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探索支鏈氨基酸的力量：對健康與疾病的新見解

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21
8 月

本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信

支鏈氨基酸（BCAAs）—纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸—是重要的營養素，對肌肉代謝和健康具有顯著作用。最新研究強調了它們在各種條件下的關鍵角色，包括肌肉消耗和代謝疾病。BCAAs在骨骼肌和肝臟的代謝影響了血漿中的BCAA水平，進而影響健康結果。此外，評論還探討了BCAAs作為治療補充劑的潛力，特別是在管理慢性腎衰竭和肝病中，呼籲進行針對性研究以優化它們的使用並減少相關風險。

Branched-chain amino acids in health and disease: metabolism, alterations in blood plasma, and as supplements

支鏈胺基酸在健康與疾病中的角色：代謝、血漿變化及其作為補充劑的應用

Holeček M. Branched-chain amino acids in health and disease: metabolism, alterations in blood plasma, and as supplements. Nutr Metab (Lond). 2018;15:33. Published 2018 May 3. doi:10.1186/s12986-018-0271-1

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29755574/

Abstract

Branched-chain amino acids (BCAAs; valine, leucine, and isoleucine) are essential amino acids with protein anabolic properties, which have been studied in a number of muscle wasting disorders for more than 50 years. However, until today, there is no consensus regarding their therapeutic effectiveness.

In the article is demonstrated that the crucial roles in BCAA metabolism play: (i) skeletal muscle as the initial site of BCAA catabolism accompanied with the release of alanine and glutamine to the blood; (ii) activity of branched-chain keto acid dehydrogenase (BCKD); and (iii) amination of branched-chain keto acids (BCKAs) to BCAAs. Enhanced consumption of BCAA for ammonia detoxification to glutamine in muscles is the cause of decreased BCAA levels in liver cirrhosis and urea cycle disorders. Increased BCKD activity is responsible for enhanced oxidation of BCAA in chronic renal failure, trauma, burn, sepsis, cancer, phenylbutyrate-treated subjects, and during exercise. Decreased BCKD activity is the main cause of increased BCAA levels and BCKAs in maple syrup urine disease, and plays a role in increased BCAA levels in diabetes type 2 and obesity. Increased BCAA concentrations during brief starvation and type 1 diabetes are explained by amination of BCKAs in visceral tissues and decreased uptake of BCAA by muscles.

The studies indicate beneficial effects of BCAAs and BCKAs in therapy of chronic renal failure. New therapeutic strategies should be developed to enhance effectiveness and avoid adverse effects of BCAA on ammonia production in subjects with liver cirrhosis and urea cycle disorders. Further studies are needed to elucidate the effects of BCAA supplementation in burn, trauma, sepsis, cancer and exercise. Whether increased BCAA levels only markers are or also contribute to insulin resistance should be known before the decision is taken regarding their suitability in obese subjects and patients with type 2 diabetes.

It is concluded that alterations in BCAA metabolism have been found common in a number of disease states and careful studies are needed to elucidate their therapeutic effectiveness in most indications.

摘要

支鏈胺基酸（BCAAs；纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）是具有蛋白質合成作用的必需胺基酸，過去 50 多年來已在多種肌肉消耗性疾病中進行了研究。然而，至今仍未達成有關其治療效果的共識。

本文指出，BCAA 代謝中扮演關鍵角色的有：（i）骨骼肌作為 BCAA 分解代謝的初始部位，並伴隨著丙胺酸和麩醯胺酸的釋放至血液；（ii）支鏈酮酸脫氫酶（BCKD）的活性；（iii）支鏈酮酸（BCKAs）轉胺生成 BCAAs 的過程。在肝硬化和尿素循環障礙中，為了在肌肉中進行氨解毒生成麩醯胺酸，BCAA 的消耗增加，導致肝臟中 BCAA 水平下降。BCKD 活性的增加導致慢性腎衰竭、創傷、燒傷、敗血症、癌症、苯丁酸治療者以及運動期間的 BCAA 氧化增強。BCKD 活性的降低則是楓糖尿症中 BCAA 和 BCKAs 水平升高的主要原因，並在第二型糖尿病和肥胖中導致 BCAA 水平升高。在短期飢餓和第一型糖尿病中，內臟組織中 BCKAs 的轉胺作用及肌肉對 BCAA 的攝取減少解釋了 BCAA 濃度的增加。

研究表明，BCAAs 和 BCKAs 在慢性腎衰竭的治療中具有益處。應開發新的治療策略，以提高其效果並避免 BCAA 在肝硬化和尿素循環障礙患者中對氨生成的副作用。在燒傷、創傷、敗血症、癌症和運動中的 BCAA 補充效果仍需進一步研究。在決定其是否適合肥胖患者和第二型糖尿病患者之前，應了解 BCAA 水平的升高僅是胰島素抵抗的標誌，還是其潛在的促進因素。

總結來說，BCAA 代謝的改變在多種疾病狀態中都很常見，需要謹慎的研究來闡明其在多數適應症中的治療效果。

背景

支鏈胺基酸（BCAAs）——纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，是必需胺基酸，已在多種疾病中進行研究，尤其是肝硬化、腎衰竭、敗血症、創傷、燒傷和癌症。BCAA 補充劑被認為可促進合成代謝途徑，因此能減輕惡病質、預防或治療肝性腦病的症狀、減少運動中的疲勞、促進傷口癒合和刺激胰島素的生成。然而，至今仍未就其作為營養補充劑的使用達成共識【1, 2】。

本文的目的是：（i）回顧 BCAAs 的主要代謝途徑及其假定效果；（ii）評估各種健康和病理狀況下代謝和 BCAA 水平變化的原因；以及（iii）提供當前對 BCAA 作為營養補充劑在主要適應症中的使用觀點。由於三種 BCAAs 的主要代謝途徑相同，且在大多數適應症中使用的是包含所有三種 BCAAs 的混合物，本文不描述特定 BCAA 的效果差異。

BCAA 代謝

BCAA 的分解代謝（圖 1）
與大多數胺基酸不同，BCAA 分解代謝的初始步驟並不在肝臟進行，因為肝臟中支鏈胺基酸氨基轉移酶（BCAT）的活性較低，該酶是 BCAA 分解代謝途徑中的第一個酶。因此，攝取蛋白質後，BCAA 會迅速在全身循環中增加，並可被肝外組織迅速利用。這一現象使得基於 BCAA 的營養配方相比其他配方具有獨特的優勢，尤其是在針對肌肉和大腦時。

圖 1

BCAA 分解代謝的主要途徑。ALA：丙胺酸；GLU：麩胺酸；GLN：麩醯胺酸；HMB：β-羥基-β-甲基丁酸；HMG-CoA：3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A；KIC：α-酮異己酸（酮亮氨酸）；KIV：α-酮異戊酸（酮纈氨酸）；KMV：α-酮-β-甲基戊酸（酮異亮氨酸）；α-KG：α-酮戊二酸。1：支鏈胺基酸氨基轉移酶（BCAT）；2：支鏈 α-酮酸脫氫酶（BCKD）；3：KIC 雙加氧酶。

大部分 BCAA 分解代謝的初始部位是骨骼肌，因為 BCAT 活性很高。BCAT 反應涉及 BCAA 氨基基團向 α-酮戊二酸（α-KG）的可逆轉移，生成麩胺酸和相應的支鏈酮酸（BCKAs），即 α-酮異己酸（KIC，酮亮氨酸）、α-酮-β-甲基戊酸（KMV，酮異亮氨酸）和 α-酮異戊酸（KIV，酮纈氨酸）。麩胺酸接著作為氨基基團的來源，從丙酮酸生成丙胺酸（ALA），或作為氨解毒生成麩醯胺酸（GLN）的底物。GLN、ALA 和大量的 BCKA 從肌肉釋放到血液中。

BCAA 分解代謝的第二個酶是支鏈 α-酮酸脫氫酶（BCKD），它是一個位於線粒體內膜內表面的多酶複合體，催化 BCKA 的不可逆脫羧反應，生成相應的支鏈酰基-CoA 酯。BCKD 受磷酸化-去磷酸化機制的調節。由特定激酶介導的磷酸化會使酶失活，而特定磷酸酶的去磷酸化則會激活該酶。激酶活性的變化可能起著主要作用。

BCKD 活性在肝臟中最高，在腎臟和心臟中居中，而在肌肉、脂肪組織和大腦中則較低【3】。考慮到各組織的重量，肌肉占全身重量的 35% 到 40%，應在全身 BCAA 的利用中做出重大貢獻。因此，BCAA 的分解代謝由多個組織共同控制，其中肌肉和肝臟起主導作用（圖 2）。包括細胞因子、激素、營養素和各種代謝物在內的多種因素都會影響酶的活性狀態【3】。在肌肉中，BCKD 活性的顯著增高可由內毒素或腫瘤壞死因子 α（TNF-α）的給予引發【4, 5】。

圖 2

肌肉和肝臟在 BCAA 分解代謝中的協同作用。BCAA：支鏈胺基酸；BCKA：支鏈酮酸。

在 BCKD 反應之後，BCAA 的代謝分岔為不同的路徑。KIC 的分解代謝生成乙醯輔酶 A 和乙酰乙酸（KIC 是生酮的）；KIV 被分解代謝為琥珀酰輔酶 A（KIV 是生糖的）；KMV 被分解代謝為乙醯輔酶 A 和琥珀酰輔酶 A（KMV 既是生糖的又是生酮的）。KIC 分解代謝的一個特殊產物是 β-羥基-β-甲基丁酸（HMB），由 KIC 雙加氧酶催化合成。

BCKA 的轉胺作用與 BCAA 和 BCKA 之間的器官間循環（圖 3）
由於 BCAT 反應是可逆的且接近平衡，其方向應隨著 BCAA 和 BCKA 濃度的變化以及氮供體和受體的可用性而調節。在大多數情況下，BCAA 的主要攝取和 BCKA 的釋放發生在肌肉中，而 BCKA 向 BCAA 的轉胺作用可能發生在其他組織中，特別是在肝臟、腎臟和腸上皮細胞中。通過使用標記的 BCKA 的研究提供了 BCKA 轉胺生成 BCAA 的直接證據，並顯示標記的 BCAA 存在於蛋白質中【6】。BCKA 轉胺的主要氮源是麩醯胺酸、麩胺酸和丙胺酸【3】。

圖 3

BCAT 反應（BCAA 脫氨和 BCKA 轉胺）的示意圖以及 BCAA 和 BCKA 在器官間的循環模式，這可能在不同情況下減少必需 BCAA 的流失【11】。ALA：丙胺酸；BCAA：支鏈胺基酸；BCKA：支鏈酮酸；GLU：麩胺酸；GLN：麩醯胺酸；PYR：丙酮酸；α-KG：α-酮戊二酸。

研究表明，在各種肌肉消耗性疾病中，如敗血症、創傷或手術，BCKA 轉化為 BCAA 的合成被激活，這些情況下肌肉會向血液中釋放大量的麩醯胺酸（GLN）和丙胺酸（ALA）【7,8,9,10,11】。在內毒素處理的動物中，當 KIC 添加到灌流培養基中後，分離的肝臟顯示出亮氨酸釋放顯著增加【7】；在用含有 0.5 mM 麩醯胺酸的培養基灌流的肝臟中，BCKA 向 BCAA 的合成高於用不含麩醯胺酸的培養基灌流的肝臟【8】。BCKA 的轉胺作用可能在短期飢餓期間血漿中三種 BCAA 的獨特增加中發揮作用，此時特徵為丙胺酸、麩醯胺酸和 BCKA 從肌肉中加速釋放，並在肝臟中增強糖異生作用【9, 10】。

上述研究結果表明存在一種器官間循環（圖 3），在不同的生理和病理狀況下減少必需 BCAA 的流失【11】。

BCAA 的功能

BCAA 作為蛋白質合成或能量產生的底物，並通過激活哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路執行多種代謝和信號傳導功能。以下是 BCAA 作為營養補充劑使用時應考慮的關鍵作用（圖 4）。

圖 4

BCAA 補充劑的假定效果。ALA：丙胺酸；BCAA：支鏈胺基酸；GLN：麩醯胺酸；↑：增加；↓：減少。

對蛋白質代謝的影響

BCAA 不僅是蛋白質合成的底物，還能促進蛋白質合成並抑制蛋白質分解。這些效果由 BCAA 本身，尤其是亮氨酸及其代謝產物實現。亮氨酸通過 mTOR 信號通路和翻譯起始因子及核糖體蛋白的磷酸化來刺激蛋白質合成【12】。亮氨酸的促胰島素分泌作用也在其蛋白質合成效果中發揮了作用【13】。BCAA 對蛋白質分解的抑制作用主要由 BCKA 和 HMB 調節。研究顯示 BCKA 在體外條件下能防止肌肉中的蛋白質分解【14】。KIC 注射比亮氨酸更有效地維持禁食者和接受重大腹部手術患者的氮平衡【15, 16】。HMB 通過降低泛素-蛋白酶體蛋白質分解途徑的活性，在不同的健康和疾病狀況下對肌肉有益【17】。

對神經傳導的影響

BCAA 通過與芳香族胺基酸（AAA；苯丙氨酸、酪氨酸、色胺酸）相同的載體運輸進入大腦，BCAA 與 AAA 之間的競爭可能會影響一些神經遞質的合成，特別是多巴胺、去甲腎上腺素和 5-羥色胺（血清素）。因此，血漿中 BCAA 濃度的升高能影響大腦中神經遞質的水平，從而影響行為和腦功能。這一現象是 BCAA 用於肝硬化患者的理論依據，因為 BCAA 與 AAA 比率的降低在肝性腦病的病理發生中起著作用【18】。BCAA 補充被認為可以減少血清素的產生，從而減少運動中的疲勞。此外，大腦中的 BCAA 轉胺作用在麩胺酸和 γ-氨基丁酸的合成以及星形膠質細胞中氨解毒生成麩醯胺酸的過程中發揮作用。研究表明，亮氨酸可降低食慾並可能減少體脂【19】。

對葡萄糖代謝的影響

BCAA 與血漿葡萄糖水平之間有著密切的聯繫。BCAA 上調葡萄糖轉運蛋白並激活胰島素分泌的作用已被廣泛證明【13, 20, 21】。然而，一些研究者認為，過量的胺基酸攝取可能會抑制胰島素信號傳導【22, 23】。最近的研究表明，每種 BCAA 對葡萄糖利用的影響不同，且 BCAA 可能通過激活 mTOR 來誘導胰島素抵抗【24】。需要進一步研究來理解這些從改善葡萄糖利用到誘發胰島素抵抗的不同報告。

由 ALA 和 GLN 調節的影響

骨骼肌中的 BCAA 分解速率對其可利用性高度敏感【25】。這一現象的結果是，BCAA 富集飲食的主要影響是激活 BCAA 的分解代謝並增加外周循環中 BCKA、ALA 和 GLN 的水平【26】。因此，BCAA 補充劑的許多影響是由 ALA 和 GLN 調節的。ALA 是主要的糖異生胺基酸，而 GLN 的可利用性對免疫系統、谷胱甘肽的生成、腎臟維持酸鹼平衡以及熱休克蛋白的表達至關重要。

其他影響

近年來，BCAA 的多種新功能被報導，包括對乳腺健康和乳品質量的益處、腸道發育、免疫反應、線粒體生物合成及氧化壓力的影響【21】。

飢餓與不同蛋白質含量飲食對代謝及 BCAA 水平的影響

BCAA 代謝對食物的量和組成變化非常敏感，這可能發生在健康或疾病狀態下。以下是對飢餓及低蛋白質和高蛋白質飲食影響的解釋。

飢餓

短期飢餓會獨特地增加血漿中的 BCAA 濃度。在人體中，這種增加在一天內明顯，並在第二或第三天達到最大值【27, 28】。

在短期飢餓期間，肌肉中的蛋白質分解增加和蛋白質合成減少，這可能解釋了 BCAA 在肌肉中可利用性增強的原因【10, 29, 30】。在此情況下，肌肉中的 BCAA 作為氮源，用於合成丙胺酸（ALA）和麩醯胺酸（GLN），這些物質釋放到血液中並在內臟組織中使用，特別是作為糖異生的底物。多個實驗室報告顯示，在飢餓期間，肌肉中 BCAT 活性增加【31, 32】。

隨著 ALA 和 GLN，BCAT 反應生成的 BCKA 也釋放到循環中，其在血液中的濃度增加【26】。可以推測，內臟組織中 GLN 和 ALA 分解代謝釋放的一部分氮未被尿素循環利用，而是用於 BCKA 的轉胺。用含 GLN 的培養基灌流的肝臟比用缺乏 GLN 的培養基灌流的肝臟顯示出更高的 BCKA 轉化為 BCAA 的速率【8】。BCAA 增加的原因還可能與胰島素水平下降導致的 BCAA 從血液中的攝取減少有關。尚未解決的一個可能性是肝臟中蛋白質分解活性增加，這可能由於肝臟 BCAT 活性低而導致 BCAA 釋放到血液中。

長期飢餓會使 BCAA 濃度降至基礎水平，並逐漸增加 BCKD 複合體的活性。在飢餓的末期階段，當胺基酸取代脂肪酸和酮體成為主要能量底物時，肌肉和心臟中的 BCKD 活性顯著增加【33】。

低蛋白質飲食的影響

給健康志願者或動物餵食無蛋白質但熱量充足的飲食，會使血漿 BCAA 濃度降至基礎水平以下【27, 34】。患有嚴重夸希奧科病（Kwashiorkor）的兒童其胺基酸模式顯示 BCAA 顯著降低【35】。

蛋白質缺乏期間 BCAA 減少的主要原因被認為是外源性胺基酸的缺乏以及肌肉蛋白質分解的減少。蛋白質缺乏大鼠肌肉和肝臟中 BCKD 活性的降低表明了身體在保存 BCAA 的努力【36】。

當為慢性腎衰竭或尿素循環障礙患者開具低蛋白質飲食時，應建議補充 BCAA 或 BCKA。

高蛋白質飲食的影響

增加蛋白質攝入量可能會增加蛋白質合成、減少蛋白質分解、減少脂肪積累並增加去脂體重。因此，建議運動員補充蛋白質或進行高蛋白質飲食，以增強肌肉、預防重病中的肌肉消耗，並在治療肥胖中減少脂肪。

在攝入蛋白質膳食後以及食用高蛋白質飲食的人中，周邊血液和肌肉中發現高濃度的 BCAA 和尿素。與 BCAA 水平的增加相比，大多數其餘攝入蛋白質中的胺基酸在動脈中的濃度增加很小或不顯著【37, 38】。

BCAA 特異性增加的主要原因是控制 BCAA 代謝的酶分佈獨特。雖然大多數單一胺基酸的完全氧化發生在肝臟中，但 BCAA 分解代謝的初始部位是骨骼肌。因此，攝入的 BCAA 中有很大一部分未被肝臟攝取，出現在周邊循環中。在後吸收狀態下，攝入蛋白質對 BCAA 水平的影響並未觀察到【38】。

BCAA 水平降低的疾病

研究表明，BCAA 缺乏會損害 mRNA 翻譯，飲食中 BCAA 的不足會導致生長受損和蛋白質流失【12, 39, 40】。此外，對人類受試者的研究表明，BCAA 水平降低可能影響神經遞質的合成，並對腦功能產生不利影響【18, 41】。因此，在肝硬化、尿素循環障礙和慢性腎功能不全等 BCAA 水平降低的疾病中，補充 BCAA 顯得合理。

肝硬化

肝硬化患者血液中 BCAA 減少和 AAA 增加是特徵性變化，這在肝性腦病和肌肉消耗的病理發生中起著作用【18, 42】。多項研究顯示，肝硬化患者血漿氨濃度與 BCAA 濃度之間存在反向關係，且氨注射會降低 BCAA 水平【43, 44】。BCAA 減少是因為它們被迅速消耗，用於從 α-KG 生成麩胺酸，這是肌肉和大腦中氨解毒生成麩醯胺酸（GLN）的關鍵步驟【45】。α-KG 的加速消耗（脫輔酶反應）可能會擾亂三羧酸（TCA）循環的功能（圖 5）。AAA 增加是由於患病肝臟代謝這些胺基酸的能力下降所致。由於死亡的肝細胞將胺基酸洩漏到循環系統中，急性肝損傷時 BCAA 水平不會降低【46】。

圖 5

在肝硬化或尿素循環障礙（UCD）患者中，BCAA 和 α-KG（脫輔酶反應）消耗增加與肌肉中氨解毒為麩醯胺酸（GLN）的途徑及 BCAA 和苯丁酸的建議作用。BCAA 對氨解毒為 GLN 的正面效果可能會因腸上皮細胞和腎臟中 GLN 分解為氨而減弱。苯丁酸通過促進 GLN 經尿液排泄來降低氨濃度。苯丁酸的不良副作用是激活 BCKD，導致 BCAA 減少。ALA：丙胺酸；BCAA：支鏈胺基酸；BCKA：支鏈酮酸；GLU：麩胺酸；GLN：麩醯胺酸；PYR：丙酮酸；TCA 循環：三羧酸循環；UCD：尿素循環障礙；α-KG：α-酮戊二酸。1：支鏈胺基酸氨基轉移酶；2：支鏈 α-酮酸脫氫酶；3：GLN 合成酶。

BCAA 補充的影響

BCAA 被推薦用來改善惡病質以及 BCAA 與 AAA 比率降低的情況，這在肝性腦病的病理發生中起著作用。BCAA 的潛在益處還包括對肌肉中氨解毒為 GLN、肝臟再生、白蛋白合成、免疫和肝功能、葡萄糖代謝，以及身體和精神疲勞的正面影響【20, 47,48,49】。

然而，臨床試驗的結果並未提供其益處的強有力證據【50, 51】，且 BCAA 補充的副作用可能會與其益處相抵銷【52】。在肝硬化患者中，BCAA 的正面效果可能會因內臟組織（尤其是腸道和腎臟）中 GLN 被分解為氨的加速代謝而減弱。從 TCA 循環中排出的 α-KG 也可能是有害的（圖 5）。因此，需要制定治療策略，以避免 BCAA 對氨生成和脫輔酶反應的潛在不利影響。選項包括補充 α-KG、麩胺酸相關底物（如 L-鳥氨酸-L-天冬氨酸）、通過苯丁酸排除體內的 GLN、用 BCKA 替代 BCAA，以及優化 BCAA 補充劑的劑量、比例和時間【52】。

尿素循環障礙（UCD）與苯丁酸

UCD 由肝臟中氨解毒途徑中的遺傳性酶缺陷引起，導致血液中尿素水平低且氨水平高。這些疾病以新生兒期的癲癇發作、嗜睡、昏迷和死亡或嚴重的長期神經損傷為特徵。

除了氨和尿素水平的改變外，UCD 患者中常見的發現是 GLN 增加和 BCAA 水平下降，尤其是在急性代謝失代償期間【53】。這些變化支持了 BCAA 在氨解毒為 GLN 中起著獨特作用的理論，並且高氨血症是肝硬化患者 BCAA 水平下降的原因【45, 54】。

目前，UCD 的管理方法是通過限制飲食中的蛋白質並使用去除氮的化合物，尤其是苯甲酸和苯丁酸。苯甲酸與甘氨酸結合以促進馬尿酸的合成，馬尿酸隨後被排出體外，從而減少甘氨酸向氨的分解。苯丁酸通過 β-氧化轉化為苯乙酸，苯乙酸與 GLN 結合形成苯乙酰麩醯胺酸，該物質隨尿液排出（圖 4）。然而，研究顯示苯丁酸激活 BCKD，導致血漿中 BCAA 和 BCKA 水平的下降【55, 56】。Scaglia 等人報告了苯丁酸治療後 UCD 患者中 BCAA 的顯著減少【57】。

BCAA 補充的影響

UCD 患者中 BCAA 水平低下，尤其是那些接受苯丁酸治療的患者，表明使用 BCAA 作為治療劑的合理性。然而，關於 BCAA 在 UCD 中使用的嘗試報告是少見的。來自 41 個歐洲遺傳性代謝疾病中心的橫斷面數據顯示，僅有 16 名（3%）患者（來自 5 個國家的 8 個中心）接受了 BCAA 補充劑。最常見的兩種情況是鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺乏症和枸櫞酸血症【58】。

慢性腎衰竭（CRF）

大多數關於 CRF 中胺基酸模式的研究報告了血漿中 BCAA 和 BCKA 水平的下降【59,60,61】，以及肌肉中纈氨酸濃度的降低【61, 62】。這些紊亂是由多種因素引起的，尤其是酸中毒和糖皮質激素。蛋白質攝入減少和血液透析導致大多數必需和非必需胺基酸濃度降低，也是原因之一。與 CRF 相比，急性腎衰竭中的變化則不一致。

多篇文章建議代謝性酸中毒是導致加速蛋白質分解和 BCKD 活性增加的原因【63, 64】。與無酸中毒的尿毒症大鼠相比，在慢性尿毒症和酸中毒的大鼠中報告了更顯著的蛋白質分解和亮氨酸氧化增加。僅在酸中毒大鼠的腓腸肌中發現纈氨酸濃度顯著降低【61】。

BCAA 補充的影響

BCAA 和 BCKA 與其他必需胺基酸及其酮類一起供應給 CRF 患者，以在盡量減少蛋白質攝取的同時，維持蛋白質平衡並避免其對尿素水平的不利影響【65, 66】。

BCAA 水平升高的疾病

BCAA 濃度在各種胰島素缺乏和胰島素抵抗狀態下升高，特別是在糖尿病和肥胖中。楓糖漿尿症（MSUD）患者的 BCAA 和 BCKA 濃度極高。

第一型糖尿病

首先在實驗性糖尿病犬中發現胰島素分泌缺陷患者的 BCAA 水平升高【67】。進一步的研究表明，除了 BCAA 增加外，糖異生胺基酸（特別是 ALA）水平下降【68,69,70】。關於第一型糖尿病中 BCAA 水平升高的病理發生，大多數數據來自於使用由鏈脲佐菌素或四氧嘧啶誘導的糖尿病動物的研究。

糖尿病中 BCAA 增加的病理發生與短期飢餓中的情況有一些相似之處，短期飢餓也是胰島素缺乏的狀態。與飢餓情況相似，肝臟中 BCKA 的轉胺作用被激活，且肌肉對 BCAA 的攝取受損。化學誘導的糖尿病大鼠的血漿和肌肉中 BCKA 水平增加，但在肝臟中下降【71】。肝臟作為 BCAA 來源的作用得到了一些觀察結果的支持，這些觀察結果顯示在嚴重酮症糖尿病大鼠中，肝臟 BCKD 活性降低【72】。

然而，與短期飢餓不同，糖尿病中的變化伴隨著蛋白質分解和肌肉中 BCKD 活性的顯著增加，導致嚴重的惡病質【73】。儘管在之前處於飢餓狀態的患者中餵食後肌肉氮得到了補充且 BCAA 水平正常化，但在第一型糖尿病患者中餵食後 BCAA 會積累且氮補充不足【74】。

肥胖與第二型糖尿病

肥胖和第二型糖尿病患者的血漿 BCAA 濃度經常升高【75,76,77】。在這些胰島素抵抗狀態下導致 BCAA 升高的機制尚不完全清楚。一個主要原因可能是 BCKA 脫氫酶活性降低，這在遺傳性肥胖 ob/ob 小鼠、Zucker 大鼠和自發性第二型糖尿病 Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) 大鼠的肝臟和脂肪組織中有所報導【76, 77】。

研究顯示肥胖中 BCAA 水平與胰島素抵抗相關，且是未來糖尿病的敏感預測指標【78, 79】。最近的研究表明，高水平的 BCAA 干擾肌肉中脂肪酸的氧化，導致各種酰基肉鹼的積累和胰島素抵抗【24】。

BCAA 補充劑的影響

有關 BCAA 補充對胰島素抵抗患者影響的報告結果不一致。在高脂飲食的小鼠中，亮氨酸改善了葡萄糖耐受性，減少了肝脂肪變性，並減少了脂肪組織中的炎症【80】，並挽救了從胰島素抵抗 db/db 小鼠中獲得的脂肪組織中的胰島素信號傳導【81】。Arakawa 等人報告稱，BCAA 減少了高脂飲食小鼠的肝臟和甘油三酯濃度【82】。另一方面，Newgard 等人【79】顯示，在高脂飲食大鼠中，BCAA 混合物的使用增加了胰島素抵抗。White 等人【24】證明，限制 BCAA 的飲食改善了 Zucker 肥胖大鼠的肌肉胰島素敏感性。

楓糖漿尿症（MSUD）

MSUD 是由 BCKD 活性嚴重缺乏引起的隱性遺傳疾病。所有三種 BCAA 及其相應的 BCKA 在血液、組織和尿液中均升高。高水平的 BCAA 和 BCKA 與興奮性毒性、能量不足和大腦中的氧化壓力相關，導致嚴重的神經系統症狀。

BCAA 補充劑的影響

對於 MSUD 患者，使用 BCAA 是不合適的。在 MSUD 動物模型中，BCAA 注射後在海馬體和紋狀體中觀察到了 DNA 損傷【83】。目前 MSUD 的治療基於蛋白質限制和降低 BCAA 含量的合成配方。苯丁酸可能有前景，它能激活 BCKD，降低 BCAA 和 BCKA 水平【55, 56】。不幸的是，研究苯丁酸在 MSUD 患者中的效果的研究報告仍然很少。在接受苯丁酸治療一天的五名 MSUD 患者中，有三名報告 BCAA 和 BCKA 水平降低（10 g/m²）【56】。需要對不同 MSUD 表型進行長期研究以驗證苯丁酸的效果。

BCAA 分解代謝增強且 BCAA 水平變化不一致的情況

運動

體育運動與增強的 BCAA 氧化和 GLN 從肌肉中的釋放有關【84, 85】。有證據表明，BCKD 在運動期間由於肌肉內 ATP 水平下降而通過去磷酸化激活。訓練似乎增加了這種酶的 mRNA 表達【86】。在運動期間或之後，血漿中的 BCAA 水平據報導保持不變【87】、下降【88】或上升【89】。這種不一致的反應原因可能是由於運動負荷和持續時間的不同所致。

BCAA 補充劑的影響

BCAA 被認為是運動員的補充劑，具有許多益處，尤其是在肌肉蛋白質合成、疲勞恢復和運動引起的肌肉損傷方面【90】。除了積極的報告外，還有一些報告顯示 BCAA 補充劑無顯著益處【91】。特別值得關注的是，在運動期間補充 BCAA 後發現血氨水平增加的結果，這表明外源性 BCAA 可能通過氨對肌肉性能產生負面影響【92, 93】。需要進一步的研究來評估 BCAA 補充劑對肌肉性能和疲勞的真正效果。

伴隨全身炎症反應綜合症的高代謝狀態

在一些高代謝狀態下（如敗血症、燒傷、創傷和癌症），BCAA 水平的變化不一致，有報導顯示其水平增加、不變或下降。這些情況下都存在全身炎症反應綜合症（SIRS），該綜合症的特徵是廣泛的神經體液異常，包括細胞因子產生增強、交感神經系統激活和皮質醇產生。這些事件導致代謝發生多種變化，包括胰島素抵抗和肌原纖維蛋白質分解增強，導致瘦體重顯著減少。如果高代謝狀態持續存在，可能會導致多系統器官衰竭，最終導致死亡（圖 6）。

圖 6

伴隨 SIRS 的疾病中蛋白質和 BCAA 代謝的主要變化。AA：胺基酸；BCAA：支鏈胺基酸；BCKA：支鏈酮酸；GLN：麩醯胺酸；SIRS：全身性炎症反應綜合症；↑：增加；↓：減少。

在這種情況下，BCAA 作為肌肉的重要能量底物【4, 5, 94】。BCAA 氧化增加與 GLN 合成增加密切相關，GLN 從肌肉釋放並主要被免疫系統利用。GLN 的利用通常超過其合成，導致血液和組織中 GLN 缺乏【95, 96】。GLN 的可用性下降可能會成為免疫細胞關鍵功能（如吞噬作用和抗體生成）的限速因素。研究顯示 GLN 水平下降成為肌肉中 BCAA 利用的驅動力【97】。研究還表明，炎症信號減少了腸道對 BCAA 的吸收，並抑制了血液向肌肉中 BCAA 的運輸，同時促進其向肝臟的運輸【98, 99】。內臟組織中的 BCKA 轉化為 BCAA 的過程可能被激活。在內毒素處理的動物中，當 KIC 添加到灌流培養基中後，分離的肝臟顯示出亮氨酸釋放顯著增加【7】。

儘管 BCAA 氧化顯著增強，但其水平變化不一致的原因在於 SIRS 中不同代謝變化的不同影響。肌肉中蛋白質分解增加或蛋白質合成減少以及胰島素抵抗可能會增加 BCAA 水平。與增強的 ALA 和 GLN 生成以及內臟組織中的蛋白質合成相關的 BCAA 分解代謝的激活會降低 BCAA 水平。因此，BCAA 水平的變化不一致。

燒傷、創傷和敗血症中的 BCAA 補充

在 SIRS 狀況下使用 BCAA 補充劑的理據是其氧化增強，這可能限制其在組織中的可用性，以及其蛋白質合成的特性。BCAA 的益處還可能與其作為 GLN 前體的角色有關，GLN 是維持免疫功能和腸道完整性的關鍵因素，並對蛋白質平衡有積極影響。

已使用不同含量和比例的 BCAA 溶液來檢查其在創傷、燒傷或敗血症中的影響。許多研究者報告稱，BCAA 可改善負氮平衡【100,101,102】。然而，其他研究者的結果並不令人印象深刻，且關於 BCAA 富集配方對蛋白質平衡、住院時間和死亡率影響的科學共識尚未達成【103,104,105】。大多數研究的一個嚴重缺陷是缺乏有關血液和組織中 BCAA 濃度的信息，這可能被建議作為適應症適用性的潛在標準。

在伴隨 SIRS 的疾病中，BCAA 效果不佳可能與胰島素抵抗和與炎症相關的代謝改變有關。研究表明，炎症反應會削弱 BCAA 補充劑的合成代謝反應。Lang 和 Frost【106】證明，在內毒素處理的大鼠中，亮氨酸誘導的真核起始因子 eIF4E 的激活被抑制，內毒素處理對抗了亮氨酸誘導的核糖體蛋白 S6 和 mTOR 的磷酸化。

近年來，有文章表明 BCAA 對創傷性腦損傷有積極作用。在啮齒動物中，BCAA 被證明可以改善損傷引起的認知障礙【107】，臨床研究表明 BCAA 能促進重度創傷性腦損傷患者的認知恢復【108, 109】。

癌症中的 BCAA 補充劑

與其他伴隨 SIRS 的狀況不同，癌症患者中的肌肉消耗和肌肉中的胺基酸動員可能由不同的腫瘤來源介質分泌所驅動。因此，在一些癌症患者中可能會觀察到進行性的肌肉質量減少。此外，研究報告了癌症患者肌肉中 BCAA 氧化率高【110】。越來越多的證據表明，BCAA 是癌症生長所必需的營養素，並被腫瘤作為能量來源。細胞質型 BCAT 的表達與更具侵略性的癌症生長相關【111】。

檢查 BCAA 富集營養支持對癌症患者影響的臨床試驗結果不一致。一些顯示改善了氮平衡並減少了骨骼肌分解，而其他則未顯示出顯著改善【112】。在腫瘤承載狀態下的一個擔憂是 BCAA 的供應會促進腫瘤生長。

摘要與結論

研究表明，在 BCAA 代謝改變的病理過程中，以下三個方面起著重要作用：（i）骨骼肌是 BCAA 分解代謝的初始部位，伴隨著 GLN、ALA 和 BCKA 的釋放到血液中；（ii）肌肉和肝臟中的 BCKD 活性；（iii）BCKA 向相應 BCAA 的轉胺，特別是由肌肉釋放的 ALA 和 GLN 中的氮進行的轉胺。以下是這些代謝步驟重要性的例子：

  • （i） 由於肌肉是 BCAA 分解代謝的初始部位，餐後會觀察到 BCAA 的顯著上升，而其他胺基酸的上升較小。在高氨血症狀況（如肝硬化、尿素循環障礙）中，BCAA 被大量消耗於肌肉中氨的解毒生成 GLN，是 BCAA 減少的主要原因。肌肉中 BCAA 攝入後 GLN 生成的增加可能導致腸上皮細胞和腎臟中氨的產生增加，對肝病患者產生不利影響。

  • （ii） BCKD 活性降低是 MSUD 中 BCAA 和 BCKA 水平升高的主要原因，並可能在肥胖和第二型糖尿病中導致 BCAA 水平升高。BCKD 活性增加導致 CRF 中 BCAA 減少，以及運動和各種高代謝狀態（燒傷、敗血症、創傷、癌症）中 BCAA 氧化增強。

  • （iii） BCKA 轉胺部分解釋了短期飢餓和第一型糖尿病中 BCAA 濃度的增加，並成為在 CRF 治療中使用 BCKA 富集補充劑的理據基礎。

儘管血漿中胺基酸濃度並不是其需求的良好指標，但可以建議在對特定疾病中 BCAA 代謝有充分了解的情況下，BCAA 水平可以成為使用補充劑的合理依據。可以推測：

  1. CRF 治療中
    與降低飲食中蛋白質含量的要求相結合，氧化增加和 BCAA 水平低下是將 BCAA 與其他必需胺基酸及其酮類一起使用於 CRF 治療的明確理據。

  2. 肝硬化和 UCD 患者
    儘管血漿 BCAA 減少是使用 BCAA 補充劑的理據，但需要治療策略以避免 BCAA 補充對氨生成的不利影響。

  3. 燒傷、創傷、敗血症、癌症和運動
    需要進一步研究來得出 BCAA 補充劑在這些情況下的效果結論。報告 BCAA 補充劑對血液和組織中胺基酸濃度影響的臨床研究極少。

  4. 肥胖和第二型糖尿病患者
    在決定 BCAA 是否適合用於肥胖患者和第二型糖尿病患者之前，需要了解 BCAA 水平的升高是否僅是標誌，還是對胰島素抵抗有促進作用。

總之，BCAA 代謝的改變在多種疾病狀態中都很常見，BCAA 因其經證實的蛋白質合成作用而具有治療潛力。然而，關於 BCAA 在臨床應用中的使用仍存在許多爭議，需要謹慎的研究來闡明 BCAA 在大多數適應症中的有效性。

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