系統免疫-發炎指數與心血管-腎臟-代謝綜合徵的關聯性研究揭示新風險

本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信

本研究探討系統免疫-發炎指數（SII）與心血管-腎臟-代謝（CKM）綜合徵的關係，分析2001至2018年的全國健康與營養檢查調查數據。研究結果顯示，SII的升高與CKM綜合徵及其組成部分呈正相關，每增加1000單位的SII，CKM的發生機率提高1.48倍。此外，研究發現SII與某些CKM組成部分之間存在非線性關係，提示SII可能成為CKM綜合徵的潛在生物標誌物。

Association between systemic immune-inflammation index and cardiovascular-kidney-metabolic syndrome

「全身免疫-炎症指數與心血管-腎臟-代謝綜合症之間的關聯」

Gao C, Gao S, Zhao R, et al. Association between systemic immune-inflammation index and cardiovascular-kidney-metabolic syndrome. Sci Rep. 2024;14(1):19151. Published 2024 Aug 19. doi:10.1038/s41598-024-69819-0

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39160192/

Abstract

This study aims to explore the relationship between the Systemic Immune-Inflammation Index (SII) and Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) Syndrome and its components. Data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) from 2001 to 2018 were analyzed. CKM Syndrome is defined as the coexistence of Cardiometabolic Syndrome (CMS) and Chronic Kidney Disease (CKD). The SII is calculated using the formula: SII = (Platelet count × Neutrophil count)/Lymphocyte count. Weighted logistic regression models were used to examine the associations between SII and CKM, as well as its specific components. Restricted cubic splines explored non-linear relationships, and piecewise linear regression models assessed threshold effects. A consistent positive correlation was observed between elevated SII levels and the likelihood of CKM and its related diseases. In the fully adjusted Model 3, an increase of 1000 units in SII was associated with a 1.48-fold increase in the odds of CKM (95% CI 1.20–1.81, p < 0.001). Quartile analysis revealed a dose–response relationship, with the highest quartile of SII (Q4) showing the strongest association with CKM and its components. Nonlinear analyses revealed inflection points for waist circumference, triglycerides, low HDL-C, and cardiometabolic syndrome at specific SII levels, indicating a change in the direction or strength of associations beyond these points. Conversely, a linear relationship was observed between SII and chronic kidney disease. The SII is positively correlated with the risk of CKM Syndrome and its individual components, with evidence of non-linear relationships and threshold effects for some components.

摘要

本研究旨在探討全身免疫-炎症指數（SII）與心血管-腎臟-代謝（CKM）綜合症及其組成部分之間的關係。分析了2001年至2018年國家健康與營養檢查調查（NHANES）的數據。CKM綜合症定義為心臟代謝綜合症（CMS）與慢性腎病（CKD）的共存。SII的計算公式為：SII =（血小板計數 × 中性粒細胞計數）/ 淋巴細胞計數。採用加權邏輯斯迴歸模型來檢查SII與CKM及其具體組件之間的關聯。限制性立方樣條法用於探討非線性關係，而分段線性迴歸模型則用於評估閾值效應。觀察到SII水平升高與CKM及其相關疾病的可能性之間存在一致的正相關。在完全調整的模型3中，SII每增加1000個單位，CKM的幾率增加1.48倍（95% CI 1.20–1.81，p < 0.001）。四分位數分析顯示劑量反應關係，其中SII最高四分位數（Q4）與CKM及其組成部分的關聯最強。非線性分析揭示了腰圍、三酸甘油脂、低HDL-C和心臟代謝綜合症在特定SII水平下的拐點，表明在這些點之後關聯的方向或強度發生變化。相反，SII與慢性腎病之間則顯示出線性關係。總體而言，SII與CKM綜合症及其個別組件的風險呈正相關，某些組件則顯示出非線性關係和閾值效應的證據。

