪、肝臟脂肪、肌內脂肪、胰腺脂肪）的影響，並與持續每日熱量限制的效果進行比較。

3.3 心血管代謝風險因素

最近一項包含91項研究的統合分析顯示，齋月能顯著減少血清三酸甘油脂、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、舒張壓，同時提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）[49]。另外兩項統合分析顯示，與自由飲食相比，間歇性禁食方案減少了總膽固醇和收縮壓，儘管這些減少的幅度在臨床意義上可能存在爭議[34,40]。也進行了只考慮隔日禁食和時間限制進食的統合分析。一方面，隔日禁食減少了總膽固醇、LDL-C、三酸甘油脂和血壓，但未改變HDL-C、空腹血糖或胰島素敏感性[36]。另一方面，時間限制進食減少了收縮壓、三酸甘油脂和空腹血糖，但未改變舒張壓、LDL-C和HDL-C，這可能依賴於研究參與者的基線代謝健康狀況[37,50]。與持續每日熱量限制相比，間歇性禁食方案在改善血漿葡萄糖、糖化血紅蛋白、三酸甘油脂、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、收縮壓和舒張壓或C反應蛋白方面具有相同的效果[34,40]。然而，我們實驗室的一項研究發現，在不減重的情況下（即能量攝入等於能量需求），早期的時間限制進食顯著改善了血壓，同時改善了氧化壓力、胰島素敏感性和β細胞反應性，這項研究在前期糖尿病的男性中進行[8]。總體而言，不同方式的間歇性禁食已被證明能改善成人的心血管代謝風險概況。未來更大規模的研究將有助於闡明間歇性禁食是否對心血管代謝風險因素具有獨立於體重減輕的效果，並與持續每日熱量限制進行比較，還有不同的間歇性禁食方式是否會產生不同的有益效果。

大多數間歇性禁食的研究僅測量了禁食期間的心血管代謝風險生物標誌物。然而，評估餐後狀態下的能量代謝對理解干預對整體心血管代謝風險的影響至關重要，因為現代社會中的人類大部分時間都處於餐後狀態[51]。事實上，餐後血糖、胰島素和脂質血症都與慢性心血管代謝疾病的發病機制有關[52,53]。重要的是，Antoni等人[54]顯示，與持續每日熱量限制相比，每週兩次禁食能更有效地減少餐後三酸甘油脂，這是在匹配5%體重減輕後的情況下進行的。同樣，Templeman等人[42]最近報告稱，3週的隔日禁食（產生約25%的能量赤字）減少了餐後三酸甘油脂，而持續每日熱量限制在產生相同能量赤字的情況下反而增加了三酸甘油脂。然而，這兩項研究中在餐後血糖、胰島素、游離脂肪酸和甘油方面並未發現顯著差異[42,54]。在正常體重的年輕成人中，兩週的每週兩次禁食或持續每日熱量限制的干預也觀察到了類似的結果[55]。最後，我們實驗室進行的一項為期4天的交叉研究發現，在能量攝入等於能量需求（即無體重減輕的情況下）下，6小時的早期時間限制進食降低了平均24小時和夜間的血糖水平[56]。同樣，Parr等人[57]在等卡路里條件下進行的5天交叉研究顯示，早期時間限制進食減少了夜間血糖濃度。相比之下，另一項為期7天的交叉研究發現，早期時間限制進食和晚期時間限制進食對平均24小時血糖水平沒有影響[58]。類似地，10小時和8小時自選時間限制進食在12週的干預後並未改善平均血糖水平[59,60]。因此，似乎只有早期時間限制進食能改善血糖控制，儘管需要進一步的研究來評估餐後代謝並進行持續的血糖監測，以確認這一假設。

3.4 間歇性禁食對心血管代謝健康的影響：結論與研究空白

總體而言，與自由飲食對照組相比，間歇性禁食方案似乎能改善身體組成、異位脂肪和經典的心血管代謝風險因素。然而，與持續每日熱量限制（CR）相比，間歇性禁食似乎並未提供額外的益處，這表明若能實現淨能量赤字，它便成為心血管代謝健康益處的主要驅動因素。因此，能量平衡需要被匹配並嚴格控制（例如，提供食物和/或通過雙標水法等方法客觀測量能量攝入）以進行兩種干預的適當比較，並真正隔離禁食與能量限制對心血管代謝健康的影響，這在少數研究中已經進行過[8,42]。然而，初步研究表明，即使沒有減重，間歇性禁食可能對健康有益[8]。因此，間歇性禁食可能對體重穩定的個體有助於改善心血管代謝健康，例如在減重干預後。

