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D-Dimer升高揭示無症狀主動脈剝離，突破性診斷法助力腦中風患者

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23
8 月

本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信

研究顯示，D-Dimer檢測有助於早期診斷伴隔離神經症狀的急性主動脈剝離，特別是在無胸痛或背痛的腦中風患者中。當D-Dimer值高於6.9 μg/ml時，對該病的診斷靈敏度達100%，特異度為94.8%，這表明應對高D-Dimer值的腦中風患者進行全身增強CT檢查。

Impact of Elevated D-Dimer on Diagnosis of Acute Aortic Dissection With Isolated Neurological Symptoms in Ischemic Stroke

升高的 D-二聚體對伴有缺血性中風單一神經症狀之急性主動脈夾層診斷的影響

Yoshimuta T, Yokoyama H, Okajima T, et al. Impact of Elevated D-Dimer on Diagnosis of Acute Aortic Dissection With Isolated Neurological Symptoms in Ischemic Stroke. Circ J. 2015;79(8):1841-1845. doi:10.1253/circj.CJ-15-0050

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25993997/

Abstract

Background

Plasma D-dimer is known to be a useful clinical marker of thrombogenic status, and D-dimer is used as a diagnostic marker for acute aortic dissection (AAD). Little is known, however, regarding the clinical value of D-dimer for diagnosis of asymptomatic AAD in patients with ischemic stroke. We investigated whether D-dimer could be used for early diagnosis of AAD with isolated neurological symptoms in ischemic stroke patients.

Methods and results

We evaluated a total of 1,236 consecutive patients with symptomatic ischemic stroke without chest or back pain who underwent either head computed tomography or magnetic resonance imaging. D-dimer was measured within 24 h after onset. There were 9 patients with Stanford type A AAD and they had significantly higher D-dimer than the patients without AAD (mean, 46.47±54.48 μg/ml; range, 6.9-167.1 μg/ml vs. 2.33±3.58 μg/ml, 0.3-57.9 μg/ml, P<0.001). When a cut-off of 6.9 μg/ml was adopted for d-dimer on the basis of receiver operating characteristics analysis, the sensitivity and specificity for AAD were 100% and 94.8%, respectively, while the positive and negative predictive values were 14.7% and 100%, respectively.

Conclusions

D-dimer might be a useful marker for the early diagnosis of AAD with isolated neurological symptoms in ischemic stroke patients. Whole-body contrast-enhanced computed tomography should be performed in ischemic stroke patients who have high D-dimer.

摘要

背景

血漿 D-二聚體已知是血栓形成狀態的有用臨床標誌物，並用作急性主動脈夾層（AAD）的診斷標誌物。然而，關於 D-二聚體在缺血性中風患者中無症狀 AAD 診斷中的臨床價值知之甚少。我們研究了 D-二聚體是否可用於缺血性中風患者中伴有單一神經症狀之 AAD 的早期診斷。

方法與結果

我們評估了共 1,236 名有症狀的缺血性中風但無胸痛或背痛且接受頭部電腦斷層掃描或磁振造影的患者。在發病後 24 小時內測量 D-二聚體。在這些患者中，9 名患有 Stanford A 型 AAD，這些患者的 D-二聚體水平顯著高於無 AAD 的患者（平均值 46.47±54.48 μg/ml，範圍 6.9-167.1 μg/ml，對比 2.33±3.58 μg/ml，0.3-57.9 μg/ml，P<0.001）。當採用基於接收者操作特徵分析的 6.9 μg/ml D-二聚體臨界值時，AAD 的敏感性和特異性分別為 100% 和 94.8%，而陽性和陰性預測值分別為 14.7% 和 100%。

結論

D-二聚體可能是一個有用的標誌物，可用於缺血性中風患者中伴有單一神經症狀的 AAD 早期診斷。對於 D-二聚體升高的缺血性中風患者，應進行全身對比增強電腦斷層掃描。