引言

心血管-腎臟-代謝（CKM）綜合症以代謝失調、慢性腎病（CKD）及心血管疾病為特徵，因其複雜的相互作用及對發病率和死亡率的影響，對公共健康構成重大挑戰。CKM綜合症的普遍性需要有效的生物標記來進行早期檢測和管理。全身免疫-炎症指數（SII）提供了這些病症背後炎症的洞察，有助於監測治療反應。

系統性炎症是許多慢性疾病的核心，影響心血管、腎臟和代謝系統。這種炎症以促炎性細胞因子（如TNF-α、IL-6和C-反應蛋白（CRP））水平升高為特徵，這些因子促進動脈粥樣硬化、內皮功能障礙和血管僵硬，導致高血壓和心力衰竭。在腎臟疾病中，炎症通過腎小球損傷和纖維化造成腎損傷，進一步促進CKD的進展。從代謝上看，炎症與胰島素抵抗有關，這是2型糖尿病和代謝綜合症的一個關鍵特徵，加重了內臟脂肪儲存和進一步的炎症。

SII是根據血小板、中性粒細胞和淋巴細胞計數計算得出的，提供了免疫反應和系統性炎症的測量。研究已驗證SII作為炎症標記的有效性，顯示其在心血管疾病和腫瘤學中的預後價值，較高的SII水平與更差的預後相關。然而，目前尚未有研究徹底探討SII與CKM綜合症之間的關係。本研究利用2001年至2018年的國家健康與營養檢查調查（NHANES）數據，評估SII與CKM綜合症及其組件風險的關聯性。

方法

國家健康與營養檢查調查（NHANES）是一項由疾病控制與預防中心（CDC）國家健康統計中心（NCHS）進行的橫斷面、分層、多階段概率調查。該調查方案經NCHS倫理審查委員會批准，所有參與者均提供了書面知情同意。用於本次分析的NHANES數據可在 CDC網站 獲得。本研究分析了2001年至2018年的NHANES數據集。最初納入91,351名參與者。對於缺乏SII、CKD和CMS數據的56,467名參與者以及1468名缺失或為零體重的參與者進行了排除。經過篩選，最終納入23,416名符合條件的參與者。圖1顯示了樣本選擇過程。

圖1 受訪者篩選流程

目前，尚無明確的CKM綜合症診斷標準。本研究將其定義為同時存在心臟代謝綜合症（CMS）和慢性腎病（CKD）。CMS的診斷依據為NCEP-ATP III報告的標準。如果參與者符合以下五個標準中的至少三項，則可診斷為CMS：（1）中央肥胖：男性腰圍≥102公分或女性腰圍≥88公分；（2）高三酸甘油脂血症：血清TG≥150 mg/dL；（3）低高密度脂蛋白膽固醇：男性血清HDL-c<40 mg/dL或女性血清HDL-c<50 mg/dL；（4）高血壓：收縮壓（SBP）≥130 mmHg或舒張壓（DBP）≥85 mmHg，或正在接受抗高血壓治療；（5）高血糖：空腹血漿葡萄糖≥100 mg/dL或正在接受抗糖尿病治療。腰圍、體重和身高均在體檢期間採用標準程序收集。SBP和DBP的計算基於每位參與者最多四次重複測量的算術平均值。TG和HDL-c在血清中測量，空腹葡萄糖則在血漿中測量。CKD的定義為估計腎小管濾過率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²或尿液白蛋白與肌酐比率>30 mg/g。使用2009年慢性腎病流行病學合作組（CKD-EPI）創建的肌酐公式計算eGFR。

SII是一種新型生物標記，反映局部免疫反應和系統性炎症，並與多種疾病的預後相關。每位參與者的SII計算公式為：

淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數使用自動血液分析儀（Coulter® DxH 800 分析儀）測量，以×10³細胞/ml表示。在本研究中，SII被用作暴露變數，CKM綜合症作為結果變數。為了增強效應大小，SII除以1000（SII/1000）。

