D-二聚體測試:血栓形成的重要實驗室工具

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D-二聚體是一種敏感的纖維蛋白沉積和穩定指標,雖然其陽性預測值有限,但在診斷和管理血栓形成相關的臨床條件中仍非常有價值。D-二聚體可用於診斷靜脈血栓栓塞症、識別高風險患者、監測妊娠和彌散性血管內凝血等多種情況。

D-Dimer Testing in Laboratory Practice

實驗室實踐中的 D-二聚體檢測

Tripodi A. D-dimer testing in laboratory practice. Clin Chem. 2011;57(9):1256-1262. doi:10.1373/clinchem.2011.166249

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21719689/

Abstract

BACKGROUND

D-dimer is a reliable and sensitive index of fibrin deposition and stabilization. As such, its presence in plasma should be indicative of thrombus formation. There are many conditions unrelated to thrombosis in which D-dimer concentrations are high, however, making its positive predictive value rather poor.

CONTENT

Notwithstanding these limitations, D-dimer can be regarded as a most valuable laboratory tool to diagnose and manage a vast array of thrombosis-related clinical conditions, including (a) diagnosis of venous thromboembolism (VTE), (b) identification of individuals at increased risk of first thrombotic event (both arterial and venous), (c) identification of individuals at increased risk of recurrent VTE, (d) establishment of the optimal duration of secondary prophylaxis after a first episode of VTE, (e) pregnancy monitoring, and (f) diagnosis/monitoring of disseminated intravascular coagulation (DIC). This article is aimed at reviewing the merits and pitfalls of these applications.

SUMMARY

From my analysis of the literature, I draw the following conclusions. (a) D-dimer, as measured by a sensitive test, can be safely used to exclude VTE in symptomatic outpatients, provided that it is used in combination with the pretest clinical probability. (b) High concentrations of D-dimer are associated with an increased risk of recurrent VTE. (c) Patients who present with D-dimer above cutoff after stopping the regular course of oral anticoagulation benefit from extended prophylaxis. (d) Finally, D-dimer can be used as a fibrin-related degradation marker for the diagnosis/management of patients with DIC.

摘要

背景

D-二聚體是一個可靠且敏感的指標,用於評估纖維蛋白沉積和穩定程度。因此,在血漿中存在D-二聚體應該表明形成了血栓。然而,有許多與血栓形成無關的狀況,D-二聚體濃度卻很高,這使其陽性預測值相當不佳。

內容

儘管存在這些限制,D-二聚體可以被視為一個非常有價值的實驗室工具,用於診斷和管理各種與血栓有關的臨床狀況,包括:(a) 靜脈血栓栓塞(VTE)的診斷,(b) 既往未經驗的動脈和靜脈血栓事件風險增加者的識別,(c) 既往VTE復發風險增加者的識別,(d) 確定第一次VTE發作後的二次預防最佳持續時間,(e) 懷孕監測,以及(f) 分散性血管內凝血(DIC)的診斷/監測。本文旨在回顧這些應用的優點和缺點。

摘要

根據我對文獻的分析,我得出以下結論:(a) 通過敏感測試測量的D-二聚體可以安全地用於排除有症狀的門診患者的VTE,前提是它與測試前臨床概率結合使用。(b) 高濃度的D-二聚體與VTE復發風險增加有關。(c) 在停止口服抗凝劑常規治療後,出現超過截止值的患者受益於延長預防治療。(d) 最後,D-二聚體可用作DIC患者的診斷/管理中的一個與纖維蛋白相關的降解標記。

