非禁食狀態下的血脂檢查:突破傳統的新臨床指南

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歐洲動脈硬化學會與歐洲臨床化學和實驗醫學聯合會提出共識,指出在非禁食狀態下進行血脂檢查並不會影響臨床重要數據,推薦廣泛使用非禁食血脂檔案。這一發現有助於提高患者遵從性,減輕醫療人員工作負擔,並可能更準確反映日常心血管疾病風險。

Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points—a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine

測定血脂檔案不需要常規空腹:臨床和實驗室影響,包括在理想濃度截點標記——歐洲動脈粥樣硬化學會和歐洲臨床化學與實驗室醫學聯合會的聯合共識聲明

Nordestgaard BG, Langsted A, Mora S, et al. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Eur Heart J. 2016;37(25):1944-1958. doi:10.1093/eurheartj/ehw152

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27122601/

Abstract

Aims

To critically evaluate the clinical implications of the use of non-fasting rather than fasting lipid profiles and to provide guidance for the laboratory reporting of abnormal non-fasting or fasting lipid profiles.

Methods and results

Extensive observational data, in which random non-fasting lipid profiles have been compared with those determined under fasting conditions, indicate that the maximal mean changes at 1–6 h after habitual meals are not clinically significant [+0.3 mmol/L (26 mg/dL) for triglycerides; −0.2 mmol/L (8 mg/dL) for total cholesterol; −0.2 mmol/L (8 mg/dL) for LDL cholesterol; +0.2 mmol/L (8 mg/dL) for calculated remnant cholesterol; −0.2 mmol/L (8 mg/dL) for calculated non-HDL cholesterol]; concentrations of HDL cholesterol, apolipoprotein A1, apolipoprotein B, and lipoprotein(a) are not affected by fasting/non-fasting status. In addition, non-fasting and fasting concentrations vary similarly over time and are comparable in the prediction of cardiovascular disease. To improve patient compliance with lipid testing, we therefore recommend the routine use of non-fasting lipid profiles, while fasting sampling may be considered when non-fasting triglycerides >5 mmol/L (440 mg/dL). For non-fasting samples, laboratory reports should flag abnormal concentrations as triglycerides ≥2 mmol/L (175 mg/dL), total cholesterol ≥5 mmol/L (190 mg/dL), LDL cholesterol ≥3 mmol/L (115 mg/dL), calculated remnant cholesterol ≥0.9 mmol/L (35 mg/dL), calculated non-HDL cholesterol ≥3.9 mmol/L (150 mg/dL), HDL cholesterol ≤1 mmol/L (40 mg/dL), apolipoprotein A1 ≤1.25 g/L (125 mg/dL), apolipoprotein B ≥1.0 g/L (100 mg/dL), and lipoprotein(a) ≥50 mg/dL (80th percentile); for fasting samples, abnormal concentrations correspond to triglycerides ≥1.7 mmol/L (150 mg/dL). Life-threatening concentrations require separate referral when triglycerides >10 mmol/L (880 mg/dL) for the risk of pancreatitis, LDL cholesterol >13 mmol/L (500 mg/dL) for homozygous familial hypercholesterolaemia, LDL cholesterol >5 mmol/L (190 mg/dL) for heterozygous familial hypercholesterolaemia, and lipoprotein(a) >150 mg/dL (99th percentile) for very high cardiovascular risk.

Conclusion

We recommend that non-fasting blood samples be routinely used for the assessment of plasma lipid profiles. Laboratory reports should flag abnormal values on the basis of desirable concentration cut-points. Non-fasting and fasting measurements should be complementary but not mutually exclusive.

摘要

目的

批判性地評估使用非空腹而非空腹脂質檔案的臨床影響,並為實驗室報告異常非空腹或空腹脂質檔案提供指導。

方法與結果

廣泛的觀察數據表明,隨機非空腹脂質檔案與空腹狀態下的脂質檔案相比,習慣性進餐後 1-6 小時內的最大平均變化在臨床上並不顯著(甘油三酯增加 0.3 mmol/L (26 mg/dL);總膽固醇減少 0.2 mmol/L (8 mg/dL);LDL 膽固醇減少 0.2 mmol/L (8 mg/dL);計算的殘餘膽固醇增加 0.2 mmol/L (8 mg/dL);計算的非 HDL 膽固醇減少 0.2 mmol/L (8 mg/dL));HDL 膽固醇、載脂蛋白 A1、載脂蛋白 B 和脂蛋白(a)的濃度不受空腹/非空腹狀態影響。此外,非空腹和空腹濃度隨時間變化相似,並且在預測心血管疾病方面具有可比性。為提高患者對脂質檢測的依從性,我們建議常規使用非空腹脂質檔案,而當非空腹甘油三酯 >5 mmol/L (440 mg/dL) 時可考慮空腹檢測。對於非空腹樣本,實驗室報告應標記異常濃度,例如甘油三酯 ≥2 mmol/L (175 mg/dL),總膽固醇 ≥5 mmol/L (190 mg/dL),LDL 膽固醇 ≥3 mmol/L (115 mg/dL),計算的殘餘膽固醇 ≥0.9 mmol/L (35 mg/dL),計算的非 HDL 膽固醇 ≥3.9 mmol/L (150 mg/dL),HDL 膽固醇 ≤1 mmol/L (40 mg/dL),載脂蛋白 A1 ≤1.25 g/L (125 mg/dL),載脂蛋白 B ≥1.0 g/L (100 mg/dL),和脂蛋白(a) ≥50 mg/dL (第 80 百分位);對於空腹樣本,異常濃度對應於甘油三酯 ≥1.7 mmol/L (150 mg/dL)。對於危及生命的濃度,需分開轉診:甘油三酯 >10 mmol/L (880 mg/dL) 以防胰腺炎風險,LDL 膽固醇 >13 mmol/L (500 mg/dL) 以防同型家族性高膽固醇血症,LDL 膽固醇 >5 mmol/L (190 mg/dL) 以防異型家族性高膽固醇血症,和脂蛋白(a) >150 mg/dL (第 99 百分位) 以防極高心血管風險。

