d-Dimer測試：實驗室中的多功能診斷利器，揭示血栓風險

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d-Dimer檢測雖因非血栓性狀況的高濃度而預測價值有限，但在診斷和管理血栓相關疾病中仍是重要工具。它能有效排除靜脈血栓栓塞症（VTE），並幫助評估DIC及其他血栓風險。結合臨床評估，d-Dimer能顯著提高診斷準確性。

D-dimer testing in laboratory practice

實驗室實踐中的 D-二聚體測試

Tripodi A. D-dimer testing in laboratory practice. Clin Chem. 2011;57(9):1256-1262. doi:10.1373/clinchem.2011.166249

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21719689/

Abstract

d-dimer is a reliable and sensitive index of fibrin deposition and stabilization. As such, its presence in plasma should be indicative of thrombus formation. There are many conditions unrelated to thrombosis in which d-dimer concentrations are high, however, making its positive predictive value rather poor.

Notwithstanding these limitations, d-dimer can be regarded as a most valuable laboratory tool to diagnose and manage a vast array of thrombosis-related clinical conditions, including (a) diagnosis of venous thromboembolism (VTE), (b) identification of individuals at increased risk of first thrombotic event (both arterial and venous), (c) identification of individuals at increased risk of recurrent VTE, (d) establishment of the optimal duration of secondary prophylaxis after a first episode of VTE, (e) pregnancy monitoring, and (f) diagnosis/monitoring of disseminated intravascular coagulation (DIC). This article is aimed at reviewing the merits and pitfalls of these applications.

From my analysis of the literature, I draw the following conclusions. (a) d-dimer, as measured by a sensitive test, can be safely used to exclude VTE in symptomatic outpatients, provided that it is used in combination with the pretest clinical probability. (b) High concentrations of d-dimer are associated with an increased risk of recurrent VTE. (c) Patients who present with d-dimer above cutoff after stopping the regular course of oral anticoagulation benefit from extended prophylaxis. (d) Finally, d-dimer can be used as a fibrin-related degradation marker for the diagnosis/management of patients with DIC.

摘要

D-二聚體是一個可靠且敏感的指標，用於檢測纖維蛋白的沉積和穩定化。因此，血漿中 D-二聚體的存在應該指示血栓的形成。然而，在許多與血栓無關的情況下，D-二聚體濃度也會升高，這使得其陽性預測值相對較差。

儘管存在這些局限性，D-二聚體仍被認為是診斷和管理多種與血栓相關的臨床情況中非常有價值的實驗室工具，包括：(a) 診斷靜脈血栓栓塞症（VTE），(b) 識別具有較高首次血栓事件風險（包括動脈和靜脈）的個體，(c) 識別具有較高 VTE 復發風險的個體，(d) 確定首次 VTE 發作後二級預防的最佳持續時間，(e) 妊娠監測，及 (f) 診斷/監測彌散性血管內凝血（DIC）。本文旨在回顧這些應用的優點和缺陷。

根據我對文獻的分析，我得出以下結論。(a) 當與預測臨床概率結合使用時，通過敏感測試測量的 D-二聚體可安全地用於排除有症狀的門診患者中的 VTE。(b) 高濃度的 D-二聚體與 VTE 復發風險增加相關。(c) 在停止常規口服抗凝治療後，D-二聚體高於臨界值的患者從延長預防中受益。(d) 最後，D-二聚體可用作纖維蛋白相關降解標誌物，用於診斷/管理 DIC 患者。

D-二聚體是纖維蛋白凝塊降解的特異性產物，由三種酶的作用生成：(a) 來自凝血級聯反應的凝血酶，將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白凝塊；(b) 活化的第 XIII 因子，通過纖維蛋白單體之間的共價鍵交聯纖維蛋白凝塊；以及 (c) 纖維蛋白溶解的最終酶，降解交聯的纖維蛋白【1-3】。針對 D-二聚體特定表位製備的單克隆抗體（MoAbs）能與交聯纖維蛋白反應，而不與纖維蛋白原降解產物或未交聯纖維蛋白降解產物反應，從而確保 D-二聚體作為纖維蛋白形成和穩定化生物標誌物的高特異性【4】。

