新研究揭示:胰島素注射引起脂肪增生的真正原因

本翻譯僅作學術交流用,無商業意圖,請勿轉載,如有疑議問請來信

近期研究發現,在372名1型糖尿病患者中,62.1%因胰島素注射出現脂肪增生。研究顯示,注射區域小、未輪換注射部位、體重過輕是脂肪增生的主要風險因素。此外,與速效加長效類似物相比,使用傳統混合胰島素的患者脂肪增生風險更高。這項研究為預防胰島素注射引起的脂肪增生提供了新的見解。

胰島素相關脂肪增生:是脂肪生成作用還是組織損傷?

Insulin-Related Lipohypertrophy: Lipogenic Action or Tissue Trauma?

ORIGINAL RESEARCH article
Front. Endocrinol., 30 October 2018
Sec. Pediatric Endocrinology
Volume 9 – 2018 | https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00638

摘要

脂肪增生已被認為是胰島素的脂肪生成作用和/或注射相關組織損傷的結果。在一項橫斷面研究中,我們評估了372名接受皮下胰島素注射(使用筆和/或針筒)至少3個月的1型糖尿病患者(平均年齡17.1歲)脂肪增生的預測因素。通過檢查和觸診技術檢查注射部位,發現62.1%的患者表現出脂肪增生。單變量分析顯示,性別,體重指數,HbA1c,注射設備,輪換,注射區域,針長,胰島素治療方案,以及胰島素的總日劑量與脂肪增生有關(p < 0.05)。值得注意的是,針的再利用次數在有或無脂肪增生的患者中的平均值是相當的(8.1對7.2,p = 0.534)。在多變量羅吉斯迴歸分析中,性別,HbA1c,TDD,注射設備,和針長失去了其顯著性。此外,發現在較小區域內注射(≤8.5×5.5厘米)和不轉換部位是脂肪增生最強的獨立預測因素(p < 0.0005對兩者) ,增加的風險分別為23.2 (95% CI 9.1-59.2)和6.3 (95% CI 3.4-11.9)倍。體重過輕也是一個顯著的獨立預測因素(風險比[OR] 13.0 [95% CI 2.2–75.2],p = 0.004)。與速效加長效類似物相比,普通胰島素加長效類似物和傳統混合胰島素使用者的脂肪增生風險分別高3.2倍 (95% CI 1.5–6.8, p = 0.003) 和4.6倍 (95% CI 1.4–15.7, p = 0.014) (平均注射次數分別為4.01 vs. 4.01 vs. 2.09)。分組分析顯示,與兩次日劑量治療方案相比,每天多次注射(≥4)的患者脂肪增生的可能性減少了79%(風險比0.21,p < 0.0005)。此外,儘管平均注射次數相當(4.01對3.93,p = 0.229),但與普通胰島素相比,快速作用胰島素類似物的波爾斯劑量將脂肪增生減少了一半(p = 0.003)。對於基礎劑量,用NPH或長效類似物,這種差異在統計學上不顯著(p = 0.069)。因此,注射區域,輪換,BMI,和胰島素方案是脂肪增生的最佳預測因素,

Abstract

Lipohypertrophy has been suggested as an outcome of lipogenic action of insulin and/or injection-related tissue trauma. In a cross-sectional study, we evaluated the predictors of lipohypertrophy in 372 type 1 diabetes patients (mean age 17.1 years) receiving subcutaneous insulin with pen and/or syringes for ≥3 months. On examining injection sites with inspection and palpation technique, 62.1% patients demonstrated lipohypertrophy. Univariate analysis showed that gender, BMI, HbA1c, injection device, rotation, injection area, needle length, insulin regimen, and total daily dose of insulin were associated with lipohypertrophy (p < 0.05). Notably, the mean needle reuse was comparable in patients with or without lipohypertrophy (8.1 vs. 7.2, p = 0.534). In multivariate logistic regression, gender, HbA1c, TDD, injection devices, and needle length lost its significance. Further, injections over smaller area (≤8.5 × 5.5 cm) and non-rotation of sites were found to be strongest independent predictor of lipohypertrophy (p < 0.0005 for both) with increased odds of 23.2 (95% CI 9.1–59.2) and 6.3 (95% CI 3.4–11.9) times, respectively. Being underweight was also a significant independent predictor (odds ratio [OR] 13.0 [95% CI 2.2–75.2], p = 0.004). Compared to rapid plus long-acting analogs, regular insulin plus long-acting analogs and conventional premixed insulin users had 3.2 (95% CI 1.5–6.8, p = 0.003) and 4.6 (95% CI 1.4–15.7, p = 0.014) fold higher risk of lipohypertrophy (mean injection frequency 4.01 vs. 4.01 vs. 2.09, respectively). Sub-group analysis showed that lipohypertrophy was 79% less likely in patients with multiple daily injections (≥4) than twice-daily regimen (OR 0.21, p < 0.0005). Moreover, lipohypertrophy was reduced to half with bolus doses of rapid-acting insulin analogs than regular insulin (p = 0.003), even though mean injection frequency was comparable (4.01 vs. 3.93, p = 0.229). This difference was statistically insignificant for basal doses with NPH or long-acting analogs (p = 0.069). Therefore, injection area, rotation, BMI, and insulin regimen are the best predictors of lipohypertrophy and together could correctly identify lipohypertrophy status in 84.4% patients with excellent discrimination capability (AUC = 0.906, p < 0.0005). In conclusion, findings of our study suggest that delivering rapidly absorbed insulin analogs over large injection area along with greater split of total daily doses reduce insulin-induced lipogenesis and outplay tissue trauma added through frequent injections and needle reuse.