結論

我們建議常規使用非空腹血樣評估血漿脂質檔案。實驗室報告應根據理想濃度截點標記異常值。非空腹和空腹測量應互補而非互斥。

引言

大多數人在一天中會吃多餐,有些人還會在餐間吃零食;因此,餐後狀態在24小時內占據主導地位。然而,在臨床實踐中,脂質檔案通常是在空腹至少8小時後從血漿或血清中測定的,因此可能無法反映每日平均血漿脂質和脂蛋白濃度以及相關的心血管疾病風險。1,2

有趣的是,缺乏證據表明在評估心血管風險時,空腹狀態優於非空腹狀態。然而,使用非空腹樣本而非空腹樣本測量脂質檔案具有優勢。3-7 自2009年以來,根據丹麥臨床生物化學學會的建議,非空腹脂質測試已成為丹麥的臨床標準,該建議要求丹麥所有實驗室使用隨機非空腹脂質檔案作為標準,並為臨床醫生提供在非空腹甘油三酯值 >4 mmol/L (350 mg/dL) 時重新測量空腹狀態下甘油三酯濃度的選擇。8,9 此外,自2014年以來,英國NICE指南在初級預防中也支持非空腹脂質測試。10

非空腹而非空腹脂質測量最明顯的優點是,它簡化了對患者、實驗室、全科醫生和醫院臨床醫生的血樣採集,並且可能會提高患者對脂質檢測的依從性。3-7 事實上,患者經常因需要在另一個時間回來進行空腹脂質檢測而感到不便,並且可能會錯過重要的檢測。此外,實驗室因大量患者在上午進行檢測而負擔沉重。最後,臨床醫生需要在稍後審查和決定脂質檔案中的發現,這種情況可能還需要額外的電話、電子郵件甚至是後續門診訪問,這給忙碌的臨床工作人員增加了額外的工作量。

採用非空腹脂質測量的認知限制包括:(i) 進行脂質檔案測量前空腹被認為能提供更標準化的測量結果;(ii) 非空腹脂質檔案被認為提供的測量結果不夠準確,可能會使通過 Friedewald 方程計算低密度脂蛋白 (LDL) 膽固醇無效;(iii) 由於空腹一直是臨床標準,因此不清楚在使用非空腹而非空腹血漿脂質檔案時應該標記哪些值為異常。本文將對這些認知限制進行探討。

本聯合共識聲明的目的是批判性地評估使用非空腹而非空腹脂質檔案的情況,並探討這一問題的臨床影響,以便為實驗室和臨床醫生提供適當的指導。根據大規模人口研究和註冊資料的證據以及專家意見共識,歐洲動脈粥樣硬化學會/歐洲臨床化學與實驗室醫學聯合會(EAS/EFLM)聯合共識聲明提出以下建議:(i) 何時不需要空腹進行脂質檔案測試;(ii) 實驗室報告應如何標記異常脂質檔案,以提高患者和臨床醫生對指南和共識聲明中使用的濃度目標的依從性。11-15 本聯合共識聲明面向內科醫生、全科醫生、兒科醫生、心臟病學家、內分泌學家、臨床生物化學家、實驗室專業人士、公共衛生從業者、衛生服務規劃者、其他衛生專業人士、醫療提供者及全球患者。關鍵建議如表1所示。

表1 關鍵建議
  • 測定血漿脂質檔案不需常規空腹
  • 當非空腹血漿甘油三酯濃度 >5 mmol/L (440 mg/dL) 時,應考慮在空腹狀態下重複脂質檢測
  • 實驗室報告應根據理想濃度截點標記異常值
  • 危及生命或極高濃度應立即轉診至脂質診所或具有脂質專業興趣的醫生

