突破性研究:達格列净有效改善輕度降低或保持正常的心臟射血分數患者心臟衰竭情況

本翻譯僅作學術交流用,無商業意圖,請勿轉載,如有疑議問請來信

最新研究發現,達格列净在治療心臟射血分數輕度降低或保持正常的心臟衰竭患者上顯示出顯著效果。在6263名患者的隨機對照試驗中,達格列净組相比安慰劑組,在減少心臟衰竭惡化或心血管死亡方面表現更佳,且不良反應相似,顯示其治療潛力及安全性。

達格列净在心衰中的應用,對象為輕度減少或保持正常射血分數的患者

Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction

Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Lam CSP, Martinez F, Shah SJ, Desai AS, Jhund PS, Belohlavek J, Chiang CE, Borleffs CJW, Comin-Colet J, Dobreanu D, Drozdz J, Fang JC, Alcocer-Gamba MA, Al Habeeb W, Han Y, Cabrera Honorio JW, Janssens SP, Katova T, Kitakaze M, Merkely B, O’Meara E, Saraiva JFK, Tereshchenko SN, Thierer J, Vaduganathan M, Vardeny O, Verma S, Pham VN, Wilderäng U, Zaozerska N, Bachus E, Lindholm D, Petersson M, Langkilde AM; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1089-1098. doi: 10.1056/NEJMoa2206286. Epub 2022 Aug 27. PMID: 36027570.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36027570/

Abstract

BACKGROUND

Sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors reduce the risk of hospitalization for heart failure and cardiovascular death among patients with chronic heart failure and a left ventricular ejection fraction of 40% or less. Whether SGLT2 inhibitors are effective in patients with a higher left ventricular ejection fraction remains less certain.

METHODS

We randomly assigned 6263 patients with heart failure and a left ventricular ejection fraction of more than 40% to receive dapagliflozin (at a dose of 10 mg once daily) or matching placebo, in addition to usual therapy. The primary outcome was a composite of worsening heart failure (which was defined as either an unplanned hospitalization for heart failure or an urgent visit for heart failure) or cardiovascular death, as assessed in a time-to-event analysis.

RESULTS

Over a median of 2.3 years, the primary outcome occurred in 512 of 3131 patients (16.4%) in the dapagliflozin group and in 610 of 3132 patients (19.5%) in the placebo group (hazard ratio, 0.82; 95% confidence interval [CI], 0.73 to 0.92; P<0.001). Worsening heart failure occurred in 368 patients (11.8%) in the dapagliflozin group and in 455 patients (14.5%) in the placebo group (hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.69 to 0.91); cardiovascular death occurred in 231 patients (7.4%) and 261 patients (8.3%), respectively (hazard ratio, 0.88; 95% CI, 0.74 to 1.05). Total events and symptom burden were lower in the dapagliflozin group than in the placebo group. Results were similar among patients with a left ventricular ejection fraction of 60% or more and those with a left ventricular ejection fraction of less than 60%, and results were similar in prespecified subgroups, including patients with or without diabetes. The incidence of adverse events was similar in the two groups.

CONCLUSIONS

Dapagliflozin reduced the combined risk of worsening heart failure or cardiovascular death among patients with heart failure and a mildly reduced or preserved ejection fraction. (Funded by AstraZeneca; DELIVER ClinicalTrials.gov number, NCT03619213. opens in new tab.)

摘要

背景

鈉-葡萄糖協同轉運體2(SGLT2)抑制劑減少了左心室射血分數40%或更低的慢性心力衰竭患者住院治療心力衰竭和心血管死亡的風險。對於左心室射血分數較高的患者,SGLT2抑制劑是否有效仍不確定。

方法

我們隨機分配了6263名左心室射血分數超過40%的心力衰竭患者,接受達帕格列汀(每日10毫克一次)或相符的安慰劑,並進行常規治療。主要結果是心力衰竭惡化的綜合結果(定義為心力衰竭的非計劃性住院或急診心力衰竭就診),並進行了時間至事件分析。

結果

在中位數2.3年的隨訪期內,達帕格列汀組中的3131名患者中有512名(16.4%)發生了主要結果,安慰劑組中的3132名患者中有610名(19.5%)(危險比為0.82;95%信心區間[CI],0.73至0.92;P <0.001)。達帕格列汀組中有368名患者(11.8%)出現心力衰竭惡化,安慰劑組中有455名患者(14.5%)(危險比為0.79;95% CI為0.69至0.91);分別有231名(7.4%)和261名(8.3%)患者發生心血管死亡(危險比為0.88;95% CI為0.74至1.05)。達帕格列汀組中的總事件數和症狀負擔均低於安慰劑組。在左心室射血分數為60%或更高以及左心室射血分數低於60%的患者中,結果相似,並且在預定的亞組中結果相似,包括患有糖尿病或不患糖尿病的患者。兩組患者的不良事件發生率相似。