已開發了多種類型的 D-二聚體檢測方法，這些方法大致可分為三類：(a) 酵素聯免疫吸附測定（ELISA），該方法定量且高度敏感，但耗時；(b) 基於乳膠的免疫測定法【5】，手工操作並通過目視檢查，為半定量且敏感性低於 ELISA【6】，但速度較快；(c) 乳膠基自動化免疫濁度測定法【7】。後者是定量的，與 ELISA 一樣敏感，速度非常快，並且可以在常規凝血分析儀上進行操作。用抗 D-二聚體單克隆抗體包被的乳膠顆粒與測試血漿混合。若不存在 D-二聚體，顆粒保持懸浮狀態，信號顯示高濁度讀數；反之，若存在 D-二聚體，乳膠顆粒凝集，懸浮液變清澈，這會轉化為低濁度讀數。兩個信號之間的差異與 D-二聚體濃度成正比。

許多臨床狀況都伴隨 D-二聚體濃度的升高（見表 1）。D-二聚體測試可能對診斷和管理多種與血栓相關的臨床狀況有潛在的價值，包括彌散性血管內凝血（DIC）、靜脈血栓栓塞症（VTE）、缺血性心臟病、中風以及溶栓治療。另一方面，許多其他非血栓性臨床狀況（見表 1）中觀察到的 D-二聚體濃度升高，使得 D-二聚體對血栓形成的特異性降低。儘管有這一局限性，過去幾年中仍提出了 D-二聚體測試的多種應用，包括：(a) VTE 診斷，(b) 識別具有較高首次血栓事件風險（包括動脈和靜脈）的個體，(c) 識別具有較高 VTE 復發風險的個體，(d) 確定首次 VTE 發作後二級預防的最佳持續時間，(e) 妊娠監測，以及 (f) DIC 診斷/監測。本文旨在回顧這些應用的優點和缺陷。

D-dimer 濃度升高的狀況。

表 1. D-二聚體濃度升高的情況

靜脈血栓栓塞症（VTE）診斷

由於臨床上診斷深部靜脈栓塞（DVT）並不可靠，因此靜脈超音波檢查成為首選，因為它在診斷近端栓塞方面具有高度的可靠性（8-10）。過去20年來，D-dimer 檢測因其在與臨床預測概率結合使用時具有高陰性預測值，成為診斷 VTE 的有用實驗室工具。Bounameaux 等人（11）首次提出 D-dimer 可能對肺栓塞（PE）的診斷具有潛在價值，因為他們發現患有 PE 的病人其 D-dimer 的中位數濃度高於未患 PE 的病人。然而，患有和未患 PE 的病人之間的結果分佈有重疊，這使得 D-dimer 檢測對於確認診斷的價值有限。這些作者意識到，如果設定一個臨界值（在此情況下為 500 μg/L），那麼幾乎所有（如果有的話）患有 PE 的病人，其 D-dimer 濃度都低於該臨界值。這一發現使他們推測，雖然 D-dimer 檢測對於確認 PE 無用，但可以可靠地用於排除 PE（11）。這一簡單的觀察結果很快被擴展到深部靜脈栓塞的診斷（12），並導致了 D-dimer 是纖維蛋白沉積的可靠指標這一新概念。雖然 D-dimer 並非 VTE 特異性指標，但其具有高陰性預測值。

考慮到這些觀察結果，至少應考慮兩個 D-dimer 閾值來進行決策。第一個是常規參考值，計算方法為健康人群結果分佈的第95百分位。當 D-dimer 用於評估彌散性血管內凝血（DIC）及相關疾病時，應使用此決策閾值。第二個閾值是在懷疑 VTE 的病人中進行臨床研究時確定的，其中 VTE 的診斷通過影像學客觀確認。通過同期 D-dimer 測量，最佳閾值被確定為在診斷 VTE 時具有最佳診斷靈敏度（高陰性預測值）的 D-dimer 濃度（見圖1）。僅應使用第二個臨界值進行 VTE 診斷。重要的是，健康人群結果分佈的第95百分位所對應的 D-dimer 值與 VTE 診斷的臨界值在相同方法內可能有顯著差異。

