研究亮點
一項發表於《Nature》的突破性研究揭示，大腦中鋰離子不足可能是阿茲海默症早期發病的核心機制。該研究發現鋰離子缺乏不僅加速類澱粉蛋白與 tau 蛋白的累積，更導致神經退化與認知功能惡化。令人振奮的是，一種能有效規避類澱粉蛋白結合的新型鋰鹽，可能為阿茲海默症的預防與治療帶來全新契機。
文章摘要
- 腦部鋰離子不足是阿茲海默症早期病程的關鍵標誌。: 最新研究發現，輕度認知障礙（MCI）及阿茲海默症（AD）患者大腦前額葉皮質的鋰離子含量顯著降低，且為唯一有統計學意義的金屬變化。類澱粉蛋白斑塊會隔離鋰離子，進一步減少其生物利用度，顯示鋰離子恆定性失調是疾病早期事件。
- 鋰離子缺乏加速阿茲海默症病理進程並損害認知功能。: 小鼠實驗證明，內源性皮質鋰離子減少約五成，會顯著增加類澱粉蛋白-β及磷酸化 tau 蛋白累積，導致促發炎的微膠質細胞活化、突觸、軸突和髓鞘喪失，並加速學習與記憶能力衰退，這些影響部分透過活化激酶 GSK3β 來介導。
- 新型鋰鹽「乳清酸鋰」展現預防與治療潛力。: 傳統鋰鹽易被類澱粉蛋白結合，但乳清酸鋰能有效規避此問題，更有效地提高腦中非斑塊部分的鋰濃度。低劑量乳清酸鋰在小鼠模型中，顯著逆轉了阿茲海默症病理、神經發炎及記憶喪失，並預防正常老化相關的認知衰退，且無明顯毒性，為阿茲海默症帶來新希望。
阿茲海默症（AD）作為全球性的公共衛生挑戰，其早期分子變化及環境因素對疾病發作時間的影響，一直是科學界努力探索的謎團。儘管在定義 AD 風險基因變異方面已取得實質性進展，但飲食、生活方式和環境等因子在 AD 病理過程中的具體貢獻尚不明確。金屬恆定失調被視為其中一個潛在因素，然而，過去的研究多集中於鐵、銅和鋅等金屬的毒性作用，而金屬在大腦功能中扮演的重要角色及其正常生理功能在 AD 中受到的破壞，卻相對未被充分探索。一項最新發表於國際頂尖期刊《Nature》的研究，將焦點轉向了一種此前未被充分關注的微量元素——鋰離子，揭示了其在大腦健康與阿茲海默症早期病程中的關鍵作用，為預防與治療策略開啟了新頁。
此研究結合了人體與動物實驗，旨在釐清鋰離子在大腦老化及阿茲海默症病程中的角色。研究團隊首先利用感應耦合電漿質譜儀（ICP–MS），分析了不同認知狀態（正常認知、輕度認知障礙、阿茲海默症）患者大腦前額葉皮質與血液中的多種金屬含量。為進一步探究機制，他們設計了鋰離子缺乏飲食，並將其施用於野生型及阿茲海默症小鼠模型，觀察其對類澱粉蛋白、tau 蛋白累積、神經發炎及認知功能的影響。研究亦採用單核 RNA 定序（snRNA-seq）技術，深入分析鋰離子缺乏引起的腦細胞轉錄組變化，並測試了 GSK3β 激酶抑制劑的藥理作用，最終評估了新型鋰鹽乳清酸鋰（LiO）作為潛在療法的作用。這套綜合性的研究方法，為理解鋰離子在大腦健康中的關鍵地位提供了堅實的數據支持。