引言

目前,大部分1型糖尿病(T1DM)患者唯一可用的治療選項是終生每天替代性地注射胰島素(1)。反覆在較小區域皮下注射胰島素會增加胰島素的局部脂肪生成效應和注射相關組織創傷,從而導致脂肪增生,形成皮下脂肪瘤(2)。這些脂肪增生腫塊不僅不美觀,還可能導致胰島素吸收的顯著變異性,從而導致血糖波動(3)。一項涵蓋26項研究的最近的meta分析估計,接受胰島素治療的患者中脂肪增生的總體合併患病率為38%(4)。因此,劃定脂肪增生的預測因素是至關重要的,以最小化這種胰島素治療的高患病率不良反應。

許多研究者已經研究了脂肪增生與年齡、性別、治療持續時間、身體質量指數、糖化血紅蛋白、每日胰島素總劑量(TDD)、胰島素類型、注射頻率、針頭重複使用、注射部位和錯過輪換的關係(5-7)。這些觀察結果對現有知識做出了重要貢獻;然而,由於眾多原因,還需要進行更多研究。首先,關於1型糖尿病脂肪增生預測因素的數據主要來自有限的研究(2, 8-12)。其次,這些研究的相對較小樣本大小可能降低了他們確定顯著相關性的能力。第三,許多研究者只使用了單因素分析,因此無法解釋其他解釋變數和混淆因素對脂肪增生的影響(8, 9)。第四,這些研究中的一些將脂肪萎縮分類為3級脂肪增生(10),從而使脂肪增生的參數估計失效。最後,新型胰島素類藥物問世後,只有一項涉及1型糖尿病患者的研究研究了脂肪增生與胰島素類型的關係(12)。脂肪增生作為胰島素脂肪生成作用的主要結果,需要系統性地研究其與常用胰島素類型和其給藥頻率的關係。這特別引人注意,因為隨著新型胰島素類藥物的引進,多次每日注射(基礎-迅速配方)已成為標準護理。

因此,本研究旨在研究脂肪增生的預測因素,特別強調胰島素方案和胰島素類型,並在大樣本的1型糖尿病患者中進行適當的統計分析。

材料和方法

參與者

這項橫斷面問卷調查研究在印度昌迪加爾的醫學教育和研究研究生院(PGIMER)進行。我們招募了372名願意參與研究的1型糖尿病患者。入選標準為:(1)患者有糖尿病性酮症酸中毒(DKA)病史和/或自診斷以來就接受胰島素治療,並且有GAD-65陽性反應;(2)使用筆式裝置或針筒或兩者的組合至少已經進行胰島素治療3個月。排除標準為:(1)部分緩解(蜜月期)的患者,由胰島素劑量調整HbA1c(IDAA1c)<9識別(13);(2)胰島素治療方案不屬於快速作用類比物加長效類比物、普通胰島素加長效類比物、普通胰島素加中性鏈球菌素(NPH)和傳統混合胰島素的患者;和(3)懷孕的患者。

問卷是參考相關文獻並諮詢專家後製備的。對自我注射胰島素的患者進行面對面訪談;否則,在患者在場的情況下,從注射胰島素的照護者那裡得到反應。所有參與者都被解釋了研究協議。對於年齡在18歲以下的患者,我們獲得了書面同意,並且也獲得了書面父母或成年照護者的知情同意。對於所有年齡在18歲以上的患者,我們獲得了書面的知情同意。該研究根據赫爾辛基宣言進行,並獲得PGIMER機構倫理委員會的批准。

參數和程序

人口統計信息和當前注射實踐模式被記錄。記錄的參數包括年齡,性別,糖尿病病程,家庭月收入,家庭主幹的學歷和職業,病人的身高和體重,注射劑管理員,糖化血紅蛋白,注射設備的類型,針長,針或注射器的重複使用程度,注射頻率和胰島素類型(胰島素方案),每日胰島素總劑量(TDD),注射部位,注射區域大小(例如,腹部的左側或右側),注射區內的旋轉,以及脂肪萎縮的存在,類型和位置。

使用Kuppuswamy社會經濟地位量表的實時更新來測量患者的社會經濟地位。它是基於家庭主幹的職業和學歷類別以及家庭月收入得到的綜合得分(14,15)。家庭的主要經濟支持者被視為家庭的主幹。