結論

在心力衰竭患者中,達帕格列汀降低了心力衰竭惡化或心血管死亡的綜合風險,而左心室射血分數輕度降低或保持不變。 (由阿斯利康資助; DELIVER ClinicalTrials.gov編號,NCT03619213。)

Sodium–glucose cotransporter 2(SGLT2)抑制劑最初是作為治療2型糖尿病的降糖藥物開發的,它們減少了患有慢性心力衰竭且左心室射血分數降低的患者(即左心室射血分數≤40%)以及慢性腎臟疾病的患者的死亡風險和其他不良結果,無論是否存在2型糖尿病。1-3當前的臨床指南強烈建議在患有慢性心力衰竭且左心室射血分數降低的患者中使用SGLT2抑制劑。4

對於患有心力衰竭並且左心室射血分數輕度降低或保持不變的患者,幾乎沒有藥物治療的選擇。5,6最近,使用SGLT2抑制劑empagliflozin治療已被證實可降低患有心力衰竭且左心室射血分數超過40%的患者住院治療心力衰竭或心血管死亡的綜合風險,這一發現表明SGLT2抑制的好處可能適用於所有患有心力衰竭的患者,無論左心室射血分數如何。7這一好處主要來自對心力衰竭住院治療的減少,在射血分數範圍最高部分(≥65%)的患者中,這種好處似乎有所減弱。8

關於SGLT2抑制劑對心力衰竭患者的好處還存在一些證據缺口,包括這些好處是否適用於射血分數位於射血分數範圍的最高端的患者,在住院治療期間或住院後不久開始治療的患者,以及射血分數以前降低但現在已經提高到40%以上的患者。我們設計了達帕格列汀評估以改善射血分數輕度降低或保持不變的心力衰竭患者的生活質量(DELIVER)試驗,以檢驗SGLT2抑制劑達帕格列汀是否會降低射血分數輕度降低或保持不變的患者惡化心力衰竭或心血管死亡的風險。

方法

試驗設計及監督

DELIVER試驗是一項第三階段的國際性、多中心、平行組、事件驅動、雙盲、隨機、對照試驗,其中慢性心衰竭患者以及左心室射血分數超過40%的患者,除了常規治療外,還接受了達格列净或相匹配的安慰劑。試驗委員會設計並監督試驗的進行和數據分析,並與贊助商(阿斯利康)合作。試驗方案已經得到每個試驗中心的本地或中央機構審查委員會的批准。有權訪問數據的作者對數據的準確性和完整性作出擔保,所有作者對試驗遵循方案的忠實性作出擔保。有關試驗設計的詳細信息請參閱方案和補充附錄,這兩項均可在NEJM.org本文的全文中找到。

試驗病人

符合入組條件的病人必須年齡至少40歲;心衰穩定,無論是否合併2型糖尿病;左心室射血分數超過40%;有結構性心臟病的證據;以及提高的利鈉肽水平。曾有40%或更低左心室射血分數的病人,只要在入組時的射血分數超過40%,也符合資格。病人可在門診或心衰住院期間入組。詳細的納入和排除標準已經發表9,並在補充附錄的表S1中提供。

試驗程序及結果

所有病人均提供書面知情同意。符合納入和排除標準的病人被隨機分配接受達格列净10毫克每日一次或相匹配的安慰劑,除此之外還有他們的常規治療。

主要結果是惡化心衰的綜合指標,定義為非計劃性心衰住院治療、緊急心衰訪視治療,或心血管死亡。次要結果包括惡化心衰事件和心血管死亡的總數、堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ;分數範圍為0至100,分數越高表示症照行動限制越少)的基線變化,在第8個月的總症狀評分、心血管死亡,以及任何原因的死亡。所有潛在的惡化心衰事件和所有死亡都根據預先確定的標準10由一個獨立的臨床事件委員會進行鑑定,其成員不知道試驗組的分配。鑑於對達格列净的安全性的大量數據,只收集了嚴重不良事件、導致停止使用達格列净或安慰劑的不良事件,以及選擇性其他不良事件的數據。