研究發現，在所有檢測的金屬中，鋰離子是唯一在輕度認知障礙（MCI）和阿茲海默症（AD）患者的前額葉皮質中顯著減少的元素，但在小腦中則無此現象。進一步分析顯示，MCI 和 AD 患者前額葉皮質的鋰離子皮質與血清比值及總皮質鋰含量均顯著降低。更關鍵的是，研究透過雷射吸收-ICP–MS 分析發現，鋰離子會高度集中在 AD 患者大腦中的類澱粉蛋白-β（Aβ）斑塊中，濃度比無斑塊區域高出約 3-4 倍，導致非斑塊區域的鋰離子生物利用度降低。這種非斑塊皮質區較低的鋰離子水平，與情景記憶和語義記憶的認知測試分數下降，以及整體認知功能指數的降低呈現顯著相關。
為驗證鋰離子缺乏的因果關係，研究團隊對小鼠進行了飲食干預。將小鼠飲食中的鋰離子減少約 92%，導致其皮質鋰離子含量減少約 50%。結果顯示，在阿茲海默症小鼠模型中，鋰離子缺乏顯著加速了海馬迴中 Aβ 沉積，並增加了主要致病性 Aβ 物種 Aβ42 的水平，最早在五週內即可觀察到斑塊負擔增加。同時，磷酸化 tau 蛋白（pSer202-tau 和 pSer396/Ser404-tau）的累積也增加了 3-4 倍。在行為測試中，鋰離子缺乏的阿茲海默症小鼠表現出顯著的學習和長期記憶障礙，包括莫里斯水迷宮、Y 形迷宮和新物體識別測試的表現均受損。即使是正常老化的野生型小鼠，鋰離子缺乏也導致了明顯的記憶喪失。
在分子層面，單核 RNA 定序分析揭示，鋰離子缺乏導致海馬迴中興奮性神經元、抑制性神經元、寡樹突膠質細胞、星狀膠質細胞和小膠質細胞等多種腦細胞類型的轉錄組發生顯著變化。與突觸信號傳導和髓鞘形成相關的基因表達下調，而與神經退化和阿茲海默症相關的通路則上調。這些基因表達變化與人類阿茲海默症病理中的轉錄組變化高度重疊，進一步證實了鋰離子在大腦生理中的廣泛作用。此外，鋰離子缺乏導致樹突棘、突觸和髓鞘的顯著喪失，以及寡樹突膠質細胞和軸突數量的減少，這些都是神經退化的重要標誌。
研究還深入探討了鋰離子對微膠質細胞功能的影響。鋰離子缺乏會使微膠質細胞從穩態轉變為反應性促發炎狀態，表現出 Cx3cr1 基因表達減少和 Apoe 基因表達增加，這與阿茲海默症中觀察到的微膠質細胞狀態相似。全基因組關聯研究（GWAS）中識別出的許多阿茲海默症風險基因，如 Apoe、Trem2 和 Bin1 等，其在鋰離子缺乏的微膠質細胞中表達也發生了改變。這些變化伴隨著促發炎細胞因子（如 IL-6、TNF）和趨化因子的釋放增加，以及微膠質細胞吞噬和降解 Aβ 能力的顯著受損。這表明內源性鋰離子在維持微膠質細胞穩態功能和預防與阿茲海默症相關的促發炎變化方面至關重要。
在機制探索上，研究發現激酶 GSK3β 在鋰離子缺乏引起的病理變化中扮演核心角色。鋰離子缺乏會導致總 GSK3β 水平升高，活化型 pTyr216-GSK3β 水平增加，且抑制 GSK3β 活性的 pSer9 與總 GSK3β 的比率降低，這些均與 GSK3β 活性升高一致。重要的是，使用 GSK3β 抑制劑 CHIR99021 治療鋰離子缺乏的 3xTg 小鼠，能夠逆轉小膠質細胞的活化、促發炎細胞因子的釋放，並恢復 Aβ42 的攝取和降解。此外，GSK3β 抑制劑還能逆轉升高的 Aβ 沉積和 tau 蛋白磷酸化，並恢復寡樹突膠質細胞的數量和髓鞘基本蛋白的表達，顯示 GSK3β 的活化確實介導了鋰離子缺乏導致的廣泛病理效應。