急性主動脈剝離（AAD）是一種高致死率的危及生命的疾病。因此，在急診室中對AAD進行快速且準確的診斷至關重要。大多數AAD患者會出現典型症狀，如突發性的胸痛或背痛。此外，AAD患者中有6.1%至42%曾報告出現神經學症狀。出現神經學症狀的患者預後顯著較差，可能是因為診斷AAD延誤，錯過了最佳治療時機。

d-二聚體是交聯纖維蛋白的降解產物，是反映血栓狀態的重要臨床生物標誌物之一。幾乎所有AAD患者的d-二聚體水準都會升高，因此該標誌物已被用來排除胸痛患者中的AAD。此外，有報導指出，與健康志願者或慢性中風患者相比，急性缺血性中風患者的d-二聚體水準亦會升高。然而，目前關於d-二聚體在僅有神經學症狀的患者中診斷伴隨中風的AAD的有效性知之甚少。因此，本研究的目的是探討d-二聚體是否可以作為早期診斷伴隨中風的AAD的有效標誌物。

方法

病患

2007 年 1 月至 2010 年 5 月期間，共有 1,706 名僅表現出神經學症狀而無胸痛或背痛的患者因治療缺血性中風及短暫性腦缺血發作（TIA）而入院至國立腦與心血管中心。

缺血性中風與 TIA 的定義

所有患者均接受了頭部電腦斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）。缺血性中風的診斷由腦血管專家確定。中風被定義為持續超過24小時的神經學症狀，且與神經影像學結果相符。中風亞型依據急性中風治療試驗（TOAST）標準進行分類。TIA 被定義為考慮具有缺血性血管病因且臨床症狀持續時間小於24小時的短暫局部神經學症狀。

AAD 的定義

Stanford A 型急性主動脈剝離的診斷通過全身對比增強 CT 確認，確定是否涉及升主動脈。符合 Stanford A 型剝離標準的患者的臨床檔案由放射科醫師進行審查。

危險因素的定義

各危險因素的定義如下：高血壓，收縮壓 ≥140 mmHg 和/或舒張壓 ≥90 mmHg；糖尿病，HbA1c ≥6.5% 或使用抗糖尿病藥物；高血脂症，血清總膽固醇 ≥220 mg/dl 和/或低密度脂蛋白膽固醇 ≥140 mg/dl 或使用降脂治療；吸菸，過去 1 年有吸菸史。本研究方案經國立腦與心血管中心倫理委員會批准。

d-二聚體的測量

在急診部使用乳膠凝集免疫比濁法（Sekisui Medical，東京，日本）測量 d-二聚體，其正常上限為 1.0 μg/ml，檢測下限為 0.5 μg/ml。該測試的測量範圍為 0.5 至 60 μg/ml。濃度超過 60 μg/ml 的樣本在適當稀釋後測量。

統計分析

連續變數以平均值±標準差（SD）表示。由於樣本量有限，使用非參數曼-惠特尼 U 檢驗和卡方檢驗來識別連續變數的統計顯著性差異。所有類別變數均以數字和百分比報告。為評估 d-二聚體隨時間的變化，我們使用了非參數曼-惠特尼 U 檢驗。為了確定 d-二聚體在預測缺血性中風患者中 AAD 的價值，進行了受試者操作特徵（ROC）分析。所有分析均使用 PASW Statistics 18（SPSS Japan，IBM，日本）進行，P<0.05 被認為具有統計學意義。

結果

在 1,706 名患者中，我們排除了 470 名患者，原因是他們在症狀發作後超過 24 小時才入院（n=303），未測量 d-二聚體（n=118），或有深靜脈血栓（n=49）。因此，最終納入了 1,236 名患者（平均年齡 73.3±11.5 歲；62.2% 為男性）（見圖 1；表 1）。

圖 1. 研究入組流程圖。AAD，急性主動脈剝離；DVT，深靜脈血栓；TIA，短暫性腦缺血發作。 表 1. 受試者的人口學與臨床特徵

數據以平均值±標準差或 n (%) 表示。AAD，急性主動脈剝離；DBP，舒張壓；NA，數據不可得；SBP，收縮壓。

這些患者的中風分類如下：共有 422 名患者為心源性栓塞性中風，200 名因大血管粥狀動脈硬化引起的中風，158 名為腔隙性梗塞，221 名為其他確定病因的中風，68 名為病因未定的中風，另有 167 名為 TIA。