禁食的潛在機制被認為至少部分由代謝轉換所介導，即在禁食期間從碳水化合物利用轉變為脂肪和酮體的氧化（見圖3）[30]。能夠迅速調整底物氧化以適應底物可用性和能量需求的能力，即代謝靈活性，被認為是預防異位脂肪積累的核心，異位脂肪積累又會引發外周胰島素抗性[61,62]。因此，未來的研究需要設計來測試間歇性禁食是否能改善代謝靈活性，從而導致更多的異位脂肪儲存消失（或較少的積累），進而增強心血管代謝風險的生物標誌物。然而，與間歇性禁食方案相關的代謝轉換的潛在副作用可能是，為了支持禁食期間的糖異生，蛋白質分解增加，這會導致過度的無脂體重損失，而無脂體重的流失已知會損害身體功能和心血管代謝健康，並促進體重回升和脂肪增加[42,63,64]。因此，確定無脂體重的損失是否在間歇性禁食方案和持續每日熱量限制之間有所不同是非常重要的。最後，未來的間歇性禁食研究應該使用可穿戴技術，如持續的血糖、游離脂肪酸和酮體監測、加速度計來評估身體活動和睡眠、皮膚溫度傳感器和智能手機應用來評估飲食攝入。這些數據將有助於更好地理解間歇性禁食對心血管代謝健康的影響。

 間歇性禁食對能量代謝的影響：能量消耗與底物氧化

能量代謝（即能量消耗和為維持能量消耗所氧化的底物）與心血管代謝健康密切相關。例如，調整後的低能量消耗（根據體型和身體組成）和減少的脂肪氧化速率預示著未來的體重增加[65,66,67]。同樣，能量消耗和底物氧化對能量攝入的變動作出的反應被證明是體重增加和減少的決定因素，無論是在受控的飲食干預中還是在自由生活條件下[68,69]。如第二部分所討論，禁食會急性影響能量代謝。因此，能量代謝的適應可能是間歇性禁食對心血管代謝健康產生益處的潛在機制之一。本節將總結現有的證據，探討不同間歇性禁食方式對能量消耗和底物氧化的影響。

4.1 齋月

儘管在齋月期間進行了大量的研究，但只有三項研究記錄了齋月對能量消耗和/或底物氧化的影響（表1）[70,71,72,73]。這些研究報告顯示，齋月期間靜息代謝率（RMR）沒有變化[71,72,73]。然而，Lessan等人[72]發現，在齋月的最後三周，靜息代謝率（RMR）顯著下降，但經由雙標水法評估的總日能量消耗（TDEE）並未改變。關於底物氧化，一項研究觀察到齋月前後的禁食呼吸交換比（RER）值相似[73]，而Lessan等人[72]則發現齋月後禁食RER顯著下降（從0.88降至0.80）。

表1 齋月對能量消耗和底物氧化的慢性影響。

4.2 隔日禁食（ADF）

共有七項研究評估了隔日禁食（ADF）對能量消耗和/或底物氧化的影響（表2）[42,74,75,76,77,78]。分析隔日禁食對靜息代謝率（RMR）影響的研究結果不一致。一般來說，短期的隔日禁食干預（≤8週）似乎對靜息代謝率沒有顯著影響[42,74,76,78]。只有一項為期2週的隔日禁食干預研究顯示，即使在沒有體重減少的情況下，靜息代謝率也有所下降[77]。有兩項研究比較了隔日禁食和持續每日熱量限制對靜息代謝率的影響。Templeman等人[42]發現兩種干預之間沒有差異，而Catenacci等人[74]則觀察到，在8週的持續每日熱量限制後，靜息代謝率（已調整脂肪無關質量和脂肪質量的變化）下降（約-111 kcal/天），但在隔日禁食後則未見顯著變化（約-16 kcal/天）。另一方面，短期的隔日禁食干預似乎不會影響禁食期間的底物氧化[42,75,77]。然而，Heilbronn等人[76]觀察到，進食日的底物氧化與基線值相當，但禁食日的碳水化合物氧化減少，脂肪氧化則增加。最後，Templeman等人[42]發現，在進行三週的干預後，兩個隔日禁食組（有和無熱量限制）相比持續每日熱量限制組，餐後脂肪氧化更為顯著。顯然，當前的證據仍然有限，未來需要更多、規模更大且有足夠實驗力量的長期對照臨床研究，以真正理解隔日禁食對能量消耗和底物氧化的影響。