對於成人,我們使用了世界衛生組織為亞洲人推薦的BMI截點,來將患者分類為體重過輕(<18.5 kg/m2),正常(18.5-23 kg/m2),過重(23.0-27.5 kg/m2)和肥胖>27.5 kg/m2)(16)。對於5至18歲的兒童,我們使用了修訂後的印度兒科學會(IAP)成長圖表,根據與成人相當的23和27.5的截點來定義過重和肥胖類別(17)。

過去兩週內測量的糖化血紅蛋白(HbA1c)值被記錄下來。通過詢問“平均每隻針/注射器使用幾次胰島素注射”來計算針的使用頻率。根據自我報告或查看醫療庫存來評估針和注射器的大小。從醫療記錄中記錄胰島素方案,胰島素類型,以及每日胰島素總劑量。

使用標準大小的信用卡(8.56 × 5.39 cm)(18),撲克牌(8.89 × 6.35 cm)和印度郵政卡(14 × 9 cm)(19)評估注射區的大小。病人被展示這些卡片以識別他們的注射區大小。正確的注射部位旋轉被定義為在任何半部或四分之一區內注射,接下來的注射至少隔開1厘米,然後在下週轉移到下一個半部或四分之一區(20)。

通過視檢和觸診技術確定注射部位的脂肪萎縮情況。可見或可觸摸的腫塊表明脂肪增生,而注射部位的凹陷則提示脂肪萎縮(21)。進一步使用捏拾手法確認脂肪增生,顯示出非對稱的雙側皮褶(22)。由於注射部位是在收集所有其他數據之後才檢查的,所以訪談者對脂肪萎縮的先前狀況並不了解。

樣本大小計算

我們使用Pocock的公式(n = Z2P(1 – P)/d2)並根據先前在同一中心進行的研究中估算的脂肪增生患病率41%(23)來進行樣本大小的計算。該公式預測需要372個患者來達到5%的精度和95%的置信區間。

統計分析

我們使用SPSS 20版以序列步驟檢驗資料,以識別脂肪增生的預測因子。P值<0.05被視為具有統計學意義。

在第一步驟中,我們初步選擇了解釋脂肪增生的變量。我們分別使用了Mann-Whitney U檢驗和Pearson卡方檢驗,來識別具有統計學意義的連續變量和分類變量。應變數表顯示,所有分類變量都沒有低期望計數(<5,對於20%的細胞),這確保了Pearson卡方檢驗的適用性。在第二步驟中,我們使用單變量二元邏輯回歸,估計在第一步驟中找到的每個具有統計學意義的變量的未校正勝算比。在最後的步驟中,我們使用後向選擇方法進行逐步多變量邏輯回歸分析,並從包含第一步驟中短名單上所有重要變量的完整模型開始。然後我們一次去除一個無意義的變量,直到所有剩餘的變量都保持具有統計學意義,這標誌著最終模型。在重新擬定的最終模型中報告調整後的勝算比。利用Hosmer-Lemeshow適合度檢驗(HLGOF)和最終模型的ROC分析,分別評估其校準和區分能力。

結果

在參與研究的372位患者中,54.8%為男性。患者的平均年齡為17.1歲(範圍5.0-50.6歲),平均糖尿病病程為5.6年(範圍0.3-36.7年)。

在73.7%的患者中,使用筆式注射器給予胰島素,20.2%的患者使用注射器。其餘的患者使用兩者的組合(例如,用注射器給予餐前胰島素,用筆給予基礎胰島素,反之亦然)。在62.6%的情況下,患者自己注射胰島素,接著是患者-照護者配對(20.4%)和照護者(16.9%)。87.4%(n = 325)的患者被開立基礎-餐前治療。在這些人中,62.2%(202/325)使用快速作用胰島素類似物,37.8%(123/325)使用普通胰島素進行餐前劑量。對於基礎劑量,91.4%(297/325)的患者使用長效胰島素類似物,8.6%(28/325)使用NPH。傳統混合胰島素療法(2至3次注射)被推薦給12.6%(n = 47)的患者。

在本研究中,62.6%的患者(n = 233)觀察到脂肪萎縮。在372位患者中,229位出現脂肪增生,2位出現脂肪萎縮,2位兩者皆有。因此,脂肪增生的總發病率為62.1%(n = 231),脂肪萎縮的總發病率為1.1%(n = 4)。由於有些患者在一個以上的部位發展出脂肪增生,總事件數為379。在特定注射部位,最高比例的脂肪增生肉塊在腹部找到(200/316, 63.3%),其次是大腿(81/131, 61.8%),上臂(85/138, 61.6%)和臀部(5/10, 50.0%)。有八位患者在非理想部位(小腿和前臂)有脂肪增生。被問到是否會繼續在脂肪萎縮的病灶注射時,60.8%的患者表示他們會繼續在這些區域注射。

單變量分析顯示,年齡、糖尿病病程、社會經濟狀態、注射者、針頭重複使用、體重每公斤每日總劑量(TDD/kg)、和注射部位數量與脂肪增生無關(p > 0.05)。值得注意的是,有或無脂肪增生的患者中,針頭重複使用的平均數量相當(8.1 vs. 7.2,p = 0.534)。脂肪增生和九個變量之間達到了統計學上的顯著相關性(p < 0.05),這些變量包括性別、糖化血紅蛋白、TDD、BMI、胰島素傳送裝置、針長、胰島素療法(注射頻率)、注射區域大小,和注射輪換(表1,表2)。

