腸道微生物對氨基酸的代謝影響宿主的營養平衡與生理機能

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最新研究揭示，腸道微生物通過代謝氨基酸，顯著影響人體的營養平衡和生理機能。研究團隊鑑別出特定腸道細菌及其基因，這些基因能調節氨基酸的供應，進而影響糖代謝，提供了調控人類健康的新視角。

Microbiota metabolism of intestinal amino acids impacts host nutrient homeostasis and physiology

腸道微生物對氨基酸的代謝影響宿主的營養平衡與生理機能

Li TT, Chen X, Huo D, et al. Microbiota metabolism of intestinal amino acids impacts host nutrient homeostasis and physiology. Cell Host Microbe. 2024;32(5):661-675.e10. doi:10.1016/j.chom.2024.04.004

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38657606/

Abstract

The intestine and liver are thought to metabolize dietary nutrients and regulate host nutrient homeostasis. Here, we find that the gut microbiota also reshapes the host amino acid (aa) landscape via efficiently metabolizing intestinal aa. To identify the responsible microbes/genes, we developed a metabolomics-based assay to screen 104 commensals and identified candidates that efficiently utilize aa. Using genetics, we identified multiple responsible metabolic genes in phylogenetically diverse microbes. By colonizing germ-free mice with the wild-type strain and their isogenic mutant deficient in individual aa-metabolizing genes, we found that these genes regulate the availability of gut and circulatory aa. Notably, microbiota genes for branched-chain amino acids (BCAAs) and tryptophan metabolism indirectly affect host glucose homeostasis via peripheral serotonin. Collectively, at single-gene level, this work characterizes a microbiota-encoded metabolic activity that affects host nutrient homeostasis and provides a roadmap to interrogate microbiota-dependent activity to improve human health.

摘要

腸道與肝臟通常被認為負責代謝飲食中的營養物質並調節宿主的營養平衡。在此研究中，我們發現腸道微生物群也通過高效代謝腸道氨基酸來重塑宿主的氨基酸分佈。為了辨識負責的微生物及基因，我們開發了一種基於代謝組學的測試方法，篩選了 104 種共生菌，並找出了能有效利用氨基酸的候選菌株。利用遺傳學方法，我們在具有不同進化系統的微生物中辨識出多個負責代謝的基因。通過將無菌小鼠分別接種野生型菌株及缺乏特定氨基酸代謝基因的同質突變株，我們發現這些基因調節了腸道及循環系統中的氨基酸供應量。值得注意的是，腸道微生物中分支鏈氨基酸（BCAA）與色氨酸代謝基因間接通過周邊血清素影響宿主的葡萄糖平衡。總的來說，這項研究在單基因層面上描述了腸道微生物編碼的代謝活動如何影響宿主的營養平衡，並為探討微生物群依賴的活性以促進人類健康提供了研究路徑。

圖片1

重點摘要

• 確認能有效消耗氨基酸的腸道微生物
• 確認消耗氨基酸的腸道微生物代謝基因
• 消耗氨基酸的微生物基因影響宿主的氨基酸平衡
• 消耗氨基酸的微生物基因通過周邊血清素影響宿主的葡萄糖耐受性

引言

氨基酸（aa）的平衡對於人類健康和疾病至關重要。氨基酸平衡的失調與疾病進展及病理惡化密切相關，如第二型糖尿病或發炎性腸病（IBD）等，並且常常是治療效果的決定因素。先前的代謝組學研究，主要透過比較無菌小鼠（GF）與特定病原體無菌小鼠（SPF）的代謝物譜，顯示腸道細菌的定植會影響腸胃道中的自由氨基酸譜，這暗示腸道微生物可能會調節宿主可利用的氨基酸。