統計分析

主要結果——心衰惡化或心血管死亡的發生——通過使用考克斯比例風險模型進行時間至事件分析進行評估,根據糖尿病狀況進行分層。這項分析同時在整體人群和左心室射血分數低於60%的患者中進行,前者分析使用的alpha水準為0.024,後者為0.038(參見補充方法部分以及圖S1和表S2)。我們估計招募6100名患者,至少跟進13.5個月(最多39個月),將導致至少1117個事件的發生,並將使試驗具有93%的能力來檢測達格列净和安慰劑在主要結果上的風險比為0.80的比較,在整體人群中以雙側alpha水準0.024進行。所有分析均根據意向治療原則進行。次要分析使用封閉測試程序進行,其中包括對主要和次要結果的預先確定的層次排序;這些結果包括(按層次順序)惡化心衰事件和心血管死亡的總數、症狀負擔的減少(通過KCCQ總症狀評分的增加來衡量)、心血管死亡和任何原因的死亡(兩者均在時間至事件分析中評估)。我們將KCCQ總症狀評分分析為基於從基線到第8個月評分變化排名的綜合結果,並使用相應的勝率來估計治療效果的大小。11-13 我們評估了治療效果對預先確定亞組的一致性。在單獨的敏感性分析中,患者數據在2019冠狀病毒病(Covid-19)診斷時被刪減,並將非心血管原因死亡考慮為競爭風險。14

結果

病人

在2018年8月27日至2020年12月30日期間,共有10,418名患者在20個國家的353個中心進行了篩選;其中,6263名患者被隨機分配接受達格列净或相匹配的安慰劑(見圖S2)。排除隨機分配的原因在表S3中提供。兩組患者的人口學和臨床特徵在基線時平衡良好(見表1和表S4)。除死亡外,有444名患者(14.2%)停止使用達格列净,442名患者(14.1%)因其他原因停止使用安慰劑。在試驗結束時,除達格列净組和安慰劑組各2名患者外,所有患者的生命狀況均已知。隨訪的中位時間為2.3年(四分位數範圍,1.7至2.8年)。

療效

在整體人群中,主要結果在達格列净組的512名患者(16.4%)和安慰劑組的610名患者(19.5%)中發生(風險比,0.82;95%置信區間[CI],0.73至0.92;P<0.001)(見表2和圖1A)。在左心室射血分數低於60%的患者中對主要結果的分析結果與整體人群相似(風險比,0.83;95%CI,0.73至0.95;P=0.009)(見表S5)。

在整體人群中和左心室射血分數低於60%的患者中,達格列净組心血管死亡及首次和復發心衰惡化事件的數量均低於安慰劑組(率比,0.77;95%CI,0.67至0.89;P<0.001;率比,0.77;95%CI,0.65至0.90;P=0.002)。主要結果的組成部分對達格列净組有利,無論是在整體人群中還是在左心室射血分數低於60%的患者中,包括心衰惡化(整體人群中的風險比,0.79;95%CI,0.69至0.91)和心血管死亡(風險比,0.88;95%CI,0.74至1.05)(見圖1B和1C),以及任何原因的死亡(風險比,0.94;95%CI,0.83至1.07)(見圖1D)。從基線到第8個月的KCCQ總症狀評分變化顯示,與安慰劑相比,達格列净對心衰症狀有利(勝率,1.11;95%CI,1.03至1.21;P=0.009;在倖存者中,從基線到第8個月的平均安慰劑校正差異為2.4分;95%CI,1.5至3.4)。

達格列净對主要結果的影響在所有預先確定的亞組中保持一致。這些亞組包括根據是否存在2型糖尿病;在心衰住院期間或住院後30天內入組,或在心衰住院期間或住院後30天內未入組;以及在入組時是否有先前40%或更低的左心室射血分數並提高到超過40%的情況(見圖2)。在Covid-19診斷時刪減患者數據的預先確定的Covid-19敏感性分析顯示了相似的結果(見表S6)。當將非心血管原因死亡視為競爭風險時,整體結果相似(次分布風險比,0.82;95%CI,0.73至0.92)。關於比例風險假設評估的結果在補充附錄中提供。

統計分析

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表1. 患者基線特徵
表2. 整體人群中的主要和次要心血管結果及安全性結果
圖1. 整體人群中的療效結果

展示了主要結果(面板A)、主要結果的個別組成部分(心衰惡化[面板B]和心血管死亡[面板C]),以及任何原因的死亡(面板D)的時間至事件曲線。插圖顯示了在擴展的y軸上相同的數據。