D-二聚體是纖維蛋白凝塊降解的特定產物,其形成是由3種酶的作用所致:(a) 凝血酶,從凝血級聯激活中產生,將纖維蛋白原轉化為纖維凝塊;(b) 活化的第十三因子,通過纖維凝塊之間的共價鍵交聯纖維凝塊;和(c) 激活的纖溶酶,是纖維溶解的最終酶,降解交聯的纖維。針對D-二聚體特定表位所引起的單克隆抗體與交聯的纖維凝塊反應,但不與纖維蛋白原降解產物或非交聯的纖維降解產物反應,從而確保了D-二聚體作為纖維形成和穩定的生物標記的高特異性。已開發出許多類型的D-二聚體測定方法,可大致分為3類:(a) ELISA,定量且高靈敏度,但耗時;(b) 基於乳膠的免疫測定手工操作與目視檢查,半定量,比ELISA少靈敏,但更快速;和(c) 基於乳膠的自動測定法具有免疫濁度讀數。後者是定量的,與ELISA一樣敏感,非常迅速,可以在常規凝血計上執行。塗有抗D-二聚體單克隆抗體的乳膠顆粒與測試血漿混合。在缺乏D-二聚體的情況下,顆粒保持懸浮狀態作為單個實體,凝血計信號顯示高濁度讀數。相反,當存在D-二聚體時,乳膠顆粒凝聚,懸浮液澄清,這導致低濁度讀數。兩個信號之間的差異與D-二聚體濃度成正比。

許多臨床狀況的D-二聚體濃度增加(見表1)。D-二聚體測試對於診斷和管理多種與血栓有關的臨床狀況可能是有用的,包括分散性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、缺血性心肌病、中風和溶栓療法。另一方面,許多其他非血栓性臨床情況中觀察到的增加濃度(見表1)使D-二聚體對於血栓形成非特異性。儘管存在這一限制,多年來提出了各種D-二聚體測試的應用,包括:(a) VTE診斷、(b) 識別第一次血栓事件風險增加者(動脈和靜脈均有)、(c) 識別復發VTE風險增加者、(d) 在第一次VTE發作後確定二次預防的最佳持續時間、(e) 懷孕監測,以及(f) DIC診斷/監測。本文旨在回顧這些應用的優點和缺點。

條件特徵是增加的D-二聚體濃度。

表1.條件特徵是增加的D-二聚體濃度。

VTE診斷

由於對深靜脈血栓形成的臨床診斷不可靠,靜脈超聲波成為首選測試,因為它在診斷近端血栓方面具有很高的可靠性。在過去20年中,D-二聚體測試作為診斷VTE的有用實驗室工具而崛起,因為當與測試前臨床概率結合使用時,其具有很高的陰性預測值。Bounameaux等人首次提出了D-二聚體在肺栓塞(PE)診斷中的潛在用途,他們發現PE患者的D-二聚體中位濃度高於沒有PE的患者。然而,有和沒有PE的患者的結果分佈有重疊,這使得D-二聚體測試對於確認診斷幾乎毫無價值。這些作者意識到,如果考慮一個截止值(在這種情況下為500 μg/L),那麼有很少(如果有的話)PE患者的D-二聚體濃度低於截止值。這一發現使他們推斷,盡管D-二聚體測試對於確認PE沒有用,但可以可靠地用於排除(11)。這一簡單觀察很快被擴展到深靜脈血栓形成的診斷,並導致了一個新概念,即D-二聚體是纖維蛋白沉積的可靠指標,雖然不專特於VTE,但具有很高的陰性預測值。

決策閾值

考慮到這些觀察結果,至少應考慮兩個D-二聚體閾值用於決策。第一個是傳統的參考值,計算為健康個體結果分佈的第95百分位數。當D-二聚體用於評估DIC和相關疾病時,應使用此決策閾值來解釋結果。第二個閾值是在懷疑VTE的患者的臨床研究中確立的,該研究通過影像學客觀確認了VTE的診斷。通過同時進行D-二聚體測量,最佳閾值被確定為對VTE具有最佳診斷敏感性(高陰性預測值)的D-二聚體濃度(見圖1)。只有第二個截止值應用於VTE診斷。重要的是,與健康個體結果分佈的第95百分位數相對應的D-二聚體值和VTE診斷的截止值可能在相同方法中有很大差異。