9 名患者伴隨 AAD 發生中風，而 1,227 名患者未發生 AAD（見圖 1；表 1）。這 9 名患者因僅有神經學症狀，在急診室未懷疑為 AAD。兩組患者在年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂、吸菸狀況或心率方面均無顯著差異。然而，入院時伴隨 AAD 的患者收縮壓與舒張壓明顯低於無 AAD 的患者（分別為 104.6±26.5 vs. 159.9±27.3 mmHg，P<0.001；69.5±25.6 vs. 86.7±17.1 mmHg，P=0.042；表 1）。AAD 患者的臨床特徵總結於表 2。全身對比增強 CT 顯示，AAD 涉及了所有患者的主動脈弓血管，如頭臂動脈、左頸動脈或左鎖骨下動脈，且在患者 1、3、5、6 和 9 中延伸至累及髂總動脈。

表 2. AAD 患者的臨床特徵

LCCA，左頸總動脈；LSCA，左鎖骨下動脈；RCCA，右頸總動脈。

d-二聚體在 AAD 患者中的水準顯著高於無 AAD 的患者（平均值為 46.47±54.48 μg/ml；範圍為 6.9–167.1 μg/ml，對比 2.33±3.58 μg/ml，0.3–57.9 μg/ml，P<0.001）。此外，入院後 6 小時內的 d-二聚體水準在 AAD 患者中也顯著高於無 AAD 的患者（平均值為 46.47±54.48 μg/ml；範圍為 6.9–167.1 μg/ml，對比 2.46±3.97 μg/ml，0.3–57.9 μg/ml，P<0.001；見圖 2）。基於 ROC 分析採用 6.9 μg/ml 的臨界值時，AAD 的敏感性和特異性分別為 100% 和 94.8%，而陽性和陰性預測值（PPV 和 NPV）分別為 14.7% 和 100%。此外，即使將這 9 名 AAD 患者與 422 名因心源性栓塞而中風的患者相比較，該臨界值仍為 6.9 μg/ml，心源性栓塞通常伴隨較高的 d-二聚體水準。在此情況下，敏感性和特異性分別為 100% 和 92.7%，而 PPV 和 NPV 分別為 22.5% 和 100%。

圖 2. 伴有或不伴有急性主動脈剝離（AAD）的缺血性中風患者的 d-二聚體水準。AAD 患者的 d-二聚體水準顯著高於無 AAD 的患者。在神經學症狀發作後 6 小時內，AAD 患者的 d-二聚體水準也顯著高於無 AAD 的患者。

討論

在本研究中，發現併發 Stanford A 型急性主動脈剝離（AAD）的缺血性中風患者其 d-二聚體水準顯著高於未併發 Stanford A 型 AAD 的患者。d-二聚體為 6.9 μg/ml 時，是診斷併發 AAD 的缺血性中風患者的最佳臨界值，其敏感性為 100%，特異性為 94.8%，陽性預測值（PPV）為 14.7%，陰性預測值（NPV）為 100%。本研究結果顯示，通過測量 d-二聚體水準，可以將併發 AAD 的缺血性中風與無 AAD 的急性中風區分開來。這些結果表明，在具有神經學症狀的患者中，d-二聚體水準的升高應引起對 AAD 的懷疑，並應進行對比增強的全身 CT 檢查。