表2 隔日禁食、改良隔日禁食和每週兩次禁食對能量消耗和底物氧化的急性及慢性影響。

4.3 隔日改良禁食（ADMF）

我們發現了三項研究，這些研究測量了隔日改良禁食（ADMF）對能量消耗和/或底物氧化的反應（表2）[79,80,81]。所有這些研究均發現，與持續每日熱量限制（CR）相比，ADMF對靜息代謝率（RMR）、調整後的24小時能量消耗、調整後的活動能量消耗和調整後的睡眠能量消耗沒有顯著影響。此外，Coutinho等人[80]觀察到，經過12週干預後，ADMF與持續每日熱量限制在禁食期間的底物氧化相似。

4.4 每週兩次禁食

三項研究比較了每週兩次禁食與持續每日熱量限制的效果，結果顯示，對於超重或肥胖的成人[54,82]，或對於體重正常的健康成年人（表2）[55]，在靜息代謝率（RMR）和/或呼吸交換比（RER）上沒有顯著差異。這些研究結果與隔日禁食（ADF）和每週兩次禁食的研究結果一致，這部分可以歸因於研究設計的相似性，以及在ADMF和每週兩次禁食干預中能量赤字和體重減少的匹配。目前，沒有研究比較ADMF或每週兩次禁食與自由飲食對能量消耗和/或底物氧化的影響。

4.5 時間限制進食（TRE）

時間限制進食（TRE）是關於能量代謝最被研究的間歇性禁食方式。這不僅是因為TRE在過去幾年越來越流行，可能因為其在臨床環境中的廣泛應用潛力，還因為早期研究探討了早餐跳過、進餐頻率、延長夜間禁食並將每日進食事件限制在4-10小時的時間窗口等主題。表3中提供了對TRE在能量消耗和底物氧化方面的急性（即≤72小時）和慢性效果的詳細描述。

表3 時間限制進食（TRE）對能量消耗和底物氧化的急性及慢性影響。

我們識別了八項研究，這些研究測量了急性時間限制進食（TRE）對能量消耗的影響[84,85,86,87,88,89,90,91]。時間限制進食可以根據進食窗口的時間進行分類，即早期TRE（白天早些時候進食）、中午TRE（中午時進食）和晚期TRE（晚些時候進食）。有假設認為，早期TRE可能是最有效的日程安排，能夠增強心血管代謝健康，因為它與代謝的生物鐘節律相符[8,92]。然而，關於能量消耗的早期、中午和晚期TRE之間的結果卻呈現混合發現。總的來說，無論進食窗口的時間如何，TRE似乎對能量消耗沒有急性影響[84,85,86,87,88,91,93]。Nas等人[90]的研究是唯一報告指出，6小時的早期和晚期TRE分別導致24小時能量消耗的小幅但顯著增加（分別為91 kcal/天和41 kcal/天），與等卡路里的12小時對照組相比。另有三項研究發現，與等卡路里的對照組相比，靜息代謝率（RMR）[85]、睡眠代謝率[84]或夜間能量消耗[91]有所增加，但24小時能量消耗未見變化。

共有七項研究報告了急性TRE對底物氧化的影響[84,85,86,87,88,89,90]，結果呈現混合發現。總體而言，無論進食窗口的時間如何，TRE似乎對24小時底物氧化沒有急性影響[84,85,86,87,88,93]。然而，Nas等人[90]顯示，6小時晚期TRE相比12小時對照組，減少了24小時碳水化合物氧化並增加了24小時脂肪氧化。6小時早期TRE與12小時對照組之間未觀察到顯著差異，這可能與早期TRE是最有效日程安排的假設相矛盾[8,92]。然而，值得強調的是，干預的持續時間只有24小時，且6小時早期和6小時晚期TRE之間沒有顯著差異。最後，Munsters和Saris[85]注意到，與13小時進食窗口（每日14餐）相比，9小時早期TRE導致蛋白質氧化增加，但對碳水化合物或脂肪氧化沒有顯著影響。