圖表1

基於脂肪增生狀態分組的量化獨立變量,以及觀察到的差異的顯著性。

圖表2

基於脂肪增生狀態分組的質化獨立變量,以及觀察到的差異的顯著性。

首先,我們在多變量羅吉斯回歸中包含了所有九個顯著變量。這個模型是統計顯著的 [χ2(17) = 234.730, p < 0.0005],解釋了脂肪增生的63.7%變異(Nagelkerke R2),並正確分類了85.8%的案例。在這個模型中,調整其他變量後,HbA1c、性別、TDD、注射裝置、和針長度失去了它們的顯著性。接下來,我們從HbA1c(0.938)、性別(p = 0.326)、TDD(p = 0.224)、注射裝置(p = 0.200)和針長度(p = 0.096)開始,依序消除最不顯著的變量。即便如此,它們在後續的模型中仍然不顯著,因此被剔除。

最後,進行了多變量羅吉斯回歸,以確定BMI、注射區域大小、注射旋轉和胰島素治療方案(注射頻率)對脂肪增生可能性的影響。這個重新適配的羅吉斯模型在統計上是顯著的 [χ2(9) = 222.171, p < 0.0005],校準良好(HLGOF p = 0.410)並具有出色的區別品質(AUC = 0.906, p < 0.0005)。所有四個變量都保持統計顯著,表示保留此模型為最終模型。與起始模型相比,正確案例分類(84.4%)和解釋變異(61.2%)微幅降低。因此,從這個最終模型中消除五個變量即 HbA1c、性別、TDD、注射裝置、和針長度,並未影響其預測性。

從最終模型估計的調整賠率顯示,與肥胖症患者相比,體重過輕的患者發展脂肪增生的可能性增加了13倍(p = 0.004)。此外,注射區域等於信用卡大小的患者比使用郵政卡大小區域的患者的脂肪增生風險高23.2倍(p < 0.0005)。不進行注射旋轉的患者比遵守旋轉的患者脂肪增生的可能性增加6.3倍(p < 0.0005)。此外,使用常規胰島素加長效類比劑的患者與使用快速加長效類比劑的患者相比,發展脂肪增生的風險增加3.2倍(p = 0.003),注射頻率相當(兩者均為4.01)。有趣的是,使用常規混合胰島素的患者與使用快速加長效類比劑的患者相比,脂肪增生的風險增加4.6倍(p = 0.014)。然而,常規混合胰島素的注射頻率較低(2.09對4.01;表3)。亞組分析顯示,與每日兩次注射的治療方案相比,每日多次注射(≥4)的患者發生脂肪增生的可能性降低79%(未調整OR 0.21,p < 0.0005)。此外,使用快速作用胰島素類比劑的膩劑劑量與常規胰島素相比,脂肪增生降低到一半(p = 0.003),注射頻率相當(4.01對3.93,p = 0.229)。對於NPH或長效類比劑基礎劑量,這個差異在統計上並無顯著意義(p = 0.069)。

圖表3

解釋脂肪增生的顯著變數的未調整和調整賠率。

討論

我們的研究顯示出1型糖尿病患者中,脂肪增生的盛行率非常高。該病症主要在以下患者中觀察到:不使用較大的注射區域,不定期輪換胰島素注射部位,使用傳統混合型胰島素,且體重過輕。此外,針頭重複使用和頻繁注射(基礎-迅速注射方案)並未增加脂肪增生的可能性。

在目前的研究中,超過60%的患者發展出脂肪增生,這與最近報告的印度1型糖尿病患者中的69.8%的估計相符(12)。脂肪增生在全球1型糖尿病中相對常見,盛行率範圍從28.7%到76.3%(2,9-12,24)。這種廣泛的盛行率範圍可能反映了診斷準確性的差異。本研究記錄的盛行率高於我們研究中心之前的41%的估計(23)。這並不完全出乎意料,因為我們使用了通常的檢查和觸診技術(21),還使用了Gentile等人推薦的夾緊操作(22),這可能在本研究中提高了診斷的準確性。

正確的注射部位輪換是預防皮下胰島素這種不良效應的最被研究和強調的方法(2,6,24-26)。Blanco等人指出,只有5%確保正確輪換的患者出現了脂肪增生(24)。Ji等人的調查結果顯示,不輪換的人顯示脂肪增生的風險增加了8.4倍(6)。目前的研究也強化了正確輪換部位對於最小化脂肪增生的必要性。與83.9%的不遵守輪換的患者相比,只有26.8%遵守輪換的患者發展出脂肪增生。

注射區域的大小是脂肪增生發展的重要決定因素。已經廣泛討論過,在較小區域內反覆注射可能會引發脂肪增生(25,27,28)。De Coninck等人觀察到,55.2%的患者在等同於信用卡大小的區域內注射胰島素時出現脂肪增生,而在使用相當於明信片大小區域的患者中,這一比例為42.9%(27)。在我們的研究中,這種關聯更為明顯,揭示了有脂肪增生的患者比例顯著(信用卡對明信片,88.8對17.5%)。