血漿中測量的具有和不具有PE的患者的D-二聚體濃度。

圖1. 水平粗線表示截止值。根據出版商的許可,從Bounameaux等人的文章(11)中複製。

診斷策略

許多情況下,即使沒有血栓形成,D-二聚體也可能升高,包括最近的手術、惡性腫瘤、懷孕、住院等。與這些情況相關的高結果應該被視為假陽性結果。相反,有時在血栓形成存在的情況下,D-二聚體可能為陰性。這種假陰性結果可能是由於測試敏感性差、截止值計算不準確、低纖溶、VTE症狀持續時間超過7-10天以及抗血栓治療開始而導致的。由於D-二聚體的診斷特異性相對較差,多年來已經開發了不同的策略來提高排除VTE的診斷效能。其中一種策略是確定D-二聚體以排除VTE。因此,只有D-二聚體高於截止值的患者需要接受影像檢查。這樣的策略並不十分安全,因為一些VTE患者可能被漏檢並被拒絕抗血栓治療。

另一種策略是在影像檢查結果為陰性後確定D-二聚體。這種方法旨在對表現為僅僅腓靜脈血栓(無法通過影像檢查檢測到,但D-二聚體高於截止值)的患者進行隨訪,這些患者可能隨後發展為近端血栓。儘管這種策略可能會被使用,但它將需要太多(不必要的)影像檢查。

第三種策略是確定D-二聚體並結合測試前臨床概率。臨床概率使用包括深靜脈血栓或肺栓塞的臨床徵象、危險因素和症狀以及其他診斷(見表2)的評分系統來定義,其中較高的分數表示VTE的可能性更高(見表2)。這種方法是全球血栓中心用於排除深靜脈血栓和肺栓塞的最廣泛使用的方法;圖2說明了它的工作原理。該算法應用於有症狀的門診患者,其中計算出深靜脈血栓的測試前臨床概率並測量D-二聚體。如果D-二聚體為陰性(低於截止值)且深靜脈血栓的臨床概率低,則可以排除深靜脈血栓的診斷。另一方面,如果D-二聚體為陰性,但深靜脈血栓的臨床概率高,則無法做出決定,需要進一步進行影像檢查。最後,如果D-二聚體為陽性,則無論臨床概率如何,都需要進一步進行影像檢查。對於PE,可以使用具有適當測試前臨床概率的類似算法。上述策略已被證明在管理研究中排除VTE方面非常有效。Van Belle等人對3000多名有症狀的患者進行了研究,發現低測試前臨床概率與低D-二聚體的組合有效地排除了PE,僅有0.5%的3個月隨訪中VTE發生率。

測試前臨床概率分數.a

表2. 測試前臨床概率分數.a

VTE診斷算法描述了D-二聚體測試與測試前臨床概率結合使用的有效性。

圖2。 該算法可以應用於有症狀的門診患者。

D-二聚體濃度通常在癌症患者中升高。因此,不清楚在癌症患者中是否可以安全地使用D-二聚體測試來診斷VTE。一般來說,診斷敏感性似乎良好,因此可以使用該測試來安全地排除VTE。然而,其診斷特異性較差,因此使用D-二聚體意味著無論如何都必須使用更多的影像檢查。

方法的選擇

有許多D-二聚體測試方法可供選擇;適當的選擇需要注意以下考慮因素(見表3)。首先,該方法必須具有由臨床研究確定並通過管理研究驗證的截止值。在北美市場上,用於排除VTE診斷的D-二聚體測試由美國食品和藥物管理局檢查。該檢查過程要求在官方批准之前按照特定方案進行臨床研究。不同的方法可能顯示不同的截止值,跨方法/實驗室的標準化難以實現。其次,該方法應具有診斷敏感性,但具有可接受的診斷特異性,以避免進行過多的影像檢查。第三,該方法應易於執行,並且能夠快速獲得結果。第四,該方法應具有良好的重現性,特別是在接近截止值時。最後,該方法應給出定量結果。已報告高D-二聚體濃度與PE的嚴重程度以及不良結果的預測因子有關。最近,Di Nisio等人進行了一項優秀的研究,比較了不同D-二聚體方法的診斷敏感性和特異性。他們發現,與半定量乳膠測定方法相比,ELISA(包括微板和基於螢光的測定)和基於乳膠的定量測定方法在深靜脈血栓和肺栓塞的診斷敏感性方面排名最高。