血漿脂質檔案的組成部分

標準的脂質檔案包括測量血漿或血清中的總膽固醇、低密度脂蛋白 (LDL) 膽固醇、高密度脂蛋白 (HDL) 膽固醇和甘油三酯的濃度(圖1)。

圖1

標準脂質檔案包括甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白 (LDL) 膽固醇和高密度脂蛋白 (HDL) 膽固醇;然而,標準脂質檔案也可以報告計算的殘餘膽固醇和計算的非高密度脂蛋白膽固醇,這些測量不會產生額外成本。計算的殘餘膽固醇是非空腹總膽固醇減去低密度脂蛋白膽固醇再減去高密度脂蛋白膽固醇。計算的非高密度脂蛋白膽固醇是總膽固醇減去高密度脂蛋白膽固醇。每個接受心血管風險篩查的個體應至少測量一次脂蛋白(a),以檢測此遺傳風險因素的潛在高濃度。最後,載脂蛋白 B 和載脂蛋白 A1 可以作為非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇的替代,但這些測量會產生額外成本。圖由 B.G. Nordestgaard 教授設計。

總膽固醇、HDL 膽固醇和甘油三酯是直接測量的,而 LDL 膽固醇可以直接測量或在甘油三酯 <4.5 mmol/L (<400 mg/dL) 時通過 Friedewald 方程計算得出:總膽固醇減去 HDL 膽固醇減去甘油三酯/2.2(單位為 mmol/L;或減去甘油三酯/5,單位為 mg/dL),在甘油三酯濃度 ≥4.5 mmol/L (400 mg/dL) 時直接測量 LDL 膽固醇。傳統上,Friedewald 方程應用於空腹脂質檔案;然而,在甘油三酯濃度 <4.5 mmol/L (400 mg/dL) 時,使用此方程計算的 LDL 膽固醇與空腹和非空腹脂質檔案中直接測量的 LDL 膽固醇相似(圖2)。這四個測量可以在不增加成本的情況下補充殘餘膽固醇和非 HDL 膽固醇。

圖2

使用 Friedewald 方程計算的低密度脂蛋白 (LDL) 膽固醇與使用隨機非空腹和空腹脂質檔案直接測量的低密度脂蛋白膽固醇的比較。僅包括甘油三酯 <4.5 mmol/L (400 mg/dL) 的脂質檔案,因為當甘油三酯 ≥4.5 mmol/L 時,通常使用直接 LDL 膽固醇測定法。Mes 表示測量值;Cal 表示使用 Friedewald 方程計算的值(LDL 膽固醇 = 總膽固醇 − 高密度脂蛋白膽固醇 − 甘油三酯/2.2;所有數值以 mmol/L 表示;如果數值以 mg/dL 表示,則使用甘油三酯/5)。圖由 B.G. Nordestgaard 教授和 A. Langsted 博士根據參加 2001-2003 哥本哈根市健康研究的個體的未發表數據設計。

殘餘膽固醇(=富含甘油三酯的脂蛋白膽固醇)計算為總膽固醇減去 LDL 膽固醇再減去 HDL 膽固醇,使用非空腹或空腹脂質檔案;如果 LDL 膽固醇也是計算得出的,那麼殘餘膽固醇等於甘油三酯/2.2(mmol/L)或甘油三酯/5(mg/dL)。計算的殘餘膽固醇是心血管疾病的強因果風險因素。19-21 非 HDL 膽固醇計算為總膽固醇減去 HDL 膽固醇,相當於 LDL 膽固醇、殘餘膽固醇和脂蛋白(a) 膽固醇的總和(圖1)。在多項指南和共識文件中,強調使用非 HDL 膽固醇進行心血管疾病風險預測。12-15

最重要的附加測量項目是脂蛋白(a) [Lp(a)],用於心血管疾病風險預測。這種遺傳性、因果性心血管風險因素11,22 應在所有進行心血管風險篩查的患者中至少測量一次;值得注意的是,Lp(a) 濃度在個體中隨時間變化很小(<10%)。然而,除非治療干預旨在降低 Lp(a) 濃度或在特定情況下,否則不應在同一患者中重複測量 Lp(a)。重要的是,Lp(a) 的膽固醇含量約占 Lp(a) 總質量的 30%,23 包括在總膽固醇、非 HDL 膽固醇和 LDL 膽固醇值中,其載脂蛋白 B 含量包含在載脂蛋白 B 值中。

最後,載脂蛋白 B 和載脂蛋白 A1 的測量可以分別用作非 HDL 和 HDL 膽固醇測量的替代(圖1),13-15,24 但這些測量會產生額外成本。

為什麼禁食一直是標準做法呢?

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表2:採用非禁食血漿脂質概況評估心血管疾病風險和試驗結果的人口研究和他汀試驗

基於人口的研究包括超過300,000名非禁食個體,其中包括:

  • Tromsø心臟研究
  • 挪威國家衛生服務
  • 英國人口研究
  • 歐洲癌症前瞻性研究-諾福克
  • Northwick Park心臟研究
  • 與輔助蛋白有關的死亡風險
  • 哥本哈根城市心臟研究
  • 女性健康研究
  • 護士健康研究
  • 醫生健康研究
  • 國家健康和營養調查第三階段
  • 社區循環風險研究
  • 哥本哈根一般人口研究
  • 全球52個國家的病例對照INTERHEART研究

他汀試驗總共包括43,000名非禁食個體,其中包括:

  • 心臟保護研究
  • 英盧心血管結果試驗-降脂臂
  • 降低膽固醇和同型半胱氨酸額外降低效果的研究

飲食攝取對血漿脂質概況的影響

現在,幾個大規模的基於人口的研究和登記,包括兒童、女性、男性和糖尿病患者,已經確立了血漿脂質和脂蛋白在習慣性飲食攝入後只有輕微變化(見圖3和圖4,表3);這適用於大多數人,但很少有人表現出誇張的反應。這些研究包括美國的女性健康研究、丹麥的哥本哈根一般人口研究、美國的國家健康和營養調查(圖3)以及加拿大的卡爾加里實驗室服務(圖4)。在所有比較非禁食和禁食脂質概況的研究中,觀察到血漿三酸甘油脂輕微增加和總膽固醇和LDL膽固醇濃度輕微降低,而HDL膽固醇濃度則沒有變化。這些輕微且短暫的脂質濃度變化似乎在臨床上是不重要的;然而,Langsted等人觀察到糖尿病患者進餐後1-3小時內LDL膽固醇濃度暫時下降了0.6 mmol/L(23 mg/dL),這可能具有臨床意義,特別是如果這被用作在某一患者中拒絕使用他汀藥物的論點。值得注意的是,在與水分攝取標誌物血漿白蛋白濃度調整後,無論是有糖尿病還是沒有糖尿病的個體,在最後一餐後1-3小時內觀察到的總膽固醇和LDL膽固醇的降低在統計上變得不顯著;因此,這種總膽固醇和LDL膽固醇的下降與飲食攝取無關,需注意的是,在禁食血脂概況中,由於在禁食血液測試前允許自由飲水,可能也會觀察到類似的膽固醇下降。因此,使用禁食或非禁食血脂概況唯一防止LDL膽固醇濃度下降的方法是在進行血脂概況測試前禁止飲水,而所謂的禁食採樣將不會消除這種現象。重要的是,在糖尿病患者中,禁食血脂概況可能進一步掩蓋了可能在糖尿病狀態下特別重要的餐後三酸甘油脂增加。

表3:大規模人口研究和登記中個體在攝取習慣性膳食作為標準血脂概況的一部分後1-6小時內脂質和脂蛋白的最大平均變化

將以mmol/L為單位的數值轉換為mg/dL,可通過對膽固醇乘以38.6,對三酸甘油脂乘以88。

a 調整後血漿白蛋白濃度降低後不再具有統計學意義;因此,這種總膽固醇和LDL膽固醇的下降是由於液體攝入,而不是食物攝入。換句話說,在進行血脂概況測試前允許8小時內進食水,2這種總膽固醇和LDL膽固醇的下降也會發生在禁食血脂概況中。

b Langsted等觀察到糖尿病患者在餐後1-3小時內LDL膽固醇下降了0.6 mmol/L(23 mg/dL),這可能具有臨床意義,特別是如果這阻礙了他汀藥物的開始使用。然而,這樣的LDL降低也可能在允許攝入水的禁食血脂概況中發生,2因為導致LDL膽固醇下降的可能解釋是液體攝入和隨之而來的血漿稀釋。

圖3

美國一般人口兒童的脂質和脂蛋白的平均濃度與最後一餐後的禁食時間的關係。最後一餐僅代表特定兒童在血液採樣前當天選擇吃的食物,不涉及任何關於食物攝入量或類型的信息或要求。基於來自國家健康和營養調查的12,744名兒童。

圖4

在加拿大一般人口的男性和女性中,脂質和脂蛋白的平均濃度與最後一餐後的禁食時間的關係。最後一餐僅代表特定個人在血液採樣前當天選擇吃的食物,不涉及任何關於食物攝入量或類型的信息或要求。基於來自卡爾加里實驗室服務的209,180名男性和女性。

為了本次聯合共識聲明的目的,我們更新了Langsted等人的分析,基於哥本哈根一般人口研究,包括來自丹麥一般人口的92,285名男性和女性。與以前的報告一樣,對於習慣性進餐後1-6小時的最大平均變化被認為在臨床上無關緊要,對於三酸甘油酯為+0.3 mmol/L(26 mg/dL),對於總膽固醇為−0.2 mmol/L(8 mg/dL),對於LDL膽固醇為−0.2 mmol/L(8 mg/dL),對於計算得到的殘餘膽固醇為+0.2 mmol/L(8 mg/dL),對於計算得到的非HDL膽固醇為−0.2 mmol/L(8 mg/dL),而HDL膽固醇、輔助蛋白A1、輔助蛋白B和Lp(a)的濃度保持不變。自然地,個別患者濃度的相應變化將不同於表3中看到的平均變化,以及圖3至5中的變化,就像濃度在同一個個體的不同禁食測量之間也會有所不同一樣。

圖5

在丹麥一般人口中,作為標準和擴展脂質組合的一部分,在習慣性進食後1-6小時內脂質、脂蛋白和輔助蛋白的最大平均變化。計算得到的殘餘膽固醇是非禁食總膽固醇減去低密度脂蛋白膽固醇減去高密度脂蛋白膽固醇。計算得到的非高密度脂蛋白膽固醇是總膽固醇減去高密度脂蛋白膽固醇。根據Langsted等人的研究,根據2003年至2014年間招募的來自哥本哈根一般人口研究的92,285名個體進行調整和更新。所有參與者中,12%正在接受他汀類藥物治療。以mmol/L的值通過乘以38.6(膽固醇)和88(三酸甘油酯)轉換為mg/dL。

食物攝入對心血管風險預測的影響

我們大多數時間處於非禁食狀態,因此這反映了我們的習慣生理狀態。然而,通常在8-12小時禁食後測量的血液樣本一直是評估血漿脂質組成的標準。餐後效應似乎並不會減弱,實際上可能會增強血漿脂質、脂蛋白和輔助蛋白濃度與心血管疾病風險之間的關聯性。

自1970年代以來,來自於良好進行的大型、代表性、主要是前瞻性的中長期隨訪的許多報告一致發現,非禁食脂質足以用於篩查心血管疾病風險。這些研究涵蓋了從新發心血管疾病事件(心肌梗塞、中風和血管重建)到心血管或全因死亡等臨床結果,非禁食脂質組成與心血管疾病風險呈現一致的關聯。此外,那些包含禁食和/或非禁食個體的研究通常發現,與禁食脂質組成相比,非禁食脂質組成在心血管疾病風險方面通常相似或有時更優,包括三酸甘油脂;在非禁食時段攝入少量酒精的挑戰及其對脂質組成值的影響通常未被研究。表2顯示了評估非禁食脂質組成的前瞻性研究。

新興風險因素合作組織的一項荟萃分析分析了68項前瞻性研究中血脂組成與冠心病事件風險的關聯,包括了30萬人以上,同樣發現在使用非禁食血樣的20項研究中,血漿脂質和脂蛋白濃度與新發心血管事件的關聯性的強度沒有減弱;事實上,非禁食非HDL膽固醇和非禁食計算LDL膽固醇比禁食測量更優於預測心血管風險(n = 103,354;事件數3829)。此外,至少三個大型他汀類治療臨床試驗(心臟保護研究、盎格魯-斯堪的納維亞心血管結果試驗—降脂臂,以及膽固醇和同型半胱氨酸進一步降低效果的研究)涉及將近43,000名參與者使用非禁食脂質組成測量(表2)。

最後,為了本次聯合共識聲明的目的,並基於哥本哈根一般人口研究,包括來自丹麥一般人口的92,285名男性和女性,我們研究了隨機非禁食脂質、脂蛋白和輔助蛋白的最高五分位與標準和擴展脂質組成的心肌缺血性心臟病和心肌梗塞風險(圖6);所有脂質、脂蛋白和輔助蛋白均與兩個終點的風險強烈相關。

圖6

在一般人口中,作為標準和擴展脂質組成的一部分,對於隨機非禁食脂質、脂蛋白和輔助蛋白的最高五分位與最低五分位的心肌缺血性心臟病和心肌梗塞風險。危險比值已經根據年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病和他汀類藥物使用進行調整。圖表由B.G. Nordestgaard教授和A. Langsted博士設計,基於2003年至2014年間從哥本哈根一般人口研究中招募的92,285名個體的未發表數據。所有參與者中,12%正在接受他汀類藥物治療。最大和中位隨訪時間分別為11年和6年。

因此,許多前瞻性隊列研究發現非禁食脂質、脂蛋白和輔助蛋白與心血管疾病風險之間存在顯著關聯,幾項具有里程碑意義的他汀類治療臨床試驗使用非禁食脂質作為試驗入選標準和監測降脂治療效果。總的來說,這些觀察結果表明,非禁食血液採樣在評估脂質介導的心血管疾病風險和治療反應方面非常有效、實用和有利。

使用非禁食脂質組成的建議

為了提高患者對脂質檢測的遵從性,我們建議在大多數患者中使用非禁食脂質組成(見表4),而對於非禁食血漿三酸甘油脂>5 mmol/L(440 mg/dL),可以考慮進行禁食採樣。然而,由於脂質組成測量通常在同一患者中重複進行,由於血液採樣前攝入脂肪非常高,造成的單次、虛假的非禁食非常高的三酸甘油脂濃度,將隨後有其他濃度更低的測量。

表4:何時使用非禁食和禁食血液採樣來評估血漿脂質組成

禁食可能成為人群篩查的障礙,兒童不喜歡,對於患有糖尿病的患者通常不適用,且與即時測試的使用相抵觸,而且禁食要求可能會增加血脂測定的整體成本。非禁食測試也用於評估其他代謝性疾病,例如糖尿病中的糖化血紅蛋白。因此,上述綜合證據的來源導致了一種觀念,即禁食樣本並非評估心血管風險的必要條件。

反對使用非禁食樣本的論點也值得考慮。有證據表明,非禁食狀態可能由於攝入大量液體而輕微降低血漿低密度脂蛋白膽固醇濃度(見表3),因此可能導致心血管風險輕微分類錯誤,以及在開始或更改降脂藥物時出現錯誤;儘管並非所有研究都同意,但這種風險很小,可能主要適用於糖尿病患者。雖然非禁食樣本足以診斷單獨的高膽固醇血症,如家族性高膽固醇血症,或高Lp(a),但它可能會混淆家族性高膽固醇血症和高三酸甘油脂的遺傳性形式之間的區別。因此,由於非禁食可能會影響對某些高脂血症形式的準確診斷,我們建議實驗室應根據臨床情況和指示提供禁食三酸甘油脂的測量,就像在非禁食三酸甘油脂濃度非常高的情況下一樣。兒童的血漿脂質可能存在較大變異,對於需要藥物治療的脂質異常的準確診斷可能需要至少第二個禁食狀態的樣本。從基於證據的角度來看,從未對禁食和非禁食樣本進行過頭對頭的臨床試驗,以評估相應的血脂組成如何改變臨床管理和患者處置,以及兩種方法的相對成本效益。然而,這樣的研究幾乎不太可能被資助。

那麼,有哪些實用的建議呢?首先,血漿脂質組成的非禁食和禁食測量必須被視為互補而不是互斥的(見表4)。必須謹慎運用常識,並在篩查、評估和診斷中進行區分。禁食對於第一階段篩查不那麼關鍵,但在試圖確立遺傳性脂質異常的表型診斷時可能更加重要。此外,禁食在獲得基線血脂測定方面可能特別有價值,尤其是對於那些即將開始可能在遺傳易感個體中引起嚴重高三酸甘油脂血症的藥物。因此,在開始使用類固醇、雌激素或維甲酸治療之前注意到禁食三酸甘油脂升高可能是有用的。此外,禁食脂質已被用於跟蹤從高三酸甘油脂胰腺炎康復的人的情況。然而,在大多數情況下,非禁食血樣可用於評估血漿脂質組成(見表4)。

風險誤分類的潛在可能性

考慮從禁食轉換到非禁食脂質組成是否會導致心血管風險的錯誤分類以及開始他汀類藥物治療時的錯誤是很重要的。重要的是,由於他汀類治療是根據個人的整體心血管風險來決定的,包括心血管疾病、家族性高膽固醇血症和糖尿病的存在,而不僅僅是歐洲和美國指南中的血漿脂質值,從禁食到非禁食條件下脂質組成的輕微變化僅會影響很少數個人是否開始使用他汀類藥物。或者不開始。然而,大多數指南使用低密度脂蛋白膽固醇來監測藥物治療並作為治療目標。對於低密度脂蛋白膽固醇邊緣的個體,尤其是糖尿病患者(見表3),需要考慮在使用非禁食脂質組成決定是否開始使用他汀類藥物或調整其劑量時觀察到的餐後1-6小時內較低的低密度脂蛋白膽固醇。值得注意的是,由於觀察到的低密度脂蛋白膽固醇的降低是由於攝入大量液體和血液稀釋而不是食物攝入,因此在使用禁食脂質組成時,對水的攝入沒有限制時可能會出現類似的低密度脂蛋白膽固醇降低。

從丹麥的經驗中獲得的新發現

在2009年,丹麥臨床生化學會建議丹麥所有實驗室使用隨機非禁食的血脂組成測量,而不是禁食的測量。人們相信,由於血液採集前攝入高脂肪食物導致的一次虛假的非禁食非常高的三酸甘油脂濃度會隨後跟隨其他濃度更低的測量。然而,同時也建議,如果非禁食三酸甘油脂濃度超過4 mmol/L(>350 mg/dL),實驗室應提供三酸甘油脂濃度在禁食狀態下重新測量的選項。

這一血液採樣政策的改變在丹麥很容易實施:在哥本哈根主要大學醫院採用非禁食策略後,隨後在全國書面和電子媒體上相應地發表報告,全國的患者和臨床醫生都推動本地臨床生化實驗室進行類似的改變。最初只有少數實驗室拒絕遵循這種新的做法,但到2015年,丹麥幾乎所有的實驗室都使用非禁食的血脂組成。

為了說明實施這一新的血液採樣政策的後果,並為了本次聯合共識聲明的目的,我們檢索了哥本哈根大學醫院Herlev醫院在2011年4月至2015年4月的所有三酸甘油脂測定結果:在約60,000次三酸甘油脂測定中,只有10%是在禁食狀態下進行的。此外,在同時進行非禁食和禁食三酸甘油脂測定的5538名患者中,無論是整體還是根據三酸甘油脂濃度和糖尿病的存在與否進行分層(見圖7,上部),禁食和非禁食測量的濃度非常相似。在分層後,禁食三酸甘油脂的四分位數範圍比非禁食三酸甘油脂的範圍更寬,這可以通過回歸稀釋偏差解釋,因為初始分組是基於非禁食濃度進行的,然後才比較禁食濃度。因此,如果最初基於禁食濃度進行分組,則非禁食三酸甘油脂的置信區間將比禁食三酸甘油脂的置信區間更寬(未顯示數據)。換句話說,在兩個不同時間點測量的同一個體中,禁食和非禁食三酸甘油脂濃度的變異是相似的,這也清楚地反映在所有5538名個體的數據中(見圖7,上部)。非禁食和禁食值比較的低密度脂蛋白膽固醇的結果也是類似的(見圖7,下部)。

圖7

這張圖比較了同一患者在非禁食和禁食狀態下測得的血漿三酸甘油脂和低密度脂蛋白膽固醇濃度。糖尿病的確定是通過血紅蛋白A1c > 7.1%(在所有5538名同時進行禁食和非禁食三酸甘油脂測量的患者中,有371名沒有進行血紅蛋白A1c測量)。數值為中位數和四分位數範圍;在血漿三酸甘油脂分層中,禁食值的四分位數範圍比非禁食值大,這可以通過回歸稀釋偏差解釋,因為最初是根據非禁食測量來定義的分組。此圖由B.G. Nordestgaard教授和A. Langsted博士設計,基於哥本哈根大學醫院Herlev和Gentofte醫院2011年至2015年期間的患者的未發表數據。

關於非禁食和禁食血脂代謝異常的實驗室報告建議

我們建議實驗室報告應根據指南和共識聲明所定義的理想濃度切點來標記異常值,對於非空腹樣本,應將三酸甘油脂濃度標記為≥2 mmol/L(175 mg/dL)(校正後的內源性甘油),總膽固醇≥5 mmol/L(190 mg/dL),LDL膽固醇≥3 mmol/L(115 mg/dL),計算的殘餘膽固醇≥0.9 mmol/L(35 mg/dL),計算的非HDL膽固醇≥3.9 mmol/L(155 mg/dL),HDL膽固醇≤1 mmol/L(40 mg/dL)(HDL膽固醇可使用性別特定的切點),apolipoprotein A1≤1.25 g/L(125 mg/dL),apolipoprotein B≥1.0 g/L(100 mg/dL),以及Lp(a)≥50 mg/dL(80百分位數)(表5);對於空腹樣本,異常濃度應將三酸甘油脂標記為≥1.7 mmol/L(150 mg/dL),殘餘膽固醇≥0.8 mmol/L(30 mg/dL),和非HDL膽固醇≥3.8 mmol/L(145 mg/dL),而其他測量應使用與非空腹值相同的切點。

表5:基於理想濃度切點的實驗室報告中應標記的異常血漿脂質、脂蛋白和輔助蛋白濃度值

這些值用於在實驗室報告中標記的某些情況下,比高風險和極高風險患者的建議理想值(表6和7)要高。我們建議使用國際單位(例如血脂使用mmol/L,輔助蛋白使用g/L);然而,由於這些值在所有國家都不被使用,我們也提供其他常用單位的切點。

LDL:低密度脂蛋白;HDL:高密度脂蛋白;VLDL:超低密度脂蛋白;IDL:中間密度脂蛋白。

a以mmol/L為單位的值通過將膽固醇乘以38.6和甘油三酸酯乘以88進行換算,然後四捨五入至最接近的5 mg/dL;對於總膽固醇,我們使用了5 mmol/L和190 mg/dL,因為這是指南中通常使用的兩個理想濃度切點。

b基於對內源性甘油進行校正的測定的三酸甘油脂切點。然而,在大多數實驗室中,三酸甘油脂是在不扣除甘油空白的情況下測量的;因此,個別具有非常高血漿甘油的人可能會錯誤地被標記為異常。儘管如此,在門診患者中,未考慮甘油空白對三酸甘油脂濃度的影響很少超過0.1 mmol/L;在住院患者中,該影響很少超過0.28 mmol/L。在例如靜脈脂肪或肝素注射期間,會觀察到高內源性甘油。

c計算方法為總膽固醇減去LDL膽固醇減去HDL膽固醇,即非禁食狀態下的VLDL、IDL和乳糜微粒殘餘物以及禁食狀態下的VLDL和IDL。

d計算方法為總膽固醇減去HDL膽固醇。

e關於使用哪個mmol/L的切點值尚無共識。

f脂蛋白(a)的值應該代表特定脂蛋白(a)測定的≥80百分位數。

g可以使用性別特定的HDL膽固醇切點。

這些切點的大多數對應於指南和共識聲明中的理想濃度。然而,對於非禁食三酸甘油脂的理想濃度切點最近才有文獻記錄;因此,我們選擇建議將非禁食三酸甘油脂的異常濃度標記為≥2 mmol/L(175 mg/dL),根據婦女健康研究發現這一切點對心血管風險預測最為理想。有趣的是,這幾乎與EAS和雅典專家小組先前建議的切點幾乎相同。禁食三酸甘油脂的濃度切點為1.7 mmol/L(150 mg/dL),比非禁食三酸甘油脂低0.3 mmol/L,這相當於隨飲食習慣增加的三酸甘油脂的平均最大增加量。有趣的是,這一切點與AHA和EAS先前提出的禁食三酸甘油脂切點完全相同。

通常,在實驗室醫學中,如果測得參數的結果超出了年齡和性別特定的參考區間(=2.5th至97.5th百分位數),則被認為是異常的。所有低於或高於這些建議切點的結果都會被標記,以便迅速引起注意。許多實驗室也使用自動驗證和標記。根據實驗室的不同,此標記可能會有所不同。理論上,參考區間應該由每個實驗室建立,但在大多數情況下,它們是從製造商在產品說明中提供的一般信息中獲取的。由於不健康的生活方式普遍存在,大多數人群的總膽固醇(>7.8 mmol/L在丹麥)、LDL膽固醇(>5.5 mmol/L)以及三酸甘油脂(>4.4 mmol/L)的上參考切點非常高,使個體心血管風險顯著增加。因此,建議根據理想濃度切點而不是參考區間標記異常值,以識別異常的檢測結果。特別是對於LDL膽固醇,理想值因個體的全球風險而異,在<1.8 mmol/L(70 mg/dL)(極高風險)、<2.5 mmol/L(100 mg/dL)(高風險)和<3.0 mmol/L(115 mg/dL)(中等風險)之間變化。這些不同的值根據共病症(動脈粥樣硬化心血管疾病、糖尿病、慢性腎臟病)和其他風險因素(年齡、性別、高血壓、吸煙)的存在與否進行分類。由於通常情況下,實驗室專業人員不知道個體患者的臨床情況和風險因素,因此在實驗室報告中實現理想值的個性化報告很難。因此,我們建議只對中等風險標記異常值使用基於理想濃度切點的簡化系統,可以在實驗室報告的註腳中補充有關風險分層截止值的更詳細信息,或者引用同一實驗室的基於網絡的信息。使用這樣的標記強調了在實驗室醫學中的協調和標準化的重要性,以及歐洲動脈硬化學會和歐洲臨床化學學會在必要時與實驗室溝通更新切點的責任,因為心血管疾病預防指南正在修訂。

表6:根據當前歐洲動脈硬化學會/歐洲心臟病學會指南的心血管疾病預防治療目標
表7:根據歐洲動脈硬化學會共識聲明的高三酸甘油脂血症定義

根據表5中提出的基於理想濃度切點的異常值標記,一個典型的西歐或北歐國家的成年人口中,非禁食血脂代謝異常的標記測試結果的百分比如下:27%的人三酸甘油脂≥2 mmol/L(175 mg/dL),72%的人總膽固醇≥5 mmol/L(190 mg/dL),60%的人LDL膽固醇≥3 mmol/L(115 mg/dL),27%的人計算的殘餘膽固醇≥0.9 mmol/L(35 mg/dL),50%的人計算的非HDL膽固醇≥3.9 mmol/L(150 mg/dL),20%的人Lp(a)≥50 mg/dL(80百分位數),59%的人輔助蛋白B≥1.0 g/L(100 mg/dL),10%的人HDL膽固醇≤1 mmol/L(40 mg/dL),9%的人輔助蛋白A1≤1.25 g/L(125 mg/dL)。

圖8

根據表5中所示的理想濃度切點,使用實驗室報告中標記的異常濃度,非禁食個體在一般人口中的比例。其中,參與者中有12%正在接受他汀類藥物治療。該圖由B.G. Nordestgaard教授和A. Langsted博士設計,基於2003年至2014年期間招募的哥本哈根一般人口研究中92,285名非禁食參與者的未發表數據。

具有生命威脅的血漿脂質濃度——該怎麼辦?

具有生命威脅或極端異常的檢測結果應得到臨床生化實驗室的特別關注和反應。在這方面,應注意以下極端高脂血症:三酸甘油脂>10 mmol/L(880 mg/dL)因急性胰臟炎風險,成人中LDL膽固醇>5 mmol/L(190 mg/dL)或兒童中>4 mmol/L(155 mg/dL),特別是>13 mmol/L(500 mg/dL)因可疑的異常異性和同質性家族性高膽固醇血症,分別為99百分位的Lp(a)>150 mg/dL(99th percentile),對心肌梗死和主動脈瓣狹窄具有非常高的風險。由於這些濃度始終遠高於常見的決策切點,因此應該用特殊符號標記,以快速啟動進一步的診斷和可能的治療行動,最好直接轉介到脂質門診或對脂質感興趣的醫生處。同樣,對於LDL膽固醇、輔助蛋白B、HDL膽固醇或輔助蛋白A1非常低的患者,將其轉介到專科脂質門診進一步評估主要的單基因脂質代謝異常非常重要。

表8:具有生命威脅和極端異常濃度的分開報告,並隨後直接轉介到脂質門診或對脂質感興趣的醫生處

推行建議

對於實現非禁食血脂代謝標準和基於理想濃度切點的異常值標記,每個國家、州和/或國家內的省份都應採用相應的策略。理想情況下,每個國家應該有一個報告血脂代謝標準,同時認證機構也應該意識到現行的共識聲明。圖9提出了實施策略;然而,該策略可能因國家而異,取決於現有的當地實踐,包括使用非禁食血脂代謝標準和基於理想濃度切點的異常值標記,用於評估心血管風險、進行診斷和開始降脂藥物治療。最後,在不同族裔群體的國家內,非禁食政策可能需要進一步細化。事實上,例如,南亞或拉丁美洲裔的個人與非西班牙裔白人和黑人的個人相比,更有可能出現嚴重的三酸甘油脂升高。這可能是有關在血脂代謝檢測當天避免高脂肪、快餐的建議的另一個原因。

圖9

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