腸道微生物可能通過多種機制來調節宿主氨基酸的可利用性。例如，腸道細菌的定植可能會影響腸道內如胰蛋白酶等蛋白質消化酶的活性。腸道微生物的定植也可能改變腸道的通透性，從而影響自由氨基酸在腸胃道中的運輸和吸收。此外，腸道微生物可能直接在腸道中利用或代謝氨基酸，或合成並供應氨基酸給宿主。先前的研究已經顯示出腸道微生物群的變化或存在會影響腸道氨基酸的分佈。然而，涉及調節宿主氨基酸平衡的微生物和其代謝基因的身份仍然不明，而腸道微生物對宿主氨基酸平衡的調節如何影響宿主的生理或疾病狀態，則因缺乏有效的方法來精確操控微生物對腸道氨基酸的代謝而鮮有研究。

在本研究中，我們發現腸道微生物群通過代謝腸道氨基酸來積極重塑宿主的氨基酸分佈：腸道微生物成員高效利用了相對較大比例的腸道氨基酸，導致留給宿主組織和器官（如腸胃道、肝臟等）吸收和利用的氨基酸減少。我們優先識別參與腸道氨基酸代謝的腸道微生物及其代謝基因，原因有二：首先，腸道微生物對腸道氨基酸的利用是一種具有生理相關性的代謝功能。第二型糖尿病及其他疾病的患者常常存在氨基酸代謝失調的問題。腸道微生物對腸道氨基酸的利用可能顯著影響宿主氨基酸的可利用性，從而可能調節人類疾病如第二型糖尿病的發病及發展。其次，由於這是腸道微生物編碼的代謝功能，破壞腸道微生物群的組成和穩定性可能會不利地改變這一代謝活動，導致疾病結果。識別相關的腸道微生物及其代謝基因將提供更多關於氨基酸-微生物-宿主生物學互動的分子見解，並為監測和調節這一微生物代謝活動以促進人類健康奠定基礎。

在此，我們報告了我們對參與腸道氨基酸代謝的腸道微生物及其代謝基因的研究，並展示了這一微生物編碼代謝活動在調節宿主營養平衡和生理機能中的功能性角色。鑒於腸道微生物群的定植通常會減少宿主腸道和循環系統中的氨基酸，我們開發了一種結合無菌小鼠模型的體外活細胞代謝組學測試，以識別參與利用腸道氨基酸的腸道微生物候選者。我們還發現，複雜的人類微生物群體在腸道氨基酸代謝上表現出不同的活性水平，且這些活性水平與糞便中的氨基酸濃度密切相關。在基因層面上，利用 CRISPR 技術對不同進化系統的腸道微生物進行基因操作，識別出了可能負責腸道氨基酸代謝的多個代謝基因。為了探討這些基因在宿主定植情境下的代謝和生理影響，我們採用了單一細菌定植的「簡化」方法，將無菌小鼠分別與野生型對照菌株及缺乏單個氨基酸代謝基因的突變株進行單一菌株定植。這些研究表明，這些微生物編碼的氨基酸代謝基因中的一些在調節宿主腸道和血清氨基酸的可利用性方面發揮了重要作用。最後，我們展示了分支鏈氨基酸（BCAA）和色氨酸（Trp）代謝的微生物基因通過周邊血清素影響宿主葡萄糖平衡。我們的研究結果揭示了腸道微生物群與宿主之間在生理上具有重要意義的相互作用，並在宿主營養平衡的調節中發揮了關鍵作用。

節選片段

我們首先檢查了腸道細菌定植如何改變宿主的氨基酸分佈。通過使用液相色譜-質譜（LC-MS）進行目標代謝組學分析，我們量化了在腸胃道不同區段、糞便和血清樣本中的自由蛋白源性氨基酸的相對豐度。這些生物樣本來自 SPF 小鼠、GF 小鼠以及移植了 SPF 微生物群的常規化 GF 小鼠（FMT）（圖 S1，詳見 STAR 方法）。目標…

雖然長期以來假設腸道微生物群組成的變化與宿主營養平衡有關，但具體的分子機制仍然大多未被探索。我們的研究通過結合生物信息學、微生物基因學、代謝組學和無菌小鼠模型，在單基因層面上描述了腸道微生物如何通過代謝腸道氨基酸來影響宿主氨基酸的平衡。我們識別出了多種能夠積極代謝腸道氨基酸的腸道細菌，並…

關鍵資源表

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