基於這些發現，研究團隊進一步開發並測試了一種新型鋰鹽——乳清酸鋰（Lithium Orotate, LiO）。相較於傳統的臨床標準碳酸鋰（LiC），乳清酸鋰展現出較低的導電性，意味著其離子化程度較低，進而減少了與類澱粉蛋白纖維和寡聚體的結合。在小鼠模型中，乳清酸鋰比碳酸鋰能更有效地規避類澱粉蛋白的隔離，顯著提高腦中非斑塊部分的鋰離子濃度。在阿茲海默症小鼠模型中，即使是低劑量的乳清酸鋰，也能幾乎完全阻止 Aβ 斑塊沉積和磷酸化 tau 蛋白的累積，並顯著逆轉已形成的病理變化、神經發炎和記憶喪失。更令人鼓舞的是，在正常老化的野生型小鼠中，乳清酸鋰也有效預防了與年齡相關的神經膠質增生、促發炎細胞因子產生、突觸喪失和認知功能衰退。長期低劑量使用乳清酸鋰未檢測到腎臟或甲狀腺毒性，這解決了傳統鋰鹽治療老年個體的主要限制。這些結果在人類研究中也得到印證，皮質鋰離子水平與工作記憶和迷你精神狀態檢查（MMSE）分數呈正相關，並與突觸前蛋白複合物蛋白 1 和 2 的表達呈高度正相關，後者預測對阿茲海默症的抵抗力。
這項研究的結果具有深遠的意義，不僅重新定義了鋰離子在大腦健康與阿茲海默症發病機制中的關鍵角色，更為未來疾病的預防與治療提供了嶄新方向。過去對鋰離子的研究多聚焦於其在高劑量下對雙極性情感疾患的藥理作用，而本次研究則揭示了內源性微莫耳級鋰離子對維持認知功能、抑制神經發炎及減少類澱粉蛋白生成的重要性。鋰離子被類澱粉蛋白隔離導致大腦特定區域鋰離子耗竭，進而形成一個正向回饋循環：鋰離子不足損害微膠質細胞清除 Aβ 的能力，反過來加速類澱粉蛋白病理的累積。此機制為阿茲海默症的長期前驅期病理變化提供了新的解釋。特別是，新型鋰鹽「乳清酸鋰」（LiO）的發現，其不易與類澱粉蛋白結合的特性，使其能在低劑量下有效規避傳統鋰鹽的限制，有望成為預防和治療阿茲海默症的有效策略，且無傳統鋰鹽相關的腎臟及甲狀腺毒性。這不僅為患者帶來了希望，也強調了在個體層面優化鋰離子恆定性對於認知健康的重要性。
建議行動
結論
總體而言，這項《Nature》研究明確指出，大腦內源性鋰離子恆定性的失調是阿茲海默症發病機制中的一個早期且關鍵事件。鋰離子缺乏不僅加速了類澱粉蛋白和 tau 蛋白的累積，更導致廣泛的神經退化及認知功能衰退。然而，新型鋰鹽「乳清酸鋰」以其獨特的規避類澱粉蛋白結合特性，在小鼠模型中展現了顯著的預防與治療效果，能有效逆轉阿茲海默症病理、神經發炎並恢復記憶功能，且未見顯著毒性。這項發現為阿茲海默症的早期干預和藥物開發開闢了極具前景的道路，未來有望為飽受此疾病困擾的患者帶來真正的治療希望。
參考文獻
- Aron L, Ngian ZK, Qiu C, et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature. Published online August 6, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09335-x
重要聲明：本文內容僅供參考，不能取代專業醫療建議，本文提供的資訊基於科學研究，但每個人的健康狀況和需求不同，飲食改變應在專業人員指導下進行，如有任何疑問或出現不適症狀,請立即就醫。