研究揭示：低碳飲食有助於減重維持期間增加能量消耗

本翻譯僅作學術交流用，無商業意圖，請勿轉載，如有疑議問請來信

2018年發表於BMJ的研究顯示，低碳水化合物飲食在減重維持期間能增加總能量消耗，可能提升肥胖治療的成功率。此項多中心、隨機對照試驗在美國進行，共有164位成年參與者，結果顯示低碳和中碳飲食的參與者與高碳飲食相比，有顯著更高的能量消耗。研究表明低碳水化合物飲食可能對高胰島素分泌者特別有效。

Effects of a low carbohydrate diet on energy expenditure during weight loss maintenance: randomized trial

低碳水化合物飲食對減重維持期間能量消耗的影響：隨機試驗

Ebbeling CB, Feldman HA, Klein GL, et al. Effects of a low carbohydrate diet on energy expenditure during weight loss maintenance: randomized trial [published correction appears in BMJ. 2020 Nov 3;371:m4264. doi: 10.1136/bmj.m4264]. BMJ. 2018;363:k4583. Published 2018 Nov 14. doi:10.1136/bmj.k4583

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30429127/

Abstract

Objective：To determine the effects of diets varying in carbohydrate to fat ratio on total energy expenditure.

Design：Randomized trial.

Setting：Multicenter collaboration at US two sites, August 2014 to May 2017.

Participants：164 adults aged 18-65 years with a body mass index of 25 or more.

Interventions：After 12% (within 2%) weight loss on a run-in diet, participants were randomly assigned to one of three test diets according to carbohydrate content (high, 60%, n=54; moderate, 40%, n=53; or low, 20%, n=57) for 20 weeks. Test diets were controlled for protein and were energy adjusted to maintain weight loss within 2 kg. To test for effect modification predicted by the carbohydrate-insulin model, the sample was divided into thirds of pre-weight loss insulin secretion (insulin concentration 30 minutes after oral glucose).

Main outcome measures：The primary outcome was total energy expenditure, measured with doubly labeled water, by intention-to-treat analysis. Per protocol analysis included participants who maintained target weight loss, potentially providing a more precise effect estimate. Secondary outcomes were resting energy expenditure, measures of physical activity, and levels of the metabolic hormones leptin and ghrelin.

Results：Total energy expenditure differed by diet in the intention-to-treat analysis (n=162, P=0.002), with a linear trend of 52 kcal/d (95% confidence interval 23 to 82) for every 10% decrease in the contribution of carbohydrate to total energy intake (1 kcal=4.18 kJ=0.00418 MJ). Change in total energy expenditure was 91 kcal/d (95% confidence interval −29 to 210) greater in participants assigned to the moderate carbohydrate diet and 209 kcal/d (91 to 326) greater in those assigned to the low carbohydrate diet compared with the high carbohydrate diet. In the per protocol analysis (n=120, P<0.001), the respective differences were 131 kcal/d (−6 to 267) and 278 kcal/d (144 to 411). Among participants in the highest third of pre-weight loss insulin secretion, the difference between the low and high carbohydrate diet was 308 kcal/d in the intention-to-treat analysis and 478 kcal/d in the per protocol analysis (P<0.004). Ghrelin was significantly lower in participants assigned to the low carbohydrate diet compared with those assigned to the high carbohydrate diet (both analyses). Leptin was also significantly lower in participants assigned to the low carbohydrate diet (per protocol).

Conclusions：Consistent with the carbohydrate-insulin model, lowering dietary carbohydrate increased energy expenditure during weight loss maintenance. This metabolic effect may improve the success of obesity treatment, especially among those with high insulin secretion.

摘要

目標：探討不同碳水化合物與脂肪比例的飲食對總能量消耗的影響。

設計：隨機試驗。

地點：美國兩個地點的多中心合作，時間為2014年8月至2017年5月。

參與者：164名年齡18-65歲且體重指數達25以上的成年人。

介入措施：在進行為期12%的減重（範圍在2%內）後，參與者被隨機分配至三種碳水化合物含量的測試飲食組（高碳水化合物組60%，54人；中碳水化合物組40%，53人；低碳水化合物組20%，57人），為期20週。測試飲食控制蛋白質含量並調整能量以維持2公斤內的減重。為測試碳水化合物-胰島素模型預測的效應，樣本依據減重前胰島素分泌（口服葡萄糖後30分鐘的胰島素濃度）分成三等份。

主要觀察指標：主要結果是使用雙標水法測量的總能量消耗，採意圖治療分析。依方案分析包括維持目標減重的參與者，可能提供更精確的效果估計。次要結果包括靜息能量消耗、體力活動指標以及代謝激素瘦素和飢餓素的水平。