當考慮對急性缺血性中風進行溶栓治療時，準確診斷至關重要。國家神經疾病與中風研究所（NINDS）rt-PA 中風研究組顯示，在缺血性中風發作後 3 小時內使用靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）進行溶栓治療可以改善臨床結果。近期報告也指出，在缺血性中風發作後 6 小時內開始使用靜脈注射 rt-PA 亦能改善結果。相反，當缺血性中風併發 AAD 的患者接受 rt-PA 時，大多數報告表明其結果較差。在本研究中，我們發現 AAD 患者的 d-二聚體水準顯著高於無 AAD 的患者。重要的是，在症狀發作後 6 小時內，AAD 患者的 d-二聚體水準也高於無 AAD 的患者。這表明我們可以通過 d-二聚體檢測快速識別出併發 AAD 的缺血性中風患者，並在進行此檢測後安全地進行 rt-PA 溶栓治療。

Eggebrecht 等人報告了 d-二聚體在鑑別 AAD、肺栓塞及急性心肌梗塞患者胸痛中的作用，但關於利用 d-二聚體來區分併發 Stanford A 型 AAD 的缺血性中風與無 AAD 的中風的研究資訊較少。一些觀察性研究顯示，與健康對照組相比，中風患者的 d-二聚體顯著升高。在本研究中，無 AAD 患者的 d-二聚體水準（2.33±3.58 μg/ml）高於以往的研究（0.1–1.74 μg/ml）。在中風患者中，d-二聚體隨年齡增長、中風進展及急性缺血性中風亞型而升高。在本研究中，有 422 名患者為心源性栓塞性中風。無 AAD 患者的高 d-二聚體水準可解釋為本研究中的心源性栓塞中風患者數量多於以往研究。

我們還發現，併發 AAD 的中風患者的 d-二聚體水準高於僅患有 AAD 的患者，這與以往研究報告相符。Weber 等人發現 d-二聚體水準取決於 AAD 的嚴重程度。因此，本研究與以往研究中 d-二聚體水準的差異可能是由於 9 名患者中有 8 名的剝離延伸至遠端腹主動脈或髂動脈（表 2）。

臨床意涵與限制
本研究結果提供了 d-二聚體在鑑別併發 Stanford A 型 AAD 的缺血性中風與無 AAD 中風中的作用的重要見解。重要的是，常規測量 d-二聚體可以幫助在急診室中出現疑似缺血性中風的神經學症狀患者中做出準確診斷。儘管我們僅納入了在專科機構——國立腦與心血管中心住院的患者，我們也納入了 167 名在社區醫院常見的 TIA 患者。因此，這些 d-二聚體結果可適用於這些醫院。此外，AAD 的嚴重程度可能影響 d-二聚體水準，但本研究中的 AAD 嚴重程度與入院於心臟科、心血管外科及腦血管醫學部門的 Stanford A 型 AAD 患者相當。

本研究有幾個限制。首先，這是一項回顧性、非隨機化及單中心研究，因此可能受到選擇偏差的影響。然而，通過依賴嚴格的排除標準及納入連續的缺血性中風患者，將偏差風險降至最低。

其次，由於伴有 Stanford A 型 AAD 的無胸痛或背痛症狀的缺血性中風發病率低，因此研究中的 AAD 組規模較小。因此，PPV 相對較低。儘管存在這些限制，我們仍發現 AAD 患者的 d-二聚體水準升高。在此情況下，提前使用超音波檢查可以避免不必要的 CT。如果未來能納入更多患者，PPV 可能會提高。重要的是，需要進行大型的前瞻性多中心研究來驗證本研究結果。

第三，d-二聚體的增加表明凝血和隨後纖溶的活化。已知 d-二聚體在多種疾病中升高，但我們未發現本研究患者存在影響 d-二聚體水準的其他疾病。因此，缺血性中風患者中 d-二聚體的升高反映了 AAD 的存在。

最後，一些無 AAD 的患者未進行全身對比增強 CT，但我們通過經食道及經胸超音波心動圖確認了升主動脈或降主動脈無 AAD。

結論

對於出現神經學症狀的患者，d-二聚體可能是一個有用的標誌，可在急診環境中區分併發 Stanford A 型急性主動脈剝離（AAD）的缺血性中風與無 AAD 的中風。對於 d-二聚體水準較高的中風患者，應進行全身 CT 檢查，儘管需要進一步的大規模研究來驗證本研究結果。

參考文獻

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