表3. 選擇D-二聚體測試的考慮因素。

要點

D-二聚體不應單獨作為排除或確認靜脈血栓栓塞的測試。相反,當使用敏感測試測量時,D-二聚體可以安全地用於排除有症狀的門診患者的VTE,前提是它與測試前臨床概率結合使用。然而,在以下患者中不能安全使用D-二聚體,因為即使存在血栓,其可能出現假陰性結果(見表4):(a) 症狀持續時間超過14天的VTE患者(D-二聚體可能假陰性,因為老化的血栓不易於被纖溶酶消化);(b) 表現為低纖溶的患者;(c) 正在接受治療性肝素或口服抗凝劑治療的懷疑VTE患者(這些藥物可能抑制D-二聚體的生成)。最後,應謹慎使用與測試前臨床概率結合的D-二聚體測試在老年人、住院患者或有復發VTE的患者中(見表4)。在上述所有情況下,都應預期低特異性,盡管可以使用D-二聚體,但其低特異性將導致更多影像檢查相關的費用。

表4. 在VTE診斷中使用D-二聚體的限制。

對首次冠心病高危個體的識別

許多長期前瞻性研究的報告已經研究了血漿標記物與冠心病的相關性(詳見(21))。這些研究的結果表明,纖維蛋白原(相對危險度1.8)的相對危險度最高,D-二聚體則排名第二(相對危險度1.7)。然而,這些估計是來自以人群為基礎的研究,目前尚不清楚這些相對危險度是否可以應用於個別患者。

對首次VTE事件高危個體的識別

許多病例對照研究回顧報告了凝血標記物高血漿濃度與VTE風險的關聯性,最高的相對危險度觀察到了因子VIII(FVIII),相對危險度為3.0。D-二聚體的相對危險度甚至更高,為3.8。然而,由於這些相對危險度是在病例對照研究中估計的,所以有可能前瞻性研究的結果會有所不同。Cushman等人(22)通過在美國近22,000名健康參與者中進行了2項關於D-二聚體與未來VTE風險關係的前瞻性研究來解決這個問題。他們發現,D-二聚體與未來VTE發生強烈正相關,且隨著入學時D-二聚體濃度的增加,未來VTE的相對風險也增加,以至於屬於D-二聚體分佈的第五分位數的患者與屬於第一分位數的患者相比,其調整後的相對危險度接近3.0。

對於再發性VTE風險增加的個體的識別

Palareti等人(23)是最早通過一項前瞻性研究調查了在未經驗證的VTE事件後的患者中VTE再發風險;他們的結果表明,在抗凝治療停止後測量D-二聚體具有很高的負面預測值來預測VTE的再發。在隨訪期間,D-二聚體濃度超過截止值的患者的復發概率明顯高於濃度低於截止值的患者。由此產生的勝算比接近2.5,信賴區間非常緊密。Verhovsek等人(24)報告了一項系統性回顧的結果,該回顧包括了近2000名患者,隨訪2年,研究了D-二聚體在停止對未經驗證的VTE抗凝治療後預測復發疾病的效果。入學時D-二聚體濃度低於截止值的患者,復發VTE的年風險為3.5%,而濃度高於截止值的患者的年風險則接近9%。這些研究促進了使用D-二聚體來確定第一次未經驗證的VTE發作後抗凝治療的最佳持續時間。這對於管理VTE患者是一個至關重要的問題,直到最近,決定僅基於臨床標準。Palareti等人(25)報告了使用D-二聚體測試來確定抗凝治療的最佳持續時間。他們的研究納入了首次未經驗證的VTE發作患者,這些患者至少接受了3個月的常規口服抗凝劑治療。停止口服抗凝治療1個月後測量了D-二聚體。D-二聚體濃度低於截止值的患者不繼續口服抗凝治療,而濃度高於截止值的患者則被隨機分配停止或恢復口服抗凝治療。然後對所有患者進行了長達1.5年的隨訪,以評估客觀確認的復發VTE。在未恢復口服抗凝治療的患者中,D-二聚體濃度高於截止值的累積結果發生率為每100人年近11件,而在D-二聚體濃度高於截止值的患者中,但恢復口服抗凝治療的累積結果發生率為每100人年2.0件。這種差異具有統計學上的顯著性,對應的風險比為4.3,信賴區間相對較緊密。