我們和Hauner等人的研究(2)強調了低BMI與1型糖尿病患者脂肪增生的關聯。在超聲檢查中,Perciun等人證實,即使在6個月內不再在這些區域注射胰島素,1型糖尿病兒童的肌肉和多層萎縮也不會消失。這一發現特別引人關注,因為45例肌肉和多層萎縮中有35例發生在體重過輕的兒童身上(29)。Conwell等人也發現,使用連續皮下胰島素注射的1型糖尿病青少年中,BMI Z得分與皮膚變化的嚴重程度呈負相關(30)。然而,BMI和脂肪增生的關聯在文獻中的討論相當不一致。Ji等人(6)和Saez-de Ibarra等人(31)發現,高BMI與脂肪增生相關。值得注意的是,他們的患者BMI> 18.5 kg/m2,且年齡較大(範圍分別為18-80歲和13-75歲)(6,31),比Hauner等人(2)和我們研究的參與者(範圍分別為5-48歲和5.0-50.6歲)年齡小。因此,這兩組研究都只測量了BMI的一個極端,並得出了相反的結論。因此,BMI可能與脂肪增生有非線性關係,低和高BMI都可能構成風險。至少有一項包含廣泛年齡樣本(4-78歲)並包含所有範圍BMI的研究支持了這一假設(32)。

值得注意的是,接受常規胰島素加長效類比劑治療的患者,與接受速效加長效類比劑治療的患者相比,其脂肪增生的風險高3.2倍,並且兩者的平均注射頻率相同(均為4.01)。相對較高的速效類比劑中胰島素單體的量使其從皮下組織吸收速度快於人類胰島素。因此,可以假設,由於其改善的藥代動力學作用,速效胰島素類比劑可能與常規胰島素相比,減少了脂肪細胞的脂肪生成作用。這進一步得到了先前報告的支持,這些報告表明,胰島素類比物的更快吸收減少了胰島素在脂肪細胞中的停留時間,從而打斷了胰島素的局部脂肪生成作用(33,34)。本研究的發現也顯示,與每天多次注射速效加長效類比劑相比,使用傳統的預混胰島素(每天兩次)的脂肪增生風險增加了4.6倍。這與脂肪增生是頻繁注射導致的重複組織創傷的結果這一觀點相反(24,25)。事實上,將總劑量分成小劑量頻繁的注射,可以最小化脂肪細胞暴露於胰島素的程度。在Gupta等人的研究中也觀察到了類似的趨勢(12),儘管包括了幾種胰島素亞組,並且樣本量較小,可能限制了他們檢測到顯著差異的能力。

目前關於使用針頭只使用一次以預防脂肪增生的建議的臨床益處,仍有爭議。多項研究發現,有脂肪增生或無脂肪增生的患者之間在針頭重複使用上並無顯著差異(5, 11, 41),這與我們的發現相符(平均使用次數為8.1次對比7.2次)。在二十一世紀初,有理論認為針頭的重複使用會導致其變形、變鈍和彎曲;而這種額外的組織創傷可能會引起脂肪增生(42)。然而,Kline和Kuhn觀察到即使針頭多次插入胰島素瓶的橡膠塞,也沒有對針尖造成任何損壞(43)。同樣,Puder等人(44)和Berger等人(45)也總結說,分別注射到腹部脂肪5次和10次,並不會導致針尖變形。另一方面,儘管統計結果不顯著(p = 0.067),但涉及1,002名患者的歐洲先驅調查確定了針頭重複使用是引起脂肪增生的一種因素(28)。此外,許多後續研究毫不猶豫地確認了針頭重複使用與脂肪增生的關聯,僅僅基於單變量分析(12, 27, 34, 46)。Vardar等人(26),Blanco等人(24),Ji等人(6),和Frid等人(25)在他們的調查中都採用了多變量分析。Vardar等人(26)發現,脂肪增生與針頭多次使用有關;而後三者分別在針頭重複使用次數為5次、7次和10次時,顯示其與脂肪增生的關聯(6, 24, 25)。此外,由Zabaleta-Del-Olmo等人進行的一項薈萃分析顯示,由於現有科學證據之間的異質性,無法對針頭重複使用和脂肪增生的存在做出堅定的建議(47)。因此,必須考慮到重複使用針頭在脂肪增生的發展中的重要性,以及遵守規定所需的額外開支和時間。為了制定一種成本有效的策略,有很大的需求來設定針頭重複使用次數的最佳臨界值。

