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D-二聚體檢測在犬類腫瘤患者中的效能評估

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這項研究評估了一種人類D-二聚體檢測工具在犬隻癌症診斷中的適用性。結果顯示，惡性腫瘤如淋巴瘤、肉瘤和癌症，以及轉移性癌症患者的D-二聚體濃度顯著升高，與腫瘤的侵襲性及轉移性有關。該檢測對於犬隻癌症的預後評估具有一定的診斷價值，尤其是在血栓和腫瘤之間的聯繫上。

Evaluation of the performance of a human D-dimer test in dogs with neoplasia

犬類腫瘤患者中人類 D-二聚體檢測的效能評估

Török-Nagy B, Vajdovich P, Balogh L, Thuróczy J, Dénes B. Evaluation of the performance of a human D-dimer test in dogs with neoplasia. Acta Vet Hung. 2020;68(3):242-250. Published 2020 Sep 30. doi:10.1556/004.2020.00050

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33151164/

Abstract

The goal of this study was to evaluate the suitability of a commercially available D-dimer assay as a diagnostic tool for testing dogs. This assay is an immunoturbidimetric diagnostic test, capable of determining the D-dimer levels in human plasma by using 2B9 monoclonal antibody. Plasma samples of clinically healthy (n = 20) and tumour-bearing (n = 50) dogs were measured. The tumours were grouped on the basis of histological type and aggressiveness, and then the measured D-dimer concentrations of these groups were compared to those of the control group. The differences were analysed statistically. For benign tumours, we did not find alterations in the D-dimer levels. However, in the case of malignant tumours (lymphoma, sarcoma, and carcinoma) and in the presence of metastases, significantly elevated D-dimer levels were measured. The assay proved to be suitable for measuring the D-dimer levels in plasma samples of dogs. The calculated reference range for dogs was confirmed to be between 0.06 and 0.69 µg/mL fibrinogen equivalent unit.

摘要

本研究旨在評估市售 D-二聚體檢測試劑在犬隻診斷中的適用性。該檢測是一種免疫比濁診斷測試，使用 2B9 單株抗體測定人類血漿中的 D-二聚體濃度。我們測量了臨床健康犬隻（n＝20）及患有腫瘤犬隻（n＝50）的血漿樣本。根據腫瘤的組織學類型及侵襲性進行分組，並將各組的 D-二聚體濃度與對照組進行比較，並進行統計學分析。

結果顯示，良性腫瘤犬隻的 D-二聚體濃度未見顯著變化。然而，在惡性腫瘤（淋巴瘤、肉瘤及癌症）以及存在轉移的情況下，D-二聚體濃度顯著升高。該檢測試劑證實適用於測量犬隻血漿樣本中的 D-二聚體濃度。

計算出的犬隻 D-二聚體參考範圍為 0.06 至 0.69 µg/mL 纖維蛋白原當量單位（fibrinogen equivalent unit, FEU）。

引言

D-二聚體（D-dimer）是交聯纖維蛋白降解的產物，其濃度在繼發性纖維蛋白溶解過程中於血液中升高。在人類醫學中，透過測定 D-二聚體濃度及參考嚴格設定的臨界值，常用於排除深靜脈血栓和肺栓塞（Olson et al., 2011）。然而，D-二聚體濃度升高並非特定疾病的指標，可能由多種原因引起，因此僅憑 D-二聚體濃度的升高無法做出明確的診斷。

研究顯示，惡性腫瘤與血栓之間存在相關性，幾乎有一半的癌症患者存在血栓栓塞現象（Falanga 和 Rickles, 1999）。腫瘤細胞可以透過激活凝血級聯反應或抑制血管內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞及血小板的抗凝特性而引發血栓。

根據人類臨床研究，Nagy 等人（2012）報告指出腫瘤的侵襲性與 D-二聚體濃度升高之間存在相關性，並提出其作為預後標誌物的潛力。研究發現肺癌（Gabazza et al., 1993; Altiay et al., 2007）、乳腺癌（Blackwell et al., 2000; Dirix et al., 2002; Khan et al., 2007）、肌肉骨骼腫瘤（Morii et al., 2008）、攝護腺癌（Adamson et al., 1993; Nakashima et al., 1995; Khoury et al., 2010）、子宮頸癌（Gadducci et al., 1993）及大腸癌（Kilic et al., 2008）患者的 D-二聚體濃度均顯著升高。然而，在獸醫文獻中，針對犬隻腫瘤患者 D-二聚體濃度的相關研究仍相當有限（Andreasen et al., 2012; de la Fuente et al., 2014; Font et al., 2015; Kang et al., 2016）。