圖 1. 粗橫線表示臨界值。經出版商許可，摘錄自 Bounameaux 等人（11）。

有許多情況會導致 D-dimer 濃度升高，即使在沒有血栓的情況下，包括近期手術、惡性腫瘤、懷孕、住院等。這些情況下的高濃度應被視為假陽性結果。相反，也有一些情況，即使存在血栓，D-dimer 可能仍然呈陰性。這類假陰性結果可能由於檢測靈敏度不足、臨界值計算不準確、低纖維蛋白溶解、VTE 症狀出現時間超過7-10天，以及抗血栓治療的開始所導致。由於 D-dimer 的診斷特異性相對較差，多年來為提高 VTE 排除的診斷效能，已發展出不同策略（13）。其中一種策略是透過 D-dimer 測定來排除 VTE。因此，只有 D-dimer 濃度高於臨界值的病人才需進行影像學檢查。然而，這種策略並不非常安全，因為可能會漏診部分 VTE 患者，導致他們未能接受抗血栓治療。

另一種策略是在影像學檢查結果為陰性後進行 D-dimer 測定。這種方法旨在隨訪那些出現單純小腿靜脈血栓（影像學無法檢測，但 D-dimer 濃度高於臨界值）的病人，這些血栓可能會進一步發展為近端血栓。雖然可以使用這種策略，但這會需要過多的（不必要的）影像學檢查。

第三種策略是將 D-dimer 測定與臨床預測概率結合（13）。臨床概率是使用一個計分系統來定義的，該系統包括深部靜脈血栓或 PE 的臨床症狀、危險因素及其他診斷（表2），得分越高表示 VTE 的可能性越大（表2）。這種方法是目前全球血栓中心最廣泛使用的排除深部靜脈血栓和 PE 的方法；圖 2 說明了其運作原理。此演算法適用於有症狀的門診患者，這些患者會先計算深部靜脈血栓的臨床預測概率，並測量 D-dimer。如果 D-dimer 為陰性（低於臨界值），且臨床概率低，可以高度確定排除深部靜脈血栓。另一方面，如果 D-dimer 為陰性，但深部靜脈血栓的臨床概率高，則無法做出決定，仍需進一步影像學檢查。最後，如果 D-dimer 為陽性，無論臨床概率如何，都需要進一步的影像學檢查。類似的演算法也可以適用於 PE。上述策略在管理研究中證明了其在排除 VTE 方面的高度有效性。Van Belle 等人（14）研究了超過3000名有症狀的病人，發現當低臨床預測概率與低 D-dimer 結合時，可以有效排除 PE，且在3個月的隨訪中，僅有0.5%的 VTE 發生率。

表 2. 預測臨床概率計分表。 圖 2. 此演算法可應用於有症狀的門診病人。

癌症患者的 D-dimer 濃度通常升高。因此，尚不清楚 D-dimer 檢測能否安全地用於診斷癌症患者的 VTE。一般來說，診斷的靈敏度似乎不錯（15），基於此，該檢測可用於安全地排除 VTE。然而，其診斷特異性較差，因此使用 D-dimer 仍然意味著必須進行更多的影像學檢查。