儘管急性反應對TRE提供了寶貴的知識，但仍需要更長期的研究來真正理解TRE對能量消耗和底物氧化的影響。我們識別了10項測量了TRE干預對能量消耗影響的研究，這些研究的干預時間範圍為4天至13週[48,94,95,96,97,98,99,100,101,102]。總的來說，進食窗口的長度和食物攝取的生物鐘時間似乎不影響24小時能量消耗或靜息代謝率（RMR），這與急性TRE研究的結果一致。只有少數研究評估了慢性TRE對底物氧化的反應。Ogata等人[101]發現，5:30小時晚期TRE與11小時對照組相比，24小時底物氧化沒有顯著差異。同樣，與每日三餐（約16小時進食窗口）相比，12週的8小時晚期TRE並未改變禁食呼吸交換比（RER）[48]。然而，我們觀察到，在6小時早期TRE干預期間，24小時蛋白質氧化增加且24小時非蛋白質RER下降，特別是在夜間，這表明脂肪氧化的增加[102]。因此，似乎進食窗口的生物鐘時間可能會影響底物氧化，儘管仍需要長期且具足夠實驗力量的試驗來驗證這一假設。

 優化間歇性禁食（IF）與運動結合的效果

5.1 代謝轉換：耐力運動的作用

如前所述，從糖原分解到糖異生的代謝轉換，以及從碳水化合物氧化到脂肪氧化和酮體生成的轉變（見圖3），被認為是促進間歇性禁食（IF）某些健康益處的關鍵因素[30]。重要的是，這一代謝轉換主要取決於肝糖原的含量，並且在較小程度上取決於肌肉糖原的含量。在久坐的情況下，肝糖原的含量會在禁食24小時內顯著減少，並且在36-48小時後幾乎完全耗盡[15,26]。然而，如果沒有通過攝入碳水化合物進行補充，肝糖原的含量會在90-120分鐘的中等到高強度運動中顯著耗盡[31]。因此，運動似乎是加速、甚至可能增強從糖原分解到糖異生、脂肪氧化和酮體生成的代謝轉換的有效策略[30,31,32]。

據我們所知，並未有研究專門調查IF與運動結合對能量消耗和底物氧化的綜合影響，特別是透過整體房間間接熱量計測量。然而，已有幾項研究探討了運動對能量平衡狀態下24小時能量代謝的影響。部分研究結論是，在餐後狀態下進行的短時間（≤1小時）中等強度或高強度運動對24小時脂肪氧化沒有影響[103]。然而，Schrauwen等人[104]報告指出，在進食後2小時進行的高強度間歇性運動（直到疲勞，即糖原耗盡運動）增加了隨後24小時的脂肪氧化。因此，運動的強度和隨之而來的糖原耗盡似乎是調節24小時脂肪氧化的關鍵因素。另一方面，當在早餐前進行中等強度的運動（60-100分鐘），即處於禁食狀態時，24小時脂肪氧化一貫顯示增加[105,106,107]。儘管不能忽視能量代謝的生物鐘調節，但隔夜禁食和運動對糖原耗盡及游離脂肪酸釋放的綜合作用似乎是其潛在的機制[105,106,107]。因此，在IF方案的禁食期間進行糖原耗盡型運動可能是加強從糖原分解到糖異生、脂肪氧化和酮體生成的代謝轉換的最有效組合[30,31,32,104,105]。

隔日禁食（ADF）和時間限制進食（TRE）的潛在副作用是低到中等強度體育活動的行為補償性減少[42,97,100]。事實上，通過體育活動消耗的能量是能量消耗中最不穩定的組成部分，因此具有最大可能性抵消所施加的能量赤字。因此，進行結構化的耐力運動和/或體育活動可能是避免IF引起的總日能量消耗減少的有效策略。

5.2 優化間歇性禁食（IF）與抗阻訓練的結合效果

基於存在非熱量限制的期間，有人假設，與持續熱量限制（CR）相比，間歇性禁食（IF）方案可能會減少脂肪質量，同時保留更多的無脂體重[30,38]。然而，一些研究報告指出，與持續每日熱量限制相比，間歇性禁食方案導致了更大的無脂體重損失[42,63,108]，這可能是由於在禁食期間為支持糖異生而增加了蛋白質分解（見圖3）。無脂體重的損失已知會損害身體功能、心血管代謝健康，並可能成為體重回升和脂肪增加的風險因素[42,63,64]。這一間歇性禁食的副作用可以通過運動，特別是抗阻訓練來對抗，因為已知抗阻訓練可以增加骨骼肌質量[109,110]。

事實上，最近一項包含八項研究和221名參與者的系統性綜述與統合分析顯示，將間歇性禁食方案與抗阻訓練結合，與非熱量限制對照飲食相比，能減少脂肪質量（約-1.3公斤），同時保留無脂體重[111]。因此，仍需要更多長期且高質量的研究來檢視抗阻訓練是否能減輕每種間歇性禁食方案所伴隨的無脂體重損失。此外，這些效果可能取決於運動進行的時間（即禁食期間與進食期間），因此在間歇性禁食的背景下進一步澄清最有效且可行的運動時間是很重要的。