因此,在當前的研究中,較大區域的注射輪換對減少脂肪增生有最大的影響。此外,接受頻繁注射(基礎-迅速劑量方案)和快速作用胰島素類比物的患者經歷的事件最少。綜合來看,大區域注射、快速吸收胰島素的供應,以及頻繁的分次劑量給藥,可以更好地分配每日總劑量。它最小化了胰島素在皮下組織中的積累,並使脂肪細胞免受胰島素的脂肪生成作用。這一概念已經部分被討論過(33, 34);實際上,Bird等人報告說,一名1型糖尿病患者在長效胰島素給藥72小時後在胰島素未接觸過的部位發展出脂肪增生,但使用短效胰島素時並未發生此情況(48)。有趣的是,針頭的重複使用和頻繁的注射並未增加脂肪增生的可能性。總的來說,脂肪增生似乎是胰島素的脂肪生成作用的結果,而非注射引起的組織創傷。Renold等人在他們的實驗中也傳達了同樣的觀察(49)。

本研究的優點是樣本數量大,只包括最常被處方的胰島素治療方案,並使用了多變量統計分析。這使我們能夠對脂肪增生的重要預測因素進行強大的估計。據我們所知,本研究首次系統地研究了大樣本的1型糖尿病患者中,脂肪增生與胰島素治療方案和胰島素類型的關聯。

作為一項限制,我們承認由於這是一項單一中心的研究,可能無法將研究結果普遍化。此外,我們並未通過超聲影像檢查脂肪萎縮。大多數患者未進行血糖自我監測,這限制了我們測量血糖變異性和低血糖發作的能力。

總之,對於1型糖尿病患者,大區域內的注射輪換和使用快效加長效胰島素類比物是最主要且可修改的因素,可最大程度地減少與胰島素相關的脂肪增生。針頭的重複使用和頻繁的注射並未導致脂肪增生。

倫理聲明

本研究獲得機構倫理委員會(IEC)的批准(參考編號:IEC-04/2016-377),並且符合赫爾辛基宣言的規定。對於18歲以下的患者,我們獲得了書面同意,並得到父母或成年照顧者的書面知情同意。對於所有18歲以上的患者,我們獲得了書面知情同意。

作者貢獻

AjB、PT 和 AiB 參與了研究的概念和設計。AjB 獲取和分析了數據並起草了論文。AiB 負責監督和監控工作。PT、AiB、SG 和 DD 修改了論文並提供了關鍵的智力投入。所有作者都批准了論文的最終版本。所有作者都同意對工作的內容負責。

利益衝突聲明

作者們聲明,進行研究時並無任何可能被解釋為潛在利益衝突的商業或財務關係。

參考文獻

Florencia A, Brown A, Cho NH, Dahlquist G, Dodd S, Dunning T, et al. IDF Diabetes Atlas. 6th ed. Brussels: International Diabetes Federation (2013). p. 1–160.

2. Hauner H, Stockamp B, Haastert B. Prevalence of lipohypertrophy in insulin-treated diabetic patients and predisposing factors. Exp Clin Endocrinol Diabetes (1996) 104:106–10. doi: 10.1055/s-0029-1211431

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

3. Famulla S, Hovelmann U, Fischer A, Coester HV, Hermanski L, Kaltheuner M, et al. Insulin injection into lipohypertrophic tissue: blunted and more variable insulin absorption and action and impaired postprandial glucose control. Diabetes Care (2016) 39:1486–92. doi: 10.2337/dc16-0610

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

4. Deng N, Zhang X, Zhao F, Wang Y, He H. Prevalence of lipohypertrophy in insulin-treated diabetes patients: a systematic review and meta-analysis. J Diabetes Investig. (2018) 9:536–43. doi: 10.1111/jdi.12742

CrossRef Full Text | Google Scholar

5. Pozzoli MG, Laudato M, Barone M, Crisci F, Pozzuoli B. Errors in insulin treatment management and risk of lipohypertrophy. Acta Diabetol. (2018) 55:67–73. doi: 10.1007/s00592-017-1066-y

CrossRef Full Text | Google Scholar

6. Ji L, Sun Z, Li Q, Qin G, Wei Z, Liu J, et al. Lipohypertrophy in China: prevalence, risk factors, insulin consumption and clinical impact. Diabetes Technol Ther. (2017) 19:61–7. doi: 10.1089/dia.2016.0334

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

7. Campinos C, Le Floch J-P, Petit C, Penfornis A, Winiszewski P, Bordier L, et al. An effective intervention for diabetic lipohypertrophy: results of a randomized, controlled, prospective multicenter study in France. Diabetes Technol Ther. (2017) 19:623–32. doi: 10.1089/dia.2017.0165

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

8. McNally PG, Jowett NI, Kurinczuk JJ, Peck RW, Hearnshaw JR. Lipohypertrophy and lipoatrophy complicating treatment with highly purified bovine and porcine insulins. Postgrad Med J. (1988) 64:850–3. doi: 10.1136/pgmj.64.757.850

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

9. Kordonouri O, Lauterborn R, Deiss D. Lipohypertrophy in young patients with type 1 diabetes. Diabetes Care (2002) 25:634. doi: 10.2337/diacare.25.3.634

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

10. Al Hayek AA, Robert AA, Braham RB, Al Dawish MA. Frequency of lipohypertrophy and associated risk factors in young patients with type 1 diabetes: a cross-sectional study. Diabetes Ther. (2016) 7:259–67. doi: 10.1007/s13300-016-0161-3