市面上有許多 D-dimer 檢測方法，選擇適當的方法需要注意以下幾點（表3）。首先，該方法必須經由臨床研究確定臨界值，並經由管理研究驗證。在北美市場上，用於排除 VTE 診斷的 D-dimer 檢測需經過美國食品藥品監督管理局（FDA）的審查。這一審查過程要求在正式批准前，根據特定協議進行臨床研究。不同的方法可能顯示不同的臨界值，並且難以在不同方法/實驗室之間實現標準化（16-18）。其次，該方法應具有診斷靈敏度，但同時具備可接受的診斷特異性，以避免過多的影像學檢查。第三，該方法應易於操作，且結果能快速獲得。第四，該方法應在臨界值附近具有良好的再現性。最後，該方法應能提供定量結果。有報導指出，高 D-dimer 濃度與 PE 的嚴重程度相關，並可作為不良結果的預測指標（19）。最近，Di Nisio 等人（20）進行了一項出色的研究，比較了不同 D-dimer 方法的診斷靈敏度和特異性。他們發現，與半定量乳膠法相比，ELISA（包括微量板和熒光測定法）和定量乳膠法在診斷深部靜脈血栓和 PE 方面的靈敏度最高。

表 3. 選擇 D-dimer 檢測方法的考量因素。

D-dimer 不應作為單一檢測來排除或確認靜脈血栓栓塞症（VTE）。相反地，當使用靈敏檢測法測量時，D-dimer 可安全地與臨床預測概率結合使用，以排除有症狀的門診病人的 VTE。然而，D-dimer 在下列患者中無法安全使用，因為即使存在血栓，結果也可能呈假陰性（表4）：(a) VTE 症狀持續超過14天的患者（由於老化的血栓較不易被纖維蛋白溶酶消化，D-dimer 可能呈假陰性）；(b) 出現低纖維蛋白溶解的患者；(c) 懷疑 VTE 並接受治療性肝素或口服抗凝劑的患者（這些藥物可能會抑制 D-dimer 的生成）。最後，在老年患者、住院患者或出現 VTE 復發的患者中，D-dimer 與臨床預測概率的結合應謹慎使用（表4）。在上述情況下，應預期 D-dimer 的特異性較低，雖然可以使用 D-dimer，但其低特異性將導致更多影像學檢查的相關費用。

表 4. D-dimer 用於 VTE 診斷的限制。

首次冠心病高風險人群的識別

許多長期前瞻性研究報告已探討血漿標記物與冠心病的關聯性（見文獻 21 之回顧）。這些研究結果顯示，纖維蛋白原的相對風險最高（勝算比為 1.8），而 D-dimer 排名第二高的風險指標（勝算比為 1.7）。然而，這些估計值來自於基於人群的研究，尚不清楚這些相對風險是否可應用於個別患者。

首次 VTE 事件高風險人群的識別

在許多病例對照研究中，高血漿凝血標記物濃度與 VTE 風險的關聯性已被報導（見 Lowe 文獻 21 之回顧）。其中相對風險最高的是第 VIII 因子（FVIII），其勝算比為 3.0。D-dimer 的相對風險甚至更高，勝算比為 3.8。然而，因為這些相對風險是基於病例對照研究所估計，前瞻性研究可能會得出不同的結果。Cushman 等人（22）針對這一問題在美國近 22,000 名健康參與者中進行了兩項關於 D-dimer 與未來 VTE 風險關係的前瞻性研究。他們發現，D-dimer 與未來 VTE 的發生呈強烈且正向的關聯性，並且隨著入組時 D-dimer 濃度的增加，未來 VTE 的相對風險也顯著增加。處於 D-dimer 分佈第五五分位數的患者，其調整後的勝算比接近 3.0，與處於第一五分位數的患者相比。