根據現有有限的研究數據，我們推測惡性腫瘤犬隻的 D-二聚體濃度會升高。為了驗證此假設，我們收集了腫瘤犬隻及臨床健康犬隻的血漿樣本，並使用人類 D-二聚體檢測試劑進行分析。本研究的另一個目的是評估該檢測試劑在犬隻血漿樣本上作為惡性腫瘤診斷工具的適用性。

在犬隻醫學領域中，D-二聚體檢測的臨床意義主要體現在肺栓塞及彌散性血管內凝血（DIC）的診斷上，但其濃度在其他疾病中也可能升高，例如血栓栓塞性疾病、出血、腎臟、心臟及肝臟衰竭、術後狀態及各類癌症（Stokol, 2003; Giannoulopoulos et al., 2017）。Nelson 和 Andreasen（2003）檢測健康犬隻與肺栓塞犬隻，發現對照組的 D-二聚體濃度低於 250 ng/mL（相當於 0.5 µg/mL 纖維蛋白原當量單位, FEU），而肺栓塞犬隻的濃度高達 2,000 ng/mL（4 µg/mL FEU）。Tick 等人（2008）指出高 D-二聚體值與肺栓塞之間存在顯著相關性。Epstein 等人（2013）報告指出，應用 250 ng/mL（0.5 µg/mL FEU）作為臨界值，可以較為可靠地排除肺栓塞。

DIC 是犬隻常見的血栓栓塞性疾病，這是一種嚴重的血栓栓塞及出血性疾病，常發生於腫瘤、感染、胰臟炎、心肌梗塞或免疫介導性溶血性貧血（IMHA）等疾病背景下（Stokol et al., 2000）。DIC 的診斷並不容易，需依賴多項臨床及實驗室檢查（Giannoulopoulos et al., 2017）。Stokol 等人（2000）檢測 20 隻 DIC 犬隻及 30 隻健康犬隻，使用乳膠凝集法及免疫比濁法測量 D-二聚體濃度，結果顯示 DIC 犬隻的 D-二聚體濃度顯著高於健康犬隻。其他研究也指出 D-二聚體在 DIC 診斷中的價值（Caldin et al., 2000; Griffin et al., 2003; Machida et al., 2010）。

大多數獸醫文獻中的 D-二聚體濃度檢測是使用針對人類血漿樣本設計的檢測試劑，這些試劑使用抗人類 D-二聚體單克隆抗體（Griffin et al., 2003; Stokol, 2003; Nelson, 2005; Machida et al., 2010）。根據測量原理，這些檢測包括免疫比濁法（如 Tina-quant® D-dimer, Boehringer Mannheim）、乳膠凝集法（如 Accuclot™ D-dimer, Sigma Chemical Co）以及基於免疫流動原理的 NycoCard® 快速檢測（Axis-Sheild PoC AS™）。

這些檢測已在犬隻物種中進行了驗證（Giannoulopoulos et al., 2017），並調整了適合犬隻的臨界值。然而，目前市面上尚無專門針對犬隻血漿樣本分析的 D-二聚體檢測試劑。

因此，本研究的目標有二：

評估市售人類 D-二聚體檢測試劑在犬隻血漿樣本中的適用性。
測量腫瘤犬隻血漿樣本中的 D-二聚體濃度，並分析腫瘤的存在、組織學類型、腫瘤侵襲性與 D-二聚體濃度之間的相關性。

材料與方法

樣本的收集與處理

我們從布達佩斯（匈牙利）的獸醫血液學與腫瘤學中心及布達福克動物健康中心收集了 70 份犬隻血漿樣本。血液樣本被置於含有檸檬酸鈉緩衝液的 VACUETTE®（Greiner AG, Kremsmünster, Austria）採血管中，隨後經離心（2,000×g，10 分鐘）提取血漿。

研究族群

犬隻的平均年齡為 8 歲 2 個月（範圍：1.5–14 歲），性別分布為 52% 公犬 和 48% 母犬。參與研究的犬隻涵蓋 22 個品種，其中 20 隻為混種犬。50 份樣本來自經診斷患有不同類型腫瘤的犬隻，這些犬隻依據組織學類型進行分類，結果如下：

  • 肥大細胞瘤（n＝6）
  • 淋巴瘤（n＝5）
  • 肉瘤（n＝10）
  • 癌症（n＝17）
  • 胰島細胞瘤（n＝3）
  • 脂肪瘤（n＝3）
  • 腺瘤（n＝3）
  • 其他無法歸類的腫瘤（n＝3）
  • 腫瘤犬隻的詳細分布資訊如表 A1 所示。

對照組 包括 20 隻臨床健康犬隻，這些犬隻定期接種疫苗、接受驅蟲治療，並由獸醫進行健康檢查。所有無明顯疾病或經基礎檢查未發現異常的犬隻被視為臨床健康（Weiser 和 Allison, 2012）。

所有犬隻均接受全面的臨床檢查，包括：

  • 血液檢測：血液常規檢查、血清生化分析（電解質、總蛋白、白蛋白、肝功能、腎功能）
  • 血小板指數 和 黏膜出血時間測試
  • 影像學檢查：胸部 X 光（左右側臥及背腹位）、腹部超音波檢查

根據需要進行電腦斷層掃描（CT） 和 核磁共振成像（MRI腫瘤的診斷透過手術活檢及組織病理學（包括免疫組織化學檢查，IHC） 進行確認。臨床分期根據TNM 分類系統（Owen, 1980）進行，包括腫瘤大小（T）、區域淋巴結受累（N）以及遠處轉移（M）的有無。區域淋巴結透過觸診進行初步評估，若發現腫大，則進一步進行組織病理學檢查以確認腫瘤細胞的存在。

D-二聚體濃度的定量測定

犬血漿樣本使用 Dia-D-Dimer 免疫比濁診斷試劑盒（Diagon Ltd., Budapest, Hungary）進行檢測。該檢測基於新近鑑定的 D-二聚體特異性單克隆抗體 2B9（Török-Nagy et al., 2019a）。該測試已通過與市售試劑進行比較，在人體血漿樣本分析中得到驗證（Török-Nagy et al., 2019b）。

D-二聚體濃度通過 Coag XL 凝血分析儀（Diagon Ltd.）進行比濁測量。

統計分析

參考範圍根據臨床健康犬隻樣本的測量結果建立。Shapiro–Wilk 檢定顯示數據呈常態分布（P＝0.1071，W＝0.9217，均在 95% 接受範圍內）。使用 Tukey 盒鬚圖（Tukey, 1977）呈現腫瘤犬隻與健康犬隻之間的 D-二聚體濃度結果。腫瘤犬隻及不同腫瘤類型與對照組之間的差異使用非參數 Wilcoxon–Mann–Whitney 檢定進行分析。P < 0.05 被認為具有顯著性差異。統計計算使用 Minitab 14.0 統計軟體（Minitab Inc., State College, PA）完成。此外，試圖確定 Dia-D-Dimer 測試 在腫瘤犬隻中的靈敏度與特異性，腫瘤類型的判定基於其形態學、組織學及免疫組織化學（IHC） 檢測結果。

結果

腫瘤犬隻（包括良性、惡性及轉移性腫瘤）與對照組犬隻樣本中 D-二聚體濃度的分布 如表 1 所示。

**表 1.** **腫瘤犬隻（良性、惡性及轉移性腫瘤）與對照犬隻樣本中 D-二聚體濃度的分布**

D-二聚體濃度的中位數及濃度範圍

表 2 顯示了腫瘤犬隻（良性與惡性腫瘤）和對照組犬隻中 D-二聚體濃度的中位數及濃度範圍。根據診斷結果，腫瘤類型被分為惡性腫瘤和良性腫瘤兩組，僅在分類明確的情況下進行分組。良性腫瘤組 的 D-二聚體濃度結果與對照組相比並無顯著差異（中位數＝0.34 µg/mL FEU，P＝0.1310）。

惡性腫瘤組 的濃度值與對照組相比存在顯著差異（中位數＝0.68 µg/mL FEU，P＝0.0002）。在對照組中，D-二聚體濃度較低，範圍在 0.10–0.58 µg/mL FEU 之間。相較之下，在腫瘤犬隻組中，D-二聚體濃度範圍顯著擴大，最高值達到 28.20 µg/mL FEU。

**表 2.** **對照組與腫瘤犬隻組中 D-二聚體濃度範圍、中位數及與對照組差異的 P 值**


轉移性癌症犬隻的 D-二聚體濃度結果如表 3 所示，轉移性癌症犬隻的 D-二聚體濃度進行了單獨分析。轉移性癌症組 的 D-二聚體中位數為 1.01 µg/mL FEU，高於整體惡性腫瘤組的中位數。與對照組相比，轉移性癌症組的 D-二聚體濃度顯示出統計學上的顯著差異（P＝0.0016）。

表 3. 腫瘤犬隻（含轉移性腫瘤）D-二聚體濃度範圍、中位數及與對照組差異的 P 值

根據腫瘤組織學分級與分期的 D-二聚體濃度分析根據可獲得的腫瘤組織學分級與分期，將血漿樣本進行分組。表 4 顯示了不同分級與分期的 D-二聚體濃度範圍及中位數。第 I 級腫瘤 的 D-二聚體中位數為 0.40 µg/mL FEU。第 II–III 級腫瘤 的中位數明顯較高，達到 0.94 µg/mL FEU。在腫瘤分期較高的情況下，中位數進一步上升至 1.50 µg/mL FEU。這些結果顯示，隨著腫瘤分級與分期的升高，D-二聚體濃度有逐漸增加的趨勢。

表 4. 不同組織學分級（A）與分期（B）腫瘤的 D-二聚體濃度範圍及中位數

我們在三個樣本中測得異常高的 D-二聚體濃度。8歲雄性羅威納犬，D-二聚體濃度為 15.50 µg/mL FEU，診斷為膽管癌。已絕育的雌性混種犬，D-二聚體濃度為 15.10 µg/mL FEU，診斷為乳腺癌，並在胸腔發現轉移。8歲雄性阿根廷杜告犬，D-二聚體濃度為 28.20 µg/mL FEU，診斷為晚期 T 細胞淋巴瘤。此外，我們根據腫瘤類型對腫瘤犬隻進行進一步分析。不同腫瘤類型的 D-二聚體濃度分布 如表 5 所示。各腫瘤類型的濃度範圍、中位數及與對照組之間差異的 P 值，如表 6 所示。

**表 5.** **特定腫瘤類型組別與對照組中 D-二聚體濃度的分布**
**表 6.** **特定腫瘤類型組別與對照組中 D-二聚體濃度範圍、中位數及 P 值**

D-二聚體濃度在不同腫瘤類型中的比較在各腫瘤類型組別中，惡性淋巴瘤組的 D-二聚體中位數最高，達到 1.72 µg/mL FEU。此外，**癌（Carcinoma）**組也顯示出顯著較高的中位數，達到 0.83 µg/mL FEU。相比之下，脂肪瘤（Lipoma） 和 胰島素瘤（Insulinoma） 組的中位數較低，與對照組接近。然而，這些組別的樣本數較少，可能影響結果的穩定性。

根據 Mann–Whitney 統計檢定 的結果：肥大細胞瘤（Mast Cell Tumour） 組與對照組之間無顯著差異（P＝0.1024）。淋巴瘤（Lymphoma） 組（P＝0.0114）、肉瘤（Sarcoma） 組（P＝0.0005）及癌（Carcinoma） 組（P＝0.0022）均顯示出顯著差異。圖 1 和 圖 2 以 盒鬚圖 的形式呈現了特定腫瘤類型組別與對照組之間的相關性。

圖 1. 對照組與良性、惡性及轉移性腫瘤犬隻 D-二聚體濃度的盒鬚圖展示 圖 2. 對照組與特定腫瘤類型組別的 D-二聚體濃度盒鬚圖展示

根據參考範圍建立了陽性和陰性組別，並根據犬隻的診斷（健康與非健康分類）計算了 Dia-D-Dimer 測試 的靈敏度、特異性、陽性預測值（PPV） 和 陰性預測值（NPV），同時調整了臨界值。

根據結果，當臨界值範圍設定在 0.30–0.69 µg/mL FEU 時：

靈敏度 介於 33%–51% 之間
特異性 介於 85%–100% 之間
當應用參考範圍的上限值（0.69 µg/mL FEU）時：

靈敏度 為 33%
特異性 達到 100%
陽性預測值（PPV） 提高至 100%
陰性預測值（NPV） 為 29%
表 7 顯示了不同臨界值下 Dia-D-Dimer 測試 的靈敏度、特異性、PPV 和 NPV 的結果。

表 7. 不同臨界值下 Dia-D-Dimer 測試對腫瘤的靈敏度、特異性、陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）（以百分比表示）

因此，在使用 Dia-D-Dimer 測試 時：

D-二聚體濃度低於 0.69 µg/mL FEU 的樣本應視為惡性腫瘤陰性。
D-二聚體濃度高於 0.69 µg/mL FEU 的樣本應被認為很可能來自惡性腫瘤病例。