結果：意圖治療分析顯示總能量消耗因飲食不同而異（162人，P=0.002），每降低10%的碳水化合物佔總能量攝入的比例，能量消耗線性增加52千卡/天（95%信賴區間23到82）。與高碳水化合物飲食組相比，中碳水化合物組的能量消耗增加91千卡/天（95%信賴區間−29到210），低碳水化合物組增加209千卡/天（91到326）。依方案分析（120人，P<0.001）顯示，分別增加131千卡/天（−6到267）和278千卡/天（144到411）。在減重前胰島素分泌最高的參與者中，意圖治療分析顯示低碳水化合物組與高碳水化合物組之間的差異為308千卡/天，依方案分析為478千卡/天（P<0.004）。與高碳水化合物組相比，低碳水化合物組的飢餓素顯著降低（兩種分析）。依方案分析顯示，低碳水化合物組的瘦素也顯著降低。

結論：與碳水化合物-胰島素模型一致，降低飲食中的碳水化合物在減重維持期間增加了能量消耗。這一代謝效應可能改善肥胖治療的成功率，尤其是對於高胰島素分泌者。

引言

動物與人體研究顯示，生物因素對體重有強烈影響。減重後，飢餓感增加，能量消耗減少，這些生理適應機制是為了防止長期體重變化。基因因素已知會影響體重，解釋了人們體重指數（BMI）之間的一些差異。然而，基因因素無法解釋為何與40年前相比，現代人的平均體重似乎在「防守」一個更高的體重。

根據碳水化合物-胰島素肥胖模型，進食高升糖負荷食物後，胰島素與胰高血糖素濃度比率增加，將代謝燃料從氧化轉向脂肪組織儲存。這一生理狀態被認為會增加飢餓感和食物渴望，降低能量消耗，並使體重增加的風險增高，尤其是對於那些先天胰島素分泌量高的人。碳水化合物-胰島素模型提供了一個生理機制，解釋自1970年代以來美國肥胖率上升的原因，因為飲食中的脂肪被高升糖負荷的食物（包括精製穀物和添加糖）所取代。

這一模型受到挑戰，主要原因是缺乏控制飲食研究的證據。近期一項綜合分析報告指出，低碳水化合物飲食與低脂飲食之間在能量消耗上沒有顯著差異。然而，該分析中的研究多為短期（大多小於2週），而適應低碳水化合物高脂飲食的過程似乎需要至少兩到三週。因此，現有證據無法區分宏量營養素的短期效應與長期效應。我們比較了不同碳水化合物與脂肪比例的飲食對減重維持期間能量消耗的影響，為期20週。

方法

研究計劃已經發表過。我們於2014年8月至2017年5月期間，在麻薩諸塞州弗雷明翰州立大學校園內收集數據。為實施自由生活參與者的控制飲食計劃，我們與弗雷明翰州立大學的食品服務承包商索迪斯合作。研究最後一年，在馬爾伯勒的阿薩貝特谷區域技術高中設立了一個衛星供餐點。該研究被稱為弗雷明翰州立食品研究（FS2）。

我們進行了一項隨機對照試驗，包括進食前期和測試階段（見圖1）。在進食前期，限制能量攝取以促進9至10週內達到12%（範圍在2%內）的減重目標。達到目標體重的參與者被隨機分配到高、中或低碳水化合物測試飲食組，為期20週的測試階段。在測試階段，定期調整參與者的能量攝取以維持隨機分組前達到的體重在2公斤範圍內。參與者被要求在兩個階段每天使用校準的Wi-Fi體重計（Withings, Cambridge, MA）進行體重測量。研究結果在多個時間點進行評估：減重前、試驗開始時（隨機分組前第-2至0週）、測試階段中期（第8至10週）和測試階段結束時（第18至20週），如圖1和附加的eTable 1所總結。

圖1 研究設計

18至65歲，BMI（體重（公斤）/ 身高（公尺）的平方）達25或以上且體重少於160公斤的成年人，在減重前評估前進行篩選。補充eTable 2展示了其他資格標準。每個隊列的招募在春季學期進行，參與研究的學術年度（8月至次年5月）之前。參與者在註冊時提供書面知情同意書。整個研究期間，參與者的補助金為3280美元（2559英鎊；2880歐元），餐食價值為3220美元，總補償為6500美元。（有關隨機分組實施的詳細信息，請參見補充方法。）