識別 VTE 復發高風險人群

Palareti 等人（23）是最早通過前瞻性研究探討未誘發的 VTE 事件後復發風險的研究者之一；他們的結果顯示，停用抗凝劑後測量的 D-dimer 具有很高的陰性預測值。隨訪期間，D-dimer 高於臨界值的患者，其復發的累積概率顯著高於低於臨界值的患者。其勝算比接近 2.5，且置信區間非常窄。Verhovsek 等人（24）報告了關於 D-dimer 用於預測停用抗凝治療後未誘發 VTE 復發的系統性回顧研究結果。他們的回顧包括近 2000 名患者，隨訪時間為兩年。入組時 D-dimer 低於臨界值的患者其年復發風險為 3.5%，而 D-dimer 高於臨界值的患者其年復發風險接近 9%。這些研究促進了 D-dimer 用於確定首次未誘發 VTE 事件後最佳抗凝治療時間的應用。這對 VTE 患者的管理至關重要，直到最近，這一決策仍主要基於臨床標準。Palareti 等人（25）報告了使用 D-dimer 檢測確定最佳抗凝治療時間的研究。他們的研究納入了首次未誘發 VTE 事件的患者，這些患者接受了至少3個月的常規口服抗凝治療。停用口服抗凝劑1個月後測量 D-dimer。D-dimer 低於臨界值的患者未繼續口服抗凝治療，而 D-dimer 高於臨界值的患者則隨機分配為停止或繼續口服抗凝治療。然後所有患者隨訪長達1.5年，以評估客觀確認的 VTE 復發。對於未恢復口服抗凝治療且 D-dimer 高於臨界值的患者，其復發事件累積發生率為每百人年近 11 例，而恢復口服抗凝治療且 D-dimer 高於臨界值的患者則僅為每百人年 2.0 例。這一差異具有統計學顯著性，對應的風險比為 4.3，且置信區間相對較窄。

高濃度的 D-dimer 與 VTE 復發風險增加有關。此外，對於停用常規口服抗凝治療後 D-dimer 高於臨界值的患者，延長預防性治療將有益。

懷孕

與對照女性相比，懷孕婦女的 D-dimer 濃度會增加。此外，濃度在整個懷孕期間逐漸升高（26, 27）。在產後期間，濃度趨於下降，但在分娩後長達一個月內仍未完全恢復正常（26, 27）。這種模式與已知的妊娠和產褥期相關的高凝狀態概念一致。

這些發現的實際意義在於，除非已知適用於這些情況的臨界值，否則不應在妊娠和產褥期使用 D-dimer 來排除 VTE。然而，實際上很難確定這些臨界值。此外，目前尚無適用於這些情況的臨床預測概率評估方法可與 D-dimer 檢測結合使用。一般來說，D-dimer 似乎對於排除 VTE 具有可接受的診斷靈敏度（28），但由於其特異性較差，因此性價比不高（此後需進行相對大量的影像學檢查）。理論上，D-dimer 檢測可能可用於預測妊娠的非血栓性結果，但其實用性尚待確立。

診斷與監測彌散性血管內凝血（DIC）

DIC 是一種複雜的綜合症，通常是多種潛在疾病所引起，可能導致凝血與纖維蛋白溶解系統的激活，繼而引發消耗性凝血病（29）。儘管 DIC 的適當管理需要積極治療潛在疾病，實驗室檢測也能提供幫助。2001 年，國際血栓與止血學會（ISTH）的一個小組委員會發布了 DIC 的臨床與實驗室標準及計分系統（30）。ISTH 計分系統首先考慮受檢者是否有已知與 DIC 相關的潛在疾病。如果是這種情況，則應進行血小板計數、凝血酶原時間、纖維蛋白原和纖維蛋白相關降解產物（如可溶性纖維蛋白單體、纖維蛋白降解產物或 D-dimer）的檢測。根據檢測結果計算得分。在推薦的方案中，纖維蛋白相關降解標記物的結果對計分的影響相當大，中度或強陽性分別得 2 分或 3 分；血小板計數低則根據血小板數量得 0 至 2 分；凝血酶原時間則根據超過參考上限的延長程度得 0 至 2 分；纖維蛋白原則根據觀察到的濃度降低程度得 1 至 2 分。根據該系統，得分 5 分或以上表示顯性 DIC，應每日重複計算以監測綜合症的進展。總得分低於 5 分則提示（但不確定）為隱性 DIC，應在 1 至 2 天內重複計算。日本厚生勞動省提出了另一種計分系統，與 ISTH 計分系統在某些方面有所不同（31）。兩種計分系統的實驗室檢測基本相同，但在日本系統中，還加入了出血症狀或器官衰竭的發生。Wada 等人（32）比較了這兩種 DIC 計分系統，考慮了 1200 多名疑似 DIC 的患者。兩種系統之間的一致性在 67% 的患者中達成（32）。