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

11. Omar MA, El-Kafoury AA, El-Araby RI. Lipohypertrophy in children and adolescents with type 1 diabetes and the associated factors. BMC Res Notes (2011) 4:290. doi: 10.1186/1756-0500-4-290

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

12. Gupta SS, Gupta KS, Gathe SS, Bamrah P, Gupta SS. Clinical implications of lipohypertrophy among people with type 1 diabetes in India. Diabetes Technol Ther. (2018) 20:483–91. doi: 10.1089/dia.2018.0074

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

13. Mortensen H, Hougaard P, Swift P, Hansen L, Holl R, Hoey H, et al. New definition for the partial remission period in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care (2009) 32:1384–90. doi: 10.2337/dc08-1987

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

14. Real OT, Scale SS, Sharma R. Online Interactive Calculator for Real-Time Update of the Kuppuswamy’s Socioeconomic Status Scale. Available online at: www.scaleupdate.weebly.com (Accessed July 18, 2016).

15. Sharma R. Kuppuswamy’s socioeconomic status scale–revision for 2011 and formula for real-time updating. Indian J Pediatr. (2012) 79:961–2. doi: 10.1007/s12098-011-0679-3

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

16. Barba C, Cavalli-Sforza T, Cutter J, Darnton-Hill I, Deurenberg P, Deurenberg-Yap M, et al. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet (2004) 363:157–63. doi: 10.1016/S0140-6736(03)15268-3

CrossRef Full Text | Google Scholar

17. Khadilkar V, Yadav S, Agrawal K, Tamboli S, Banerjee M, Cherian A, et al. Revised IAP growth charts for height, weight and body mass index for 5-18-year-old Indian children. Indian Pediatr. (2015) 52:47–55. doi: 10.1007/s13312-015-0566-5

CrossRef Full Text | Google Scholar

18. ISO/IEC 7810: 2003. Available online at: http://www.iso.org/iso/catalogue_detail?csnumber=31432 (Accessed September 1, 2015).

19. Post-Card: India Post-Ministry of Communications [Internet]. Available online at: https://www.indiapost.gov.in/MBE/Pages/Content/Post-Card.aspx (Accessed September 1, 2015).

20. Tandon N, Kalra S, Balhara YPS, Baruah MP, Chadha M, Chandalia HB, et al. Forum for injection technique (FIT), India: the Indian recommendations 2.0, for best practice in insulin injection technique, 2015. Indian J Endocrinol Metab. (2015) 19:317–31. doi: 10.4103/2230-8210.152762

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

21. Seyoum B, Abdulkadir J. Systematic inspection of insulin injection sites for local complications related to incorrect injection technique. Trop Doct. (1996) 26:159–61. doi: 10.1177/004947559602600406

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

22. Gentile S, Guarino G, Giancaterini A, Guida P, Strollo F. A suitable palpation technique allows to identify skin lipohypertrophic lesions in insulin-treated people with diabetes. Springerplus (2016) 5:563–9. doi: 10.1186/s40064-016-1978-y

PubMed Abstract | CrossRef Full Text

23. Sawatkar GU, Kanwar AJ, Dogra S, Bhadada SK, Dayal D. Spectrum of cutaneous manifestations of type 1 diabetes mellitus in 500 south Asian patients. Br J Dermatol. (2014) 171:1402–6. doi: 10.1111/bjd.13077

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

24. Blanco M, Hernández MT, Strauss KW, Amaya M. Prevalence and risk factors of lipohypertrophy in insulin-injecting patients with diabetes. Diabetes Metab. (2013) 39:445–53. doi: 10.1016/j.diabet.2013.05.006

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

25. Frid AH, Hirsch LJ, Menchior AR, Morel DR, Strauss KW. Worldwide injection technique questionnaire study: injecting complications and the role of the professional. Mayo Clin Proc. (2016) 91:1224–30. doi: 10.1016/j.mayocp.2016.06.012

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

26. Vardar B, Kizilci S. Incidence of lipohypertrophy in diabetic patients and a study of influencing factors. Diabetes Res Clin Pract. (2007) 77:231–6. doi: 10.1016/j.diabres.2006.12.023

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

27. De Coninck C, Frid A, Gaspar R, Hicks D, Hirsch L, Kreugel G, et al. Results and analysis of the 2008-2009 insulin injection technique questionnaire survey. J Diabetes (2010) 2:168–79. doi: 10.1111/j.1753-0407.2010.00077.x

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

28. Strauss K, De Gols H, Hannet I, Partanen TM, Frid A. A pan-European epidemiologic study of insulin injection technique in patients with diabetes. Pr Diab Int. (2002) 19:71–6. doi: 10.1002/pdi.314

CrossRef Full Text | Google Scholar

29. Perciun R, Mihu M. The subcutis ultrasound map of type 1 diabetic children improves the diagnosis of local dystrophies and insulin injection technique. Pediatr Res Int J. (2014) 1–11. doi: 10.5171/2014.402780

CrossRef Full Text | Google Scholar

30. Conwell louise S, Pope E, Artiles AM, Mohanta A, Daneman A, Daneman D. Dermatological complications of continuous subcutaneous insulin infusion in children and adolescents. J Pediatr. (2008) 152:622–8. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.10.006

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

31. Saez-de Ibarra L, Gallego F. Factors related to lipohypertrophy in insulin-treated diabetic patients: role of educational intervention. Pract Diabetes Int. (1998) 15:9–11. doi: 10.1002/pdi.1960150108

CrossRef Full Text | Google Scholar

32. Hajheydari Z, Kashi Z, Akha O, Akbarzadeh S. Frequency of lipodystrophy induced by recombinant human insulin. Eur Rev Med Pharmacol Sci. (2011) 15:1196–201.