討論

本研究的結果支持先前文獻的發現，即抗人類 D-二聚體特異性單克隆抗體可與犬隻樣本中的 D-二聚體 發生反應，並且 Dia-D-Dimer 測試 適用於犬隻樣本的分析。

雖然 D-二聚體水平升高 可能提示血栓栓塞，但腫瘤患者、發炎性疾病及接受手術後的個體也可能出現陽性結果（Stokol, 2003; Morii et al., 2008）。然而，在獸醫學中，D-二聚體檢測 主要用於診斷肺栓塞和彌散性血管內凝血（DIC）。

我們的結果顯示，腫瘤犬隻的 D-二聚體濃度顯著高於對照組，這一結果與現有文獻中基於人類樣本的報告一致（Adamson et al., 1993; Gabazza et al., 1993; Gadducci et al., 1993; Nakashima et al., 1995; Blackwell et al., 2000; Dirix et al., 2002; Altiay et al., 2007; Khan et al., 2007; Kilic et al., 2008; Morii et al., 2008; Khoury et al., 2010; Nagy et al., 2012）。

Nelson 和 Andreasen (2003) 研究了一組腫瘤犬隻，結果顯示 16 隻犬中有 7 隻 的 D-二聚體水平升高。腫瘤組與對照組之間呈現出臨界差異（P＝0.06）。Dewhurst et al. (2008) 在分析多種疾病組別後報告稱，腫瘤犬隻的 D-二聚體濃度最高（1.7 mg/L＝3.4 µg/mL FEU），該數值與我們的結果相近，支持 D-二聚體水平升高與腫瘤之間存在相關性。

在惡性淋巴瘤、肉瘤 和 癌（Carcinoma） 組中，D-二聚體水平均顯著高於對照組。

然而，惡性肥大細胞瘤組的 D-二聚體濃度與對照組之間無顯著差異。此外，良性脂肪瘤（Lipoma） 和 胰島素瘤（Insulinoma） 的 D-二聚體中位數與對照組幾乎相同。

巴基斯坦的一項研究 分析了健康犬隻及患有多種疾病（包括腫瘤，n＝28）的犬隻的 D-二聚體與血小板濃度，發現腫瘤犬隻的 D-二聚體濃度顯著升高（Kang et al., 2016）。

Andreasen et al. (2012) 研究了 71 隻惡性腫瘤犬隻 的凝血和纖維蛋白溶解參數，並將其與腫瘤類型及疾病進展進行比較。結果顯示，不同腫瘤類型（癌、肉瘤、肥大細胞瘤、淋巴瘤）之間的 D-二聚體濃度並無顯著差異。然而，在腫瘤進展的監測中，遠端轉移 患者的纖維蛋白原和 D-二聚體水平均顯著高於僅局部侵犯或未侵犯的腫瘤患者（Andreasen et al., 2012）。

我們的研究也顯示，腫瘤的轉移性 和侵襲性 反映在 D-二聚體濃度中。與對照組相比，惡性 和 轉移性腫瘤 的 D-二聚體濃度顯著升高。在前述三個異常高濃度的案例中：

乳腺癌（第5期，胸腔轉移） — D-二聚體：15.10 µg/mL FEU
T 細胞淋巴瘤（第4期） — D-二聚體：28.20 µg/mL FEU
膽管癌 — D-二聚體：15.50 µg/mL FEU
Morii et al. (2008) 在 77 名腫瘤患者樣本中得出了相似結論：惡性腫瘤 的 D-二聚體濃度顯著高於 良性腫瘤。

近期研究指出，血漿 D-二聚體濃度 與腫瘤的分期 和分級 呈正相關（Kwon et al., 2008; Batschauer et al., 2010; Morii et al., 2011）。我們的結果支持上述發現，進一步確認了腫瘤分期或分級越高，D-二聚體濃度越高。

值得注意的是，在獸醫學文獻中，關於 D-二聚體水平測量的靈敏度與特異性 的資料相當有限。我們的數據（表 7）顯示，不同的臨界值設定 顯著影響測試的靈敏度與特異性。

當臨界值設為 0.69 µg/mL FEU 時，測試的特異性 和陽性預測值（PPV） 達到 100%。
然而，靈敏度較低，僅為 33%。
結論
我們的結果表明，Dia-D-Dimer 診斷測試 適用於犬隻樣本的 D-二聚體濃度測定。然而，仍需進一步研究以確定 D-二聚體升高在犬類腫瘤預後中的診斷價值，以及其在其他動物物種中的應用潛力。

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