儘管 ISTH 和日本的計分系統都未明確提及 D-dimer，該檢測仍被廣泛用作 DIC 的纖維蛋白相關降解標記，主要是因為它在大多數臨床實驗室中隨時可用，且其檢測簡單快捷。然而，D-dimer 的確切作用尚不明確，未來需要更多研究來評估其與其他纖維蛋白相關降解標記（如纖維蛋白降解產物或可溶性纖維蛋白單體）相比的價值。

其他 D-dimer 的用途

雖然在腹主動脈瘤患者中發現 D-dimer 濃度升高，但這種測量是否對該病症的診斷和管理有用仍存在爭議。一項相對較大的綜合分析顯示，高 D-dimer 和纖維蛋白原濃度不太可能取代資源密集的超音波作為一線診斷工具（33）。這些實驗室檢測或許可以用於診斷確立後的患者監測。

D-dimer 是纖維蛋白沉積與穩定化的可靠且靈敏的指標。因此，血漿中 D-dimer 的存在應能提示血栓的形成。然而，還有許多與血栓無關的情況會導致 D-dimer 升高，因此其陽性預測值相對較低。儘管有這些限制，D-dimer 仍被視為診斷和管理多種血栓相關臨床病症最有價值的實驗室工具之一。

参考文献

1. Medved L, Nieuwenhuizen W. Molecular mechanisms of initiation of fibrinolysis by fibrin. Thromb Haemost 2003;89:409–19.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
2. Gaffney PJ. Distinction between fibrinogen and fibrin degradation products in plasma. Clin Chim Acta 1975;65:109–15.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
3. Gaffney PJ. Fibrin degradation products: a review of structures found in vitro and in vivo. Ann N Y Acad Sci 2001;936:594–610.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
4. Rylatt DB, Blake AS, Cottis LE, Massingham DA, Fletcher WA, Masci PP et al. An immunoassay for human D dimer using monoclonal antibodies. Thromb Res 1983;31:767–78.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
5. Greenberg CS, Devine DV, McCrae KM. Measurement of plasma fibrin D-dimer levels with the use of a monoclonal antibody coupled to latex beads. Am J Clin Pathol 1987;87:94–100.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
6. Elms MJ, Bunce IH, Bundesen PG, Rylatt DB, Webber AJ, Masci PP et al. Rapid detection of cross-linked fibrin degradation products in plasma using monoclonal antibody-coated latex particles. Am J Clin Pathol 1986;85:360–4.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
7. Froehling DA, Daniels PR, Swensen SJ, Heit JA, Mandrekar JN, Ryu JH et al. Evaluation of a quantitative D-dimer latex immunoassay for acute pulmonary embolism diagnosed by computed tomographic angiography. Mayo Clin Proc 2007;82:556–60.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
8. Lensing AW, Prandoni P, Brandjes D, Huisman PM, Vigo M, Tomasella G et al. Detection of deep-vein thrombosis by real-time B-mode ultrasonography. N Engl J Med 1989;320:342–5.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
9. Cogo A, Lensing AW, Koopman MM, Piovella F, Siragusa S, Wells PS et al. Compression ultrasonography for diagnostic management of patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. BMJ 1998;316:17–20.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
10. Heijboer H, Büller HR, Lensing AW, Turpie AG, Colly LP, ten Cate JW. A comparison of real-time compression ultrasonography with impedance plethysmography for the diagnosis of deep-vein thrombosis in symptomatic outpatients. N Engl J Med 1993;329:1365–9.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
11. Bounameaux H, Cirafici P, de Moerloose P, Schneider PA, Slosman D, Reber G et al. Measurement of D-dimer in plasma as diagnostic aid in suspected pulmonary embolism. Lancet 1991;337:196–200.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
12. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Forgie M, Kearon C, Dreyer J et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2003;349:1227–35.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
13. Wells PS. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 5 Suppl 1:41–50, 2007.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
14. van Belle A, Büller HR, Huisman MV, Huisman PM, Kaasjager K, Kamphuisen PW et al. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography. JAMA 2006;295:172–9.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
15. King V, Vaze AA, Moskowitz CS, Smith LJ, Ginsberg MS. D-dimer assay to exclude pulmonary embolism in high-risk oncologic population: correlation with CT pulmonary angiography in an urgent care setting. Radiology 2008;247:854–61.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