要點

D-二聚體濃度高與VTE的再發風險增加有關。此外,在停止常規口服抗凝治療後,如果患者的D-二聚體濃度高於截止值,則受益於延長的預防治療。

懷孕期間

與對照女性相比,孕婦的D-二聚體濃度會增加。此外,這些濃度在懷孕期間逐漸增加(26, 27)。在產後期間,它們傾向於減少,但在分娩後長達1個月的時間內可能不完全恢復正常(26, 27)。這種模式符合與懷孕和產後期間相關的高凝狀態的概念。

要點

這些發現的實際含義是,在懷孕和產後期間,除非了解了這些條件的適當截止值,否則不應該使用D-二聚體來排除VTE。然而,在實踐中確定這些截止值是困難的。此外,在這些情況下沒有可供與D-二聚體測試結合使用的測試前臨床概率評估。一般來說,D-二聚體對於排除VTE具有可接受的診斷敏感性,但由於其特異性差,並不具有成本效益性(之後必須使用相對較高數量的影像檢查)。至少從理論上講,D-二聚體測試可以用於預測懷孕的非血栓形成結果,但其實用性的程度仍有待確定。

DIC的診斷和監測

DIC是一種複雜的綜合徵,次生於幾種潛在疾病,可能導致凝血和纖維溶解的激活,以及隨後的消耗性凝血障礙(29)。儘管正確管理DIC需要積極治療潛在疾病,但實驗室測量可能是有幫助的。在2001年,國際凝血和止血學學會(ISTH)的一個小組委員會發佈了DIC的臨床和實驗室標準以及一個評分系統(30)。ISTH評分系統首先試圖回答指標患者是否存在已知與DIC相關的潛在疾病的問題。如果是這種情況,那麼應該進行血小板計數、凝血酶原時間、纖維蛋白原和纖維相關的降解產物(即可溶性纖維單體、纖維降解產物或D-二聚體)的測定。根據測試結果,計算出一個評分系統。根據建議的方案,纖維相關降解標記的結果對評分系統的計算有很大影響,中度或強陽性分別得分2或3;低血小板根據血小板計數的情況分別得分0–2,凝血酶原時間根據超過上限參考值的延長情況得分0–2,而纖維蛋白原根據觀察到的濃度降低的程度分別得分1–2。根據這個系統,得分5或更高者與明顯的DIC相容,應每天重複計算以監測綜合徵的進展。總得分<5提示(但不是肯定)非明顯DIC,應在接下來的1–2天內重複計算。日本衛生部提出了另一個評分系統,與ISTH評分系統在某些方面不同(31)。兩個評分系統的實驗室測試基本相同,但在日本系統中增加了出血症狀或器官衰竭的發生。Wada等人(32)比較了這兩個DIC評分系統。他們考慮了超過1200名疑似DIC的患者。兩個系統之間達成的一致性為67%(32)。

要點

儘管ISTH和日本評分系統都沒有具體提及D-二聚體,但這項測試廣泛用作DIC的纖維相關降解標記,主要是因為它在大多數臨床實驗室中都很容易獲得,其測定非常簡單且迅速。然而,其精確角色尚不清楚,未來需要進行的工作是評估其與其他纖維相關降解標記(如纖維降解產物或可溶性纖維單體)相比的價值。

其他D-二聚體的用途

雖然已發現在腹主動脈瘤患者中D-二聚體濃度升高,但這種測量是否對該病狀的診斷和管理有用仍存在爭議。一項相對較大的荟萃分析顯示,高D-二聚體和纖維蛋白原不太可能取代較耗資源的超聲波檢查作為一線診斷工具(33)。也許這些實驗室測試可以在確診後用於監測患者。

結論

D-二聚體是纖維形成和穩定的可靠敏感指標。因此,其存在於血漿中應該表明血栓形成。然而,有許多與血栓無關的情況下D-二聚體高,因此其陽性預測值相當低。儘管存在這些限制,但D-二聚體可以被視為診斷和管理眾多與血栓有關的臨床條件中最有價值的實驗室工具之一。

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