間歇性禁食對心血管代謝健康的有效性：研究空白與未來方向

能量消耗會隨著體重減少而下降，這部分是由於代謝活躍組織的損失，但並未完全解釋[112]。有文獻持續記錄顯示，能量消耗的進一步減少超出了體重和身體組成變化所能預測的範圍（即代謝適應或適應性熱產生）[112]。代謝適應被認為會逐漸對抗進一步的體重減少並促成體重回升[112]。因此，預防代謝適應可能有助於達到更顯著和可持續的體重減少。是否用間歇性禁食來減少體重而不是持續熱量限制可以預防代謝適應，目前仍不清楚。一些初步研究表明，這兩種干預方式對靜息代謝率（RMR）的變化並無顯著差異。然而，並非所有研究都報告了這些結果[74,77]，因此需要更多經過良好控制的研究來確定間歇性禁食方案與持續每日熱量限制之間，能量消耗的不同組成部分的減少是否具有可比性。

儘管與較長進食窗口（≥12小時）相比，時間限制進食（TRE）似乎對24小時能量消耗沒有影響[113]，但使用房間間接熱量計的少數幾項研究表明，間歇性禁食方案可能會影響底物氧化，增加蛋白質和脂肪氧化。在正常情況下，碳水化合物和蛋白質的氧化是緊密調節的，以匹配其攝入量，而能量攝入和能量消耗之間的差距則由脂肪平衡來緩衝[114,115]。此外，在能量平衡條件下或在急性過量進食後，脂肪氧化速率的減少被認為是長期體重增加的預測因子，並且被認為決定了異位脂肪的積累[61,66,68]。因此，通過時間限制進食（無論是否配合運動）來增加脂肪氧化，可能有助於防止體重增加和異位脂肪積累。需要長期且具有足夠實驗力量的試驗來確定間歇性禁食方案是否能增加脂肪氧化，並最終在體重管理和代謝健康上，比持續每日熱量限制更具優勢。

將間歇性禁食方案與運動結合，可能有助於優化其對心血管代謝健康的益處，並減輕其不良影響[111]。例如，將運動訓練加入間歇性禁食方案中，可能能提前幾小時並可能加強糖原分解到糖異生、脂肪氧化和酮體生成的代謝轉換[30,31,32]。研究表明，中等到高強度的運動（≥60分鐘）在禁食狀態下進行，可能是最有效的組合來促進這一代謝轉換[30,31,32,104,105]。此外，實施結構化的耐力運動可能是一種有效策略，用以避免在間歇性禁食方案中觀察到的低到中等強度運動能量消耗減少[42,97,100]。間歇性禁食的另一個不良影響是無脂體重的潛在損失，這可能比持續每日熱量限制更令人擔憂[42,63]。這一不良影響可能會在一定程度上通過抗阻訓練得到對抗。

人類間歇性禁食的研究仍處於起步階段。迄今為止，先驅研究顯示，與自由飲食相比，間歇性禁食方案能略微減少體重和脂肪質量，並改善心血管代謝風險因素，特別是在代謝不健康的研究參與者中[33,34,35,36,37,49,50]。根據現有的證據，間歇性禁食方案與持續每日熱量限制似乎在改善身體組成和心血管代謝健康方面同樣有效[34,40]，這部分解釋了兩者干預的遵守情況相似[7,40,41]。然而，我們實驗室進行的一項交叉研究（每個干預5週）發現，在無體重減輕的情況下（即能量攝入等於能量需求），早期的時間限制進食顯著改善了前期糖尿病男性的食慾調節、血壓、氧化壓力、胰島素敏感性和β細胞反應性[8]。這些觀察表明，間歇性禁食方案可能在沒有體重減輕的情況下改善心血管代謝健康。關於間歇性禁食方案對異位脂肪積累和餐後代謝的影響，目前知之甚少，這兩個因素是代謝健康的重要決定因素。少數幾項研究報告顯示，除了餐後三酸甘油脂減少外，間歇性禁食方案與持續每日熱量限制相比，沒有顯著差異[42,54]。綜合來看，來自人類試驗的初步證據表明，間歇性禁食的心血管代謝健康益處，至少部分是由上述能量代謝的適應所介導。然而，仍需長期且經過充分實驗設計的臨床研究來揭示間歇性禁食的潛在機制及其對能量代謝（包括能量消耗和脂肪氧化）的影響。

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