16. de Maat MP, Meijer P, Nieuwenhuizen W, Haverkate F, Kluft C. Performance of semiquantitative and quantitative D-dimer assays in the ECAT external quality assessment program. Semin Thromb Hemost 2000;26:625–30.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
17. Meijer P, Kluft C. The harmonization of quantitative test results of different D-dimer methods. Semin Vasc Med 2005;5:321–7.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
18. Tripodi A, Chantarangkul V. Performance of quantitative D-dimer methods: results of the Italian External Quality Assessment Scheme. J Thromb Haemost 2007;5:185–6.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
19. Galle C, Papazyan JP, Miron MJ, Slosman D, Bounameaux H, Perrier A. Prediction of pulmonary embolism extent by clinical findings, D-dimer level and deep vein thrombosis shown by ultrasound. Thromb Haemost 2001;86:1156–60.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
20. Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes AW, Büller HR, Zwinderman AH, Bossuyt PM. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2007;5:296–304.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
21. Lowe GD. Can haematological tests predict cardiovascular risk? The 2005 Kettle Lecture. Br J Haematol 2006;133:232–50.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
22. Cushman M, Folsom AR, Wang L, Aleksic N, Rosamond WD, Tracy RP et al. Fibrin fragment D-dimer and the risk of future venous thrombosis. Blood 2003;101:1243–8.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
23. Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Guazzaloca G, Pancani C, Coccheri S. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002;87:7–12.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
24. Verhovsek M, Douketis JD, Yi Q, Shrivastava S, Tait RC, Baglin T et al. Systematic review: D-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembolism. Ann Intern Med 2008;149:481–90.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
25. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Iorio A et al.; PROLONG Investigators. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med 2006;355:1780–9.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
26. Kline JA, Williams GW, Hernandez-Nino J. D-dimer concentrations in normal pregnancy: new diagnostic thresholds are needed. Clin Chem 2005;51:825–9.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
27. Epiney M, Boehlen F, Boulvain M, Reber G, Antonelli E, Morales M et al. D-dimer levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost 2005;3:268–71.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
28. Chan WS, Chunilal S, Lee A, Crowther M, Rodger M, Ginsberg JS. A red blood cell agglutination D-dimer test to exclude deep venous thrombosis in pregnancy. Ann Intern Med 2007;147:165–70.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
29. Levi M. Pathogenesis and treatment of DIC. Thromb Res 115 Suppl 1:54–5, 2005.
Google ScholarPubMedWorldCat
30. Taylor FBJr., Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M ; Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001;86:1327–30.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
31. Wada H, Wakita Y, Nakase T, Shimura M, Hiyoyama K, Nagaya S et al. Outcome of disseminated intravascular coagulation in relation to the score when treatment was begun. Mie DIC Study Group. Thromb Haemost 1995;74:848–52.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
32. Wada H, Gabazza EC, Asakura H, Koike K, Okamoto K, Maruyama I et al. Comparison of diagnostic criteria for disseminated intravascular coagulation (DIC): diagnostic criteria of the International Society of Thrombosis and Hemostasis and of the Japanese Ministry of Health and Welfare for overt DIC. Am J Hematol 2003;74:17–22.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat
33. Takagi H, Manabe H, Kawai N, Goto S, Umemoto T. Plasma fibrinogen and D-dimer concentrations are associated with the presence of abdominal aortic aneurysm: a systematic review and meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009;38:273–7.
Google ScholarCrossrefPubMedWorldCat