參與者按種族/民族群體分類，包括墨西哥裔美國人、非西班牙裔黑人、非西班牙裔白人、其他西班牙裔和其他種族。教育水平分為兩類：高中及以上和高中以下。婚姻狀況分為已婚和其他。貧困收入比率（PIR）用來衡量相對於聯邦貧困線的收入，考慮了經濟通脹和家庭規模。自填問卷收集了有關吸菸習慣、酒精消費、身體活動、糖尿病和高血壓病史的信息。吸菸狀態分為從未吸菸、曾經吸菸和現在吸菸。酒精消費分為五個級別：從未、曾經、輕度、中度和重度。酒精消費的具體標準包括：（1）目前重度飲酒（女性每天超過3杯，男性4杯或每月超過5天每次飲酒4杯或5杯以上），（2）目前中度飲酒（女性每天超過2杯，男性3杯或每月超過2天的酗酒），（3）每日酗酒的歷史。參與者的身體活動水平，包括步行、騎自行車、運動和休閒活動，通過每週的代謝當量任務（METs）進行量化。

NHANES是一項多階段、分層的基於概率的調查，對特定人群進行了過度抽樣。為了調整不平等的抽樣概率和非響應，所有參與者數據根據NHANES檢查權重和空腹子樣本權重進行加權。數據分析使用R開源軟件版本4.3.2，並使用“nhanesR”包（R核心團隊，2023）。根據CKM綜合症的存在與否，參與者分為兩組。連續變數以平均值±標準差（SD）表示，並使用加權T檢驗進行比較。類別變數以頻率（百分比）表示，並使用卡方檢驗進行比較。

本研究進行了加權單變量和多變量邏輯斯迴歸分析，以探討SII與CKM及其組件之間的關聯。多變量邏輯斯迴歸包括與SII指數和CKM綜合症相關的人口特徵和傳統因素。通過三個模型計算比值比（OR）：未調整模型（模型1）、年齡、性別和種族/民族調整模型（模型2），以及對潛在混雜因子進行完全調整的模型（模型3），包括年齡、性別、種族、教育水平、貧困收入比、吸菸狀態、酒精消費和以每週總METs測量的身體活動。

使用限制性立方樣條（RCS）分析探討SII與CKM綜合症及其組件之間的潛在非線性關係。缺失的協變數通過設計用於調查數據的多重插補進行處理。根據性別、年齡、種族、吸菸和飲酒習慣進行分層和交互分析。如果p值小於0.05，則結果被認為具有統計學意義。

本研究使用公開可獲得的數據集（NHANES），其收集遵循倫理標準，包括所有參與者的知情同意。所有方法均按照相關指導方針和規定進行。

表1 心血管-腎臟-代謝綜合症的基線特徵

使用多變量邏輯斯迴歸評估SII與CKM綜合症及其組件發生之間的關聯，如表2所示。通過分層分析，涉及三個模型，每個模型對潛在混雜因子進行逐步調整，結果顯示SII水平的升高與CKM綜合症的發生及相關疾病之間存在一致的正相關。這些相關性包括腰圍增加、三酸甘油脂升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低、空腹血漿葡萄糖升高、血壓增加、心臟代謝綜合症以及慢性腎病的增加。

表2 SII與心血管-腎臟-代謝綜合症及其組件的關聯

在模型1中，未經任何調整的情況下，SII每增加1000單位，與CKM綜合症發生的可能性顯著相關（比值比 [OR] 2.02，95% 信賴區間 [CI] 1.70–2.40，p < 0.0001）。在模型2中，經過年齡、性別和種族的調整後，這一關係依然顯著，儘管稍有減弱（OR 1.58，95% CI 1.27–1.96，p < 0.0001）。在模型3中，進一步調整了社會經濟狀況、生活方式因素和身體活動後，這一關聯仍然存在（OR 1.48，95% CI 1.20–1.81，p < 0.001）。