PubMed Abstract | Google Scholar

33. Roper NA, Bilous RW. Resolution of lipohypertrophy following change of short-acting insulin to insulin lispro (Humalog). Diabet Med. (1998) 15:1063–4. doi: 10.1002/(SICI)1096-9136(1998120)15:12<1063::AID-DIA706>3.0.CO;2-V

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

34. Baruah MP, Kalra S, Bose S, Deka J. An audit of insulin usage and insulin injection practices in a large Indian cohort. Indian J Endocrinol Metab. (2017) 21:443–52. doi: 10.4103/ijem.IJEM_548_16

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

35. Gentile S, Agrusta M, Guarino G, Carbone L, Cavallaro V, Carucci I, et al. Metabolic consequences of incorrect insulin administration techniques in aging subjects with diabetes. Acta Diabetol. (2011) 48:121–5. doi: 10.1007/s00592-009-0172-x

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

36. Johansson UB, Amsberg S, Hannerz L, Wredling R, Adamson U, Arnqvist HJ, et al. Impaired absorption of insulin aspart from lipohypertrophic injection sites. Diabetes Care (2005) 28:2025–7. doi: 10.2337/diacare.28.8.2025

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

37. Young RJ, Hannan WJ, Frier BM, Steel JM, Duncan LJ. Diabetic lipohypertrophy delays insulin absorption. Diabetes Care (1984) 7:479–80. doi: 10.2337/diacare.7.5.479

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

38. Barola A, Tiwari P, Bhansali A. Insulin-mediated lipohypertrophy: an uncommon cause of diabetic ketoacidosis. BMJ Case Rep. (2017) 2017:bcr-2017–220387. doi: 10.1136/bcr-2017-220387

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

39. Al-Hayek AA, Robert AA, Braham RB, Turki AS, Al-Sabaan FS. Frequency and associated risk factors of recurrent diabetic ketoacidosis among Saudi adolescents with type 1 diabetes mellitus. Saudi Med J. (2015) 36:216–20. doi: 10.15537/smj.2015.2.10560

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

40. Misnikova IV, Gubkina VA, Lakeeva TS, Dreval AV. A randomized controlled trial to assess the impact of proper insulin injection technique training on glycemic control. Diabetes Ther. (2017) 8:1309–18. doi: 10.1007/s13300-017-0315-y

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

41. Cunningham MT, McKenna M. Lipohypertrophy in insulin-treated diabetes: prevalence and associated risk factors. J Diabetes Nurs. (2013) 17:340–3.

42. Partanen T, Rissanen A. Insulin injection practices. Pr Diab Int. (2000) 17:252–4. doi: 10.1002/pdi.91

CrossRef Full Text | Google Scholar

43. Kline D, Kuhn T. Needle reuse and tip damage. Diabetes Care (2004) 27:617. doi: 10.2337/diacare.27.2.617

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

44. Puder JJ, Atar M, Muller B, Pavan M, Keller U. Using insulin pen needles up to five times does not affect needle tip shape nor increase pain intensity. Diabetes Res Clin Pract. (2005) 67:119–23. doi: 10.1016/j.diabres.2004.06.001

CrossRef Full Text | Google Scholar

45. Berger B, Burian P, Nilsson K, Karlen M, Rylander E. Has RoboCop got diabetes? Diabetes Care (2004) 27:1851. doi: 10.2337/diacare.27.7.1851

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

46. Ji J, Lou Q. Insulin pen injection technique survey in patients with type 2 diabetes in mainland China in 2010. Curr Med Res Opin. (2014) 30:1087–93. doi: 10.1185/03007995.2014.895711

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

47. Zabaleta-Del-Olmo E, Vlacho B, Jodar-Fernández L, Urpí-Fernández AM, Lumillo-Gutiérrez I, Agudo-Ugena J, et al. Safety of the reuse of needles for subcutaneous insulin injection: a systematic review and meta-analysis. Int J Nurs Stud. (2016) 60:121–32. doi: 10.1016/j.ijnurstu.2016.04.010

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

48. Bird P, Fowler J, Boyle MJ. Early rapid onset lipohypertrophy in a patient with type 1 diabetes mellitus. Aust N Z J Med. (1998) 28:467–8. doi: 10.1111/j.1445-5994.1998.tb02085.x

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

49. Renold AE, Marble A, Fawcett DW. Action of insulin on deposition of glycogen and storage of fat in adipose tissue. Endocrinology (1950) 46:55–66. doi: 10.1210/endo-46-1-55

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar