腎臟疾病與心血管-腎臟-代謝綜合症的複雜聯繫：新研究揭示雙向影響

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一項新研究探討了心血管-腎臟-代謝綜合症（CKM）與慢性腎臟疾病（CKD）之間的密切關係。研究顯示，CKM綜合症患者更易發展成急性腎損傷，且成功的治療方案較少。此外，CKD患者在接受腎臟移植後，易面臨更高的併發症風險。此研究提供了對CKM與CKD之間相互作用的深入理解，為未來的療法開辟了新思路。

Exploring the nexus: The place of kidney diseases within the cardiovascular-kidney-metabolic syndrome spectrum

探索聯繫：腎臟疾病在心血管-腎臟-代謝症候群光譜中的地位

Kanbay M, Guldan M, Ozbek L, Copur S, Covic AS, Covic A. Exploring the nexus: The place of kidney diseases within the cardiovascular-kidney-metabolic syndrome spectrum. Eur J Intern Med. 2024;127:1-14. doi:10.1016/j.ejim.2024.07.014

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39030148/

Abstract

Cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) syndrome and chronic kidney disease (CKD) are two significant comorbidities affecting a large proportion of the general population with considerable crosstalk. In addition to substantial co-incidence of CKD and CKM syndrome in epidemiological studies, clinical and pre-clinical studies have identified similar pathophysiological pathways leading to both entities. Patients with CKM syndrome are more prone to develop acute kidney injury and CKD, while therapeutic alternatives and their success rates are considerably lower in such patient groups. Nevertheless, the association between CKM syndrome and CKD or ESKD is bidirectional rather than being a cause-effect relationship as patients with CKD are also prone to develop peripheral insulin resistance, high blood pressure, and dyslipidemia. Furthermore, such patients are less likely to receive kidney transplantation in addition to the higher allograft dysfunction risk. We hereby aim to evaluate the association in-between kidney diseases and CKM syndrome, including epidemiological data, pre-clinical studies with pathophysiological pathways, and potential therapeutic perspectives.

摘要

心血管-腎臟-代謝（CKM）症候群與慢性腎臟疾病（CKD）是兩種重要的共病，影響著相當大比例的普通人群，且兩者之間存在顯著的相互關聯。流行病學研究顯示CKD與CKM症候群的高度共存，臨床與前臨床研究則發現導致這兩種病症的病理生理途徑相似。CKM症候群患者更易發展為急性腎損傷和CKD，而這類患者的治療選擇及其成功率顯著較低。然而，CKM症候群與CKD或終末期腎病（ESKD）之間的關聯是雙向的，而非單純的因果關係，因為CKD患者也易於出現外周胰島素抵抗、高血壓及血脂異常。此外，這類患者接受腎臟移植的機會較低，且移植後的器官功能不良風險較高。本研究旨在評估腎臟疾病與CKM症候群之間的關聯，包括流行病學數據、前臨床研究中的病理生理途徑，以及潛在的治療觀點。

介紹

代謝症候群（MS）或心血管-腎臟-代謝（CKM）症候群是全球性流行病，其在美國成人中的流行率從1988-1994年的25.3%上升至2007-2012年的34.2%。根據美國心臟協會的標準，CKM症候群被定義為一種系統性疾病，其特徵在於多種代謝風險因子之間的相互作用，包括高血壓、高脂血症和高血糖等心血管風險因子，以及可能導致重大不良心血管事件高發率的慢性腎臟疾病（CKD）[1]。CKM症候群與多種共病密切相關，包括動脈粥樣硬化性血管疾病、缺血性心血管疾病、充血性心衰、非出血性腦血管疾病、第二型糖尿病、慢性腎臟疾病（CKD）和終末期腎病（ESKD）、血脂異常、非酒精性脂肪肝病和多囊卵巢綜合症，這些疾病在過去幾十年中導致相關的健康損失年顯著增加[[2],[3],[4],[5]]。相對而言，代謝症候群主要集中在代謝風險因子如中央肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和高血壓上，而未特別強調腎臟和心血管之間的相互作用，這是其主要區別之一。然而，CKM症候群與CKD或ESKD之間的關聯是雙向的，CKD患者也容易發展為外周胰島素抵抗、高血壓和血脂異常[6]。此外，腎臟移植（對於ESKD的金標治療選擇）與CKM症候群及其組成部分之間的雙向關聯也尚待深入研究與理解。本敘述性綜述旨在評估心腎代謝症候群、慢性腎臟疾病及腎臟移植之間的關係。

高血壓在慢性腎臟疾病患者中非常普遍，其患病率在病情最終階段可達85%[7]。根據1999至2006年的調查，慢性腎臟疾病在前期高血壓患者中的流行率為17.3%，在已診斷高血壓患者中為27.5%[8]。事實上，宏觀白蛋白尿（尿中白蛋白：肌酸酐比率>300 mg/g）與血壓類別增加之間的相關性最強（比值比：2.37 [95% CI：2.00至2.81]）[8]。高血壓是全球導致ESKD的第二大常見原因，僅次於糖尿病，影響多達30%的ESKD患者[9]。高血壓引起的腎臟損害的主要病理生理機制包括自我調節機制或腎微血管的喪失，這些機制在生理上保護腎小球免受變化的系統性血壓影響，以及組織病理變化，包括小動脈壁肥厚、入球小動脈阻力增加、腎素-血管收縮素-醛固酮系統（RAAS）激活、內皮素-1信號通路以及促炎和促纖維化細胞因子的釋放[10]。根據CDC報告，患有高血壓的成人中，CKD的粗略流行率始終是無高血壓成人的三倍以上（24.6%對7.3%，2017年-2020年3月），且在高血壓個體中的流行率自2001年到2020年3月保持穩定[11]。ESKD的流行率顯示出持續上升的趨勢，在2000至2007年期間觀察到18%的增長[12]。另一項對11,912名高血壓男性退伍軍人的研究確認了導致ESKD發生的因素，顯示高的治療前收縮壓（SBP）是獨立風險因素[13]。研究發現，隨著收縮壓水平的降低，ESKD的風險減少：降幅超過20 mmHg時，相對風險顯著降低至0.39[13]。同樣，對578名高血壓患者的橫斷面研究顯示慢性腎臟疾病的流行率為22.1%，且與年齡、未控制的高血壓、超重/肥胖、血脂異常和糖尿病存在顯著相關性[14]。此外，高血壓的流行率不僅取決於CKD的階段，還根據慢性腎臟疾病的具體原因變化，包括糖尿病、腎血管疾病或多囊腎病等情況[15]。因此，高血壓與慢性腎臟疾病之間的錯綜複雜的相互作用在不同階段和特定原因的CKD中顯而易見。

慢性腎臟疾病中的高血壓機制主要歸因於RAAS激活、血管阻力增加、內皮功能障礙、鈉潴留和高血容量等因素[16]。在CKD的情境下，持續的鈉和水的排泄不足導致血壓值的體積依賴性上升和高血壓的發展[17][18]。細胞外液體積擴張的初始階段促進了心臟輸出量的增加，主要表現為收縮期高血壓。隨之而來的是RAAS的激活減少，促進鈉的排泄增加。其次，交感神經系統（SNS）活動的明顯上升也是一個機制[16]。這種增加的SNS激活在高血壓中起著重要作用，通過誘導血管收縮、刺激腎素釋放和通過腎上腺受體刺激激活RAAS，從而導致尿鈉排泄減少[16]。另一種機制是，在CKD中，RAAS系統發生擾動。腎功能不全促使腎素的過度表達，進而產生血管收縮因子——血管收縮素II，導致血壓升高。此外，這也促進了鈉的重吸收，涉及醛固酮在遠端和血管收縮素II在近端小管的作用。CKD中的高血壓還涉及內皮素、氧化壓力和炎性介質等元素，這些因素積極參與血管收縮的誘導和血管功能的損害[19]。炎症可能會對內皮功能造成損害並導致血管損傷，從而加重高血壓。因此，了解這些特定的途徑對於開發針對CKD背景下有效管理血壓的干預措施至關重要。

與CKD和ESKD中常見的情況相呼應，高血壓在腎臟移植後也經常出現，無論是在早期還是晚期移植期間[20]。腎臟移植接受者中高血壓的發生率較高，並已與移植後不良預後相關，包括增加心血管發病率[21]。腎臟移植接受者中的高血壓流行率在各項研究中差異很大，但普遍發現超過一半的患者受到影響，先前的研究報告約70-90%[21]。一項分析3365名移植一年以上的成人患者數據的研究顯示，動脈高血壓的定義為SBP≥140 mmHg和/或DBP≥90 mmHg和/或使用抗高血壓藥物，發現高血壓的比例為78-83%。在移植後3年或更長時間內，超過80%的人出現高血壓，而在移植5年後，這一比例增加到85%[21]。Zeier及其同事對150名腎臟移植患者進行了綜合分析，隨訪3.8年，結果顯示高血壓的發生率達到90%[22]。其他幾項研究也在其隊列中報告了類似的流行率，如77%和60%[23][24]。

腎臟移植後高血壓的複雜病因涉及多種特定於接受移植手術的個體因素。腎臟移植後高血壓的混雜因素包括供體和受體的風險因素、免疫抑制藥物、移植引起的併發症、延遲移植功能和排斥反應。在受體相關風險因素方面，腎臟移植接受者中最常見的高血壓出現在患有糖尿病、肥胖、左心室肥厚和已有高血壓的個體中[25]。當前文獻主要強調了兩種主要免疫抑制藥物與腎臟移植患者高血壓的發展相關：鈣調神經酶抑制劑（CNI）和糖皮質激素。鈣調神經酶抑制劑引起的高血壓，特別是他克莫司或環孢素，通過破壞內皮功能、促進血管擴張因子和血管收縮因子之間的不平衡（如前列環素和一氧化氮）、上調促炎和促纖維化途徑以及擾動腎素-血管收縮素-醛固酮系統來介導[26][27]。作為CNI的神經內分泌影響，它們激活交感神經系統，通過不完全理解的機制觸發鈉和水的潴留，但可能涉及對神經信號通路的直接和間接影響[28]。長期接觸CNI可導致體積擴張，這反而隨時間推移抑制交感神經張力，導致持續高血壓。關於血管結構，CNI破壞了血管收縮因子和血管擴張因子之間的平衡。例如，環孢素顯著誘導全身和腎臟血管收縮，通過刺激較大前腎小管動脈中的內皮素生成，在內皮素A受體上發揮作用[29]。此外，CNI還通過減少一氧化氮的可用性來損害血管擴張，而一氧化氮對維持血管張力至關重要[26]。這種血管擴張的損害進一步加劇了血管收縮，導致血壓升高。在腎功能方面，CNI改變了腎小管的鈉處理，特別是增強了遠曲小管中鈉的重吸收。這一效果是通過激活鈉氯共轉運蛋白（NCC）來介導的[30]，這是鈉運輸的關鍵調節因子，涉及無賴酮（WNK）激酶和與Ste20相關的脯氨酸-丙氨酸豐富激酶（SPAK）[31]。CNI調節這些激酶以增加NCC的磷酸化和活性，促進鈉的重吸收，從而導致體積擴張和高血壓在小鼠模型中的發生[32]。

周邊胰島素抵抗是CKD患者中常見的臨床現象，即使在IgA腎病和自體顯性多囊腎病等非糖尿病CKD病例中亦是如此。CKD患者的周邊胰島素抵抗是一個複雜且多因素的過程。

胰島素與其酪氨酸激酶受體結合後，導致胰島素受體底物-1的磷酸化，進而激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），形成磷脂酰肌醇-三磷酸（PIP3）。PIP3的激活促使下游分子Akt（也稱為蛋白激酶B）的磷酸化和激活，最終促使GLUT-4轉運到細胞膜，實現細胞對葡萄糖的攝取。研究顯示，在大鼠CKD模型中，骨骼肌細胞對胰島素的反應中，GLUT-4表達和Akt磷酸化均減少，但在心肌或肝臟中並未發現這一現象。這些發現也在人體中得到了驗證。影響這些結果的因素包括尿毒症毒素、促炎狀態、氧化壓力、RAAS激活、身體不活動、慢性貧血、腸道微生物組的變化、代謝性酸中毒和維生素D缺乏等。

**移植後糖尿病（PTDM）**是一種相對新穎的現象，指的是在移植手術後至少45天出現糖尿病，是影響10–74 %腎臟移植受者的主要併發症。其潛在的病理生理機制複雜且不完全清楚，包括周邊胰島素抵抗、免疫抑制方案的影響、促炎狀態和感染因子。在一項針對9名非糖尿病腎臟移植受者的臨床研究中，通過口服葡萄糖耐受測試和三小時的正常血糖超胰島素釘測試（評估周邊胰島素敏感性的金標準），發現周邊胰島素敏感性顯著下降，儘管僅有兩名患者出現了糖尿病前期的臨床證據。這項研究在移植前和移植後六個月進行評估，顯示在缺乏糖尿病臨床證據的情況下，腎臟移植後仍然出現周邊胰島素抵抗。此外，移植後的感染併發症或排斥反應導致的促炎狀態，以及手術本身，也可能是導致胰島素抵抗的其他因素。

肥胖在CKD患者中是一個普遍問題，因其代謝後果和次級共病的影響。特別是，內臟脂肪沉積對於代謝不健康的肥胖是重要因素，對CKM綜合症亦至關重要。在一項對200名慢性腎病患者進行的長期研究中，發現內臟脂肪面積（VFA）增加10 cm²與腎病進展的風險比（HR）增加1.33有關，凸顯了VFA在特定子群（VFA < 100 cm²）中的預測角色。另一項研究表明，腹部內臟脂肪組織的增加，尤其在第3和第4四分位數中，顯著提高了在5.6年隨訪期間發生慢性腎病的風險，HR分別為4.59和7.50。因此，了解肥胖和代謝綜合症作為CKD伴隨的重要問題至關重要。嚴重肥胖的發生率在一般人群和CKD患者中均在上升，美國超過20 %的CKD患者的身體質量指數（BMI）已達到≥35 kg/m²。確實，初次ESKD患者的平均BMI從25.7上升至27.5 kg/m²，總肥胖（BMI ≥30 kg/m²）增加了33 %，而肥胖分級≥2的增加則為63 %。一項綜合回顧，涵蓋25個隊列、3個橫斷面研究和19個病例對照研究，還發現與正常體重者相比，肥胖者面臨著顯著更高的腎病風險（RR=1.83; 95 % CI 1.57–2.13）。這些發現強調了在CKD人群中主動應對肥胖的必要性，並強調其作為可修改的風險因素對疾病進展的作用。

CKD和ESKD患者的肥胖可以歸因於多種機制。首先，內臟脂肪的積累可能通過脂肪代謝引發炎症和氧化壓力，導致動脈硬化和內皮損傷。此外，脂毒性可能導致有毒代謝產物的累積，包括二酸甘油酯和神經酰胺，這些都是脂肪、脂肪酸和神經鞘脂的代謝產物。直接的機械壓力可能增加腎小管的剪切應力，進一步強化Henle氏環中的氯化鈉重吸收。這一過程減少了氯化鈉送達腎小管致密部，啟動腎小管-腎小球反饋，降低入球小動脈的阻力，增加腎血流、GFR，並刺激腎素分泌。腎素、血管緊張素和醛固酮的升高可能進一步加重腎損傷。有趣的是，脂肪細胞也能自主分泌醛固酮和血管緊張素原。脂肪細胞分泌的醛固酮與肥胖相關的高血壓的發展有關。脂肪激素，如瘦素，扮演著關鍵角色，其缺乏會導致食慾增加，從而引發肥胖和CKD。在動物模型中，瘦素的注射已被證明能在大鼠中誘發高血壓。此外，肥胖可能直接導致腎小球肥大、足細胞損傷和腎小球硬化。間接地，糖尿病腎病和OSAS等病況與CKD和ESKD的發展密切相關。

此外，CKD患者中觀察到的肥胖悖論表明，高BMI與改善的生存率相關，尤其是在晚期和透析患者中，儘管肥胖通常與增加的CKD風險相關。這一複雜關係挑戰了傳統的理解，並延伸至多種慢性疾病。批評者認為，這些關聯可能源自殘餘混淆或方法論偏見，這使得悖論的有效性受到質疑。他們指出，像是既往病況、未測量的混淆因子和選擇偏見等因素可能會扭曲結果，並導致誤導性的臨床解釋。此外，肥胖的動態性增加了複雜性；患者可能從代謝健康轉變為不健康的表型。事實上，肥胖的多種病理生理組成部分，包括炎症增加、氧化壓力升高、負面脂肪激素影響和腎功能下降，都與CKD的進展和末期腎病相關。

在移植時，近60 %的受試者被歸類為超重或肥胖。在一項涵蓋115名成人腎臟移植受者的回顧性研究中，發現這一人群中約57 %在移植後的第一年內體重增加了≥10 %。這一令人擔憂的趨勢與全國移植數據一致，顯示在移植時超重和肥胖的發生率高達60 %。進一步的綜合回顧支持體重增加確實是一種普遍現象，主要發生在移植後的第一年，平均增加6至10公斤，BMI的變化範圍為2至3.8 kg/m²。在一項涉及52名腎臟移植受者的前瞻性研究中，發現12個月時平均體重增加3.7公斤，36.5 %的受者註冊了至少10 %的體重增加。在一項涵蓋161名患者的單中心回顧性隊列研究中，發現54.6 %的病例在腎臟移植後體重顯著增加，風險因素包括透析時長較短、使用活體腎臟捐贈者及基線肥胖。另有一項回顧性研究，針對2011年至2013年間97名腎臟移植患者，顯示BMI從22.5 ± 4 kg/m²在移植前上升至25.6 ± 4.1 kg/m²，影響因素包括類固醇使用、飲食限制減少和飲食習慣改變。在一項涵蓋374名腎臟移植受者的回顧性隊列研究中，72.7 %在第一個移植後年內體重增加，平均增重為7.1 ± 6公斤。此後，17.3 %被歸類為肥胖，37.8 %被認為是超重。此外，一項涵蓋203名腎移植受者的研究顯示，移植後36個月的體重增加平均為9 %，與受者的年輕年齡、女性、年輕的捐贈者年齡和較高的肌酸酐水平相關。涵蓋433名腎臟移植患者的綜合後續護理計劃強調，體重增加和移植後肥胖的34 %的顯著增加，凸顯了腎臟移植患者群體中存在的重要問題。這些結果強調了在腎臟移植受者中需要加強臨床關注和針對性的干預措施，以減少普遍存在的體重增加，並強調了對針對性移植後護理策略進行進一步研究的必要性。

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