圖2. 預先確定亞組中的主要結果

主要結果是心衰惡化的綜合指標,定義為非計劃性心衰住院治療、緊急心衰訪視治療,或心血管死亡。種族由研究者報告。體重指數是體重(以千克計)除以身高(以米計)的平方。框的大小與亞組中患者數量成比例,置信區間條上的箭頭表明置信區間的上限或下限超出了刻度範圍。安慰劑組中有一名患者在基線時為紐約心臟協會(NYHA)I級,未納入入組時NYHA分級分析。ECG表示心電圖,GFR表示腎小球過濾率,LVEF表示左心室射血分數,NT-proBNP表示N末端前B型利鈉肽。

討論

在這項隨機、安慰劑對照試驗中,參與者為心衰患者,其左心室射血分數輕微降低或保持正常,達格列净相比於安慰劑,降低了主要綜合結果(心衰惡化或心血管死亡)的風險,而且在左心室射血分數60%或以上和不足60%的患者之間,或在其他亞組中,並無明顯差異。這一綜合結果的每個組成部分在達格列净組中均較安慰劑組少見。此外,達格列净導致更少的總心衰惡化事件和心血管死亡,並且比安慰劑有更低的症狀負擔。不良事件的發生率與安慰劑組相似。

在之前的試驗(DAPA-HF;達格列净與心衰不良結果預防)中,達格列净降低了心衰患者和左心室射血分數不足40%的患者惡化心衰或心血管死亡的風險。1 DELIVER試驗的結果將DAPA-HF試驗的結果擴展到了左心室射血分數超過40%的心衰患者,並且與EMPEROR-Preserved試驗(Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction;恩格列净在慢性心衰患者中的試驗,該患者的左心室射血分數超過40%)的整體結果一致。10 我們試驗中雙重主要分析的理由(即,除了對整體患者群體進行的主要結果評估外,還對左心室射血分數不足60%的患者進行評估)基於之前幾次神經激素調節劑試驗中觀察到的射血分數在正常範圍內可能降低的益處的擔憂。6,15 雖然EMPEROR-Preserved試驗表明射血分數範圍最高部分的益處可能有所減弱,8 但我們在DELIVER試驗中未觀察到關於左心室射血分數的異質性,無論是在左心室射血分數60%或更高或不足60%的患者中,整體治療效果均相似。這一發現表明,SGLT2抑制劑的益處可能適用於整個射血分數範圍。

DELIVER試驗的設計比之前類似人群的試驗使用的納入標準更廣泛,我們納入了住院或近期住院的患者,這些患者的基於證據的治療有限,以及那些心衰患者和在入組時左心室射血分數已改善超過40%的患者。4我們的數據表明,這些研究不足的群體也受益於達格列净。

美國心臟協會、美國心臟病學會和心衰社會的最新指南將SGLT2抑制劑指定為IIA級,B級,用於治療輕微降低或保持的左心室射血分數心衰。4 DELIVER試驗的結果可能會影響未來的指南,並為其在臨床實踐中的更廣泛使用提供進一步的指導。儘管達格列净與安慰劑相比,心血管死亡的風險並未顯著降低,但接受安慰劑的患者中,左心室射血分數超過40%的患者的心血管死亡率顯著低於DAPA-HF試驗中射血分數降低的患者(DELIVER中每100病人年3.8事件對DAPA-HF中每100病人年7.9事件),而且DELIVER並未設計來評估達格列净對心血管死亡單獨效果的影響。在高風險人群中進行的試驗、持續時間更長的試驗或幾項試驗的綜合分析將需要對死亡率的益處進行堅固評估。

此試驗存在一些限制。特定的納入和排除標準可能限制了我們發現的普遍性。雖然少於5%的參與者是黑人,但這一比例與地區人口比例成比例(見表S8)。由於Covid-19大流行,對症狀負擔的評估僅限於在2020年3月11日之前計劃或進行的8個月評估的患者,儘管對於有數據的所有患者,結果是相似的。由於DELIVER試驗中的所有亞組都權力不足,因此應謹慎解釋亞組內結果。

在心衰和輕微降低或保持射血分數的患者中,達格列净導致主要綜合結果(心衰惡化或心血管死亡)的風險降低,心衰惡化事件和心血管死亡較少,症狀負擔較低,且不良事件沒有增加。這些發現在預先確定的亞組中保持一致,包括根據左心室射血分數定義的亞組。這些數據進一步證明了將SGLT2抑制劑作為心衰患者的必要治療的支持,無論是否存在2型糖尿病或左心室射血分數。

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