基於SII的四分位數分析顯示出劑量反應關係，與第一四分位數（Q1）相比，第四四分位數（Q4）在所有模型中都表現出最強的與CKM綜合症及其組件的相關性。在經完全調整的模型3中，SII四分位數Q2、Q3和Q4的CKM綜合症OR分別為1.19（1.04–1.36，p = 0.010）、1.40（1.21–1.62，p < 0.0001）和1.60（1.39–1.83，p < 0.0001），顯示出顯著的趨勢（趨勢p值 < 0.0001）。

這種模式也出現在其他病症中，無論是基於連續的SII值還是四分位數的分析，均表明SII水平越高，風險越大。然而，在完全調整的模型3中，SII與高三酸甘油脂的關聯有所減弱，基於連續SII值的分析結果為非顯著（p = 0.220），這表明可能存在某些混雜因素，可能削弱了這一特定關聯。

圖2顯示了SII與CKM綜合症及其組件中的各種健康狀況之間的非線性關係。受限立方樣條（RCS）迴歸分析表明，SII與慢性腎病之間呈線性關係（p = 0.263），而SII與CKM綜合症的其他組件之間則呈現非線性關聯（p < 0.001）。值得注意的是，對於CKM綜合症、空腹血漿葡萄糖升高和血壓升高，未檢測到拐點，這表明這些病症在不同SII值範圍內保持穩定的相關性。

圖2 SII與心血管-腎臟-代謝綜合症的非線性關係（A）。SII與腰圍增加的非線性關係（B）。SII與三酸甘油脂升高的非線性關係（C）。SII與低高密度脂蛋白膽固醇的非線性關係（D）。SII與空腹血漿葡萄糖升高的非線性關係（E）。

在SII水平約702處發現腰圍增加的拐點，約660處發現三酸甘油脂升高的拐點，約804處發現低HDL-C和心臟代謝綜合症的拐點，表明在這些SII水平下關聯的方向或強度發生了變化。根據表3中的兩個分段線性迴歸模型結果，當SII低於拐點時，腰圍增加、三酸甘油脂升高、低HDL-C和心臟代謝綜合症的風險隨SII上升而增加，SII/1000的OR值分別為4.99（3.61, 6.90）、2.24（1.69, 2.97）、2.24（1.69, 2.97）和2.65（2.03, 3.46），均顯著（p < 0.0001）。當SII超過拐點後，三酸甘油脂升高的風險隨SII增加而減少（OR = 0.75，95% CI [0.59, 0.95]，p = 0.020），而SII與腰圍增加、低HDL-C或心臟代謝綜合症之間則無顯著統計關聯（p > 0.05）。

表3 SII對CKM綜合症及其組件的門檻效應分析。

針對潛在混淆因子進行調整後，使用多變量邏輯迴歸分析來探討SII/1000與CKM綜合症在不同亞組中的關聯性，亞組依年齡、性別、種族、吸煙狀況及飲酒情況進行劃分（見表4）。在大多數亞組中，SII增加與CKM綜合症發生的機率顯著相關，OR範圍從每增加1000單位SII的1.412到2.896不等。然而，在重度飲酒亞組中該關聯性並不顯著（p = 0.220）。此外，SII與年齡亞組之間發現顯著的交互作用（p值 = 0.014），但與其他亞組無顯著交互作用，這表明SII對CKM綜合症的影響可能隨年齡而有所不同。無論性別、種族、吸煙或飲酒狀況如何，SII所反映的高免疫炎症狀態均被確定為CKM綜合症的強獨立風險因素。

表4 SII（SII/1000）與心血管-腎臟-代謝綜合症之間關聯的亞組分析。

討論

對23,416位NHANES參與者的數據分析顯示，SII（系統性炎症指數）升高與CKM（心腎代謝）綜合症及其組成要素之間有顯著關聯。即使調整混雜因素後，這些關聯仍然穩固。SII被確定為獨立的風險因子，與CKM綜合症的發生和進展相關。除了CKD（慢性腎病）外，SII與CKM組成要素之間的關係呈非線性（p < 0.001），表明不同的SII水平會帶來不同的風險模式。此外，SII對CKM綜合症的影響也會隨年齡變化。無論性別、種族、吸菸或飲酒習慣，較高的SII始終是CKM綜合症的強風險因子。這些發現為SII在心血管、腎臟和代謝健康中的角色提供了關鍵證據，並指出了新的研究方向。

本研究揭示了SII與CKM綜合症組成要素之間的複雜關聯，強調了系統性炎症的多方面影響。SII升高與中心性肥胖有關，這是由於脂肪組織釋放的促炎細胞因子影響胰島素信號，導致胰島素抗性及脂質代謝失衡，進而促成高三酸甘油脂血症。炎症也會削弱HDL（高密度脂蛋白）膽固醇的抗炎和膽固醇運輸功能，導致HDL水平降低。高血壓則與炎症引起的內皮功能障礙相關，這會降低一氧化氮的生物利用度並增加血管阻力。高血糖與細胞因子（如TNF-α和IL-6）干擾胰島素受體信號、降低葡萄糖攝取有關。最後，SII與CKD的關聯是因為炎症引起腎臟損傷，促進纖維化及腎臟中的炎症細胞活化。這些發現強調了系統性炎症在代謝和腎功能障礙中的關鍵作用，提倡針對性的干預措施。

研究表明，SII與中心性肥胖、高三酸甘油脂血症、低HDL膽固醇、高血壓及高血糖的非線性關聯，與CKD的線性關聯反映了不同的病理生理反應。SII水平升高會引起脂肪組織釋放更多促炎細胞因子，最初加重中心性肥胖，但後期可能因抗炎反應而穩定。脂質代謝紊亂（如高三酸甘油脂血症）最初因脂蛋白脂肪酶活性受損及HDL功能改變而惡化，後期則可能隨著HDL功能的適應性變化而穩定。高血壓由炎症驅動的內皮功能障礙和一氧化氮可利用性降低引起，但隨著血管重塑及適應性反應，血壓可能穩定。高血糖的進展最初由胰島素抗性驅動，後期可能因胰島β細胞補償性機制增強胰島素分泌或敏感性而穩定。相對而言，SII與CKD的關係呈線性，炎症持續對腎臟造成損害，導致進一步的內皮功能障礙及腎纖維化，缺乏顯著的補償性反應。

SII是識別和管理CKM綜合症的重要生物標誌物，能有效區分高風險患者，並促進早期干預和量身定制的治療策略。與CKD的線性關聯表明其在預測腎功能受損進展中的價值，而與中心性肥胖、血脂異常及高血糖的非線性關聯則有助於根據個人炎症狀況進行個性化護理。將SII整合進常規評估中，能提升CKM綜合症管理的精準度，優化治療結果，並支持開發針對炎症的新療法。

本研究強調了SII作為CKM綜合症風險分層的重要生物標誌物，具有樣本量大及分析詳盡的優勢。研究闡明了系統性炎症與CKM綜合症組成要素之間的複雜關係。然而，橫斷面設計限制了因果關係的推斷，且由於未測量變量的影響，可能存在殘餘混淆。樣本的地理和人口特異性也可能限制其普遍性。此外，僅關注SII而未比較其他生物標誌物，可能忽略了更具預測性的指標。儘管有這些限制，該研究強調了系統性炎症在CKM綜合症中的角色，為未來的縱向研究鋪平了道路。

結論

本研究闡明了SII與CKM綜合症各組成要素之間的重要關聯，確認了SII作為評估疾病風險的關鍵生物標誌物的有效性。研究顯示，SII與CKD之間存在穩定的線性關係，與CKM綜合症其他組成要素則呈非線性關聯。這些發現表明，SII水平升高可作為篩查和識別高風險CKM綜合症個體的有效工具。

參考文獻

1. Ndumele, C. E. et al. A synopsis of the evidence for the science and clinical management of cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) syndrome: A scientific statement from the American heart association. Circulation 148(20), 1636–1664 (2023).

   Article PubMed Google Scholar 

2. Rao Kondapally Seshasai, S. et al. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N. Engl. J. Med. 364(9), 829–841 (2011).

   Article PubMed Google Scholar 

3. Matsushita, K. et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: A collaborative meta-analysis. Lancet 375(9731), 2073–2081 (2010).

   Article PubMed Google Scholar 

4. Navarro-González, J. F. et al. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat. Rev. Nephrol. 7(6), 327–340 (2011).

   Article PubMed Google Scholar 

5. Ridker, P. M. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med. 342(12), 836–843 (2000).

   Article PubMed CAS Google Scholar 

6. Tonelli, M. et al. Biomarkers of inflammation and progression of chronic kidney disease. Kidney Int. 68(1), 237–245 (2005).

   Article PubMed CAS Google Scholar 

7. Libby, P., Ridker, P. M. & Hansson, G. K. Inflammation in atherosclerosis: From pathophysiology to practice. J. Am. Coll. Cardiol. 54(23), 2129–2138 (2009).

   Article PubMed CAS Google Scholar 

8. Attiq, A. et al. Hegemony of inflammation in atherosclerosis and coronary artery disease. Eur. J. Pharmacol. 966, 176338 (2024).

   Article PubMed CAS Google Scholar 

9. Hotamisligil, G. S. Inflammation and metabolic disorders. Nature 444(7121), 860–867 (2006).

   Article ADS PubMed CAS Google Scholar 

10. Zhao, X., Li, J. & Li, X. Association between systemic immune-inflammation index and psoriasis: A population-based study. Front. Immunol. 15, 1305701 (2024).

    Article PubMed PubMed Central CAS Google Scholar 

11. Xia, Y. et al. Systemic immune inflammation index (SII), system inflammation response index (SIRI) and risk of all-cause mortality and cardiovascular mortality: A 20-year follow-up cohort study of 42,875 US adults. J. Clin. Med. 12(3), 1128 (2023).

    Article PubMed PubMed Central CAS Google Scholar 

12. Zhang, K. et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients with advanced pancreatic cancer. J. Transl. Med. 17(1), 30 (2019).

    Article PubMed PubMed Central Google Scholar 

13. Johnson, C. L. et al. National health and nutrition examination survey: Analytic guidelines, 1999–2010. Vital Health Stat. 2(161), 1–24 (2013).

    Google Scholar 

14. Ndumele, C. E. et al. Cardiovascular-kidney-metabolic health: A presidential advisory from the American Heart Association. Circulation 148(20), 1606–1635 (2023).

    Article PubMed Google Scholar 

15. Grundy, S. M. et al. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 109(3), 433–438 (2004).

    Article PubMed Google Scholar 

16. Levey, A. S. et al. Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 67(6), 2089–2100 (2005).

    Article PubMed Google Scholar 

17. Levey, A. S. et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

    Article PubMed PubMed Central Google Scholar 

18. Rattan, P. et al. Inverse association of telomere length with liver disease and mortality in the US population. Hepatol. Commun. 6(2), 399–410 (2022).

    Article PubMed CAS Google Scholar 

19. Zhang, Z. Multiple imputation with multivariate imputation by chained equation (MICE) package. Ann. Transl. Med. 4(2), 30 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar 

20. Chalmers, L., Kaskel, F. J. & Bamgbola, O. The role of obesity and its bioclinical correlates in the progression of chronic kidney disease. Adv. Chronic Kidney Dis. 13(4), 352–364 (2006).

    Article PubMed Google Scholar 

21. Wisse, B. E. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. J. Am. Soc. Nephrol. 15(11), 2792–2800 (2004).

    Article PubMed CAS Google Scholar 

22. Mahemuti, N. et al. Association between systemic immunity-inflammation index and hyperlipidemia: A population-based study from the NHANES (2015–2020). Nutrients 15(5), 1177 (2023).

    Article PubMed CAS Google Scholar 

23. Roever, L. et al. High-density lipoprotein-cholesterol functionality and metabolic syndrome: Protocol for review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 97(24), e11094 (2018).

    Article PubMed CAS Google Scholar 

24. Welty, F. K. How do elevated triglycerides and low HDL-cholesterol affect inflammation and atherothrombosis?. Curr. Cardiol. Rep. 15(9), 400 (2013).

    Article PubMed Google Scholar 

25. Monteiro, R. & Azevedo, I. Chronic inflammation in obesity and the metabolic syndrome. Mediators Inflamm. 2010, 289645 (2010).

    Article PubMed Google Scholar 

26. Jonkers, I. J. et al. Severe hypertriglyceridemia with insulin resistance is associated with systemic inflammation: Reversal with bezafibrate therapy in a randomized controlled trial. Am. J. Med. 112(4), 275–280 (2002).

    Article PubMed CAS Google Scholar 

27. Esser, N. et al. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 105(2), 141–150 (2014).

    Article PubMed CAS Google Scholar 

28. Yi, Q. et al. Associations of dietary inflammatory index with metabolic syndrome and its components: A systematic review and meta-analysis. Public Health Nutr. 24(16), 5463–5470 (2021).

    Article PubMed Google Scholar 

29. Guo, W. et al. Systemic immune-inflammation index is associated with diabetic kidney disease in Type 2 diabetes mellitus patients: Evidence from NHANES 2011–2018. Front. Endocrinol. (Lausanne) 13, 1071465 (2022).

    Article PubMed Google Scholar 

30. Putnam, K. et al. The renin-angiotensin system: A target of and contributor to dyslipidemias, altered glucose homeostasis, and hypertension of the metabolic syndrome. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 302(6), H1219–H1230 (2012).

    Article PubMed CAS Google Scholar 

31. Xu, H. et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J. Clin. Investig. 112(12), 1821–1830 (2003).

    Article PubMed CAS Google Scholar 

32. Zhang, J. M. & An, J. Cytokines, inflammation, and pain. Int. Anesthesiol. Clin. 45(2), 27–37 (2007).

    Article MathSciNet PubMed PubMed Central CAS Google Scholar 

33. Feingold, K.R., Introduction to Lipids and Lipoproteins, in Endotext, K.R. Feingold, et al., Editors. 2000, MDText.com, Inc. Copyright © 2000–2024, MDText.com, Inc.: South Dartmouth (MA).

34. Feingold, K.R. and C. Grunfeld, The Effect of Inflammation and Infection on Lipids and Lipoproteins, in Endotext, K.R. Feingold, et al., Editors. 2000, MDText.com, Inc.

35. Koga, M. et al. Clinical evaluation of palliative chemotherapy with S-1 for oral cancer patients. Gan To Kagaku Ryoho 34(5), 719–723 (2007).

    PubMed Google Scholar 

36. Donath, M. Y. & Shoelson, S. E. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 11(2), 98–107 (2011).

    Article PubMed CAS Google Scholar 

37. Latif, W. et al. Uric acid levels and all-cause and cardiovascular mortality in the hemodialysis population. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6(10), 2470–2477 (2011).

    Article PubMed PubMed Central CAS Google Scholar 

38. McNeil, C. J., Vandervoort, A. A. & Rice, C. L. Peripheral impairments cause a progressive age-related loss of strength and velocity-dependent power in the dorsiflexors. J. Appl. Physiol. (1985) 102(5), 1962–8 (2007).

    Article PubMed Google Scholar