在進食前期，進食前期飲食的宏量營養素組成為總能量的45%來自碳水化合物，30%來自脂肪，25%來自蛋白質。進食前期飲食的目標宏量營養素組成反映了醫學研究所認為可接受的範圍，蛋白質處於範圍的上限，以增強減重期間的飽腹感。我們根據靜息需求估算個人能量需求，使用回歸方程並乘以體力活動因子1.5（相當於輕度活動的生活方式）。能量攝取限制為估計需求的60%。研究團隊監測參與者的體重，必要時調整食物攝取量以達到目標減重。在進食前期結束時，我們根據每個參與者近期的減重速度調整能量攝取，以穩定體重：減重期間的能量攝取（千卡/天）+（減重速度（公斤/天）×7700千卡/公斤）。在測試階段，高、中和低碳水化合物飲食的碳水化合物分別為總能量的60%、40%和20%，脂肪分別為20%、40%和60%，蛋白質固定為20%（見表1）。我們控制蛋白質含量，考慮其較高的食物熱效應，以提供更具體的碳水化合物-胰島素模型測試。添加糖（總碳水化合物的15%）、飽和脂肪（總脂肪的35%）和鈉（3000毫克/2000千卡）的相對含量在各種飲食中保持不變。根據體重（克）對時間（天）的回歸，每天超過14天的斜率為15克或更多，表明需要調整能量攝取以達到體重穩定在試驗開始體重的2公斤範圍內。（有關菜單開發、質量控制和促進依從性的策略詳細信息，請參見補充方法。）

表1 測試飲食的每日平均能量和宏量營養素組成（以2000千卡為目標）

預設的結果包括能量消耗、體力活動指標和代謝激素。為了測試碳水化合物-胰島素模型預測的效應修飾，我們在減重前評估了胰島素分泌（口服葡萄糖後30分鐘的胰島素濃度）。對飲食組分配情況不知情的工作人員收集了結果數據。總能量消耗（主要結果）使用雙標水法評估。參與者在兩天內提供兩個劑量前尿液樣本，並在14天的評估期間按規定時間間隔提供七個劑量後樣本。使用氣體同位素比質譜法重複測量尿液樣本的同位素豐度。根據Ravussin等人的方程計算總能量消耗（rCO2），以食物商數作為呼吸商數的代理。我們以每公斤體重的千卡表示總能量消耗，然後標準化為試驗開始的平均體重（82公斤）以進行分析和報告。這種方法考慮了測試階段期間可能出現的小幅體重變化，在我們對減重維持的定義內（試驗開始體重的2公斤範圍內），從而提高了精確度。一些研究人員不建議調整總能量消耗以適應體重，因為總能量消耗與體重、體組成和代謝活性質量之間的個體差異會引起混淆。然而，這一問題存在於人群之間的橫截面比較中，不適用於我們研究中的個體內比較，特別是在減重維持期間，這些關係不會發生任何有意義的變化。我們還檢查了絕對總能量消耗，以千卡/天表示，無論是否將體重作為協變量，結果相似。（有關體重測量、間接熱量測定法測量靜息能量消耗、能量攝取、加速計測量體力活動、自行車測功計測量骨骼肌工作效率、口服葡萄糖耐量測試和血液樣本測定的詳細信息，請參見補充方法。）

樣本量計算基於初步研究數據。135名完成者的目標提供了80%的檢測效力，具有5%的I型錯誤，檢測一個飲食組與其他兩個飲食組之間在總能量消耗變化上237千卡/天的差異。這一差異小於前一研究中檢測到的效果，並與預測的每降低10%碳水化合物對總能量攝入貢獻的效果50千卡/天一致。

在飲食組分配揭盲之前，主要結果測量——總能量消耗——來自口服雙標水後穩定氧和氫同位素尿液消失曲線共同擬合的非線性衰減模型。我們使用刪刀技術平滑參數估計，並丟棄了少量不完整或擬合不佳的曲線、異常數據點和不可信的數值。

主要結果的預設分析框架是重複測量方差分析，涵蓋三個時間點（試驗開始、中期和結束），飲食分配為三水平獨立變量（高、中、低碳水化合物）。最初在註冊表中指定的基礎是減重前的數值，而不是試驗開始的數值，但在揭盲飲食組分配之前，這一錯誤已在修訂版機構審查委員會計劃中更正。（有關詳細信息，請參見補充中的計劃修訂歷史。）

主要模型未進行調整，僅包含設計因素（研究地點、隊列和招募波次）。主要結果的全調整模型還包括人口特徵（性別、族裔、種族和年齡）；減重前的BMI、瘦體質量百分比和總能量消耗的數值；以及從減重前到試驗開始的減重。使用無結構協方差矩陣提供最大靈活性以建模參與者隨時間的相關性。根據擬合模型的參數，考慮所有數據，我們構建了每種飲食在測試階段的平均總能量消耗變化（協變量調整的試驗開始與測試階段中期和測試階段結束之間的變化，後兩者平均），並使用具有顯著性P值閾值0.05的兩自由度F檢驗測試該變化在不同飲食之間是否一致。當該假設被拒絕時，封閉測試原則允許我們在最大5%的I型錯誤率下，對四個潛在比較中的一個總體比較和三個成對比較進行檢驗。高碳水化合物飲食與低碳水化合物飲食的比較相當於根據三種飲食的碳水化合物含量進行線性趨勢檢驗。

為了測試效應修飾，我們將樣本按減重前的胰島素分泌、空腹血糖和空腹胰島素分成三等份；將適當的交互項添加到重複測量模型中；並構建對比以測試在測試階段的變化在飲食之間差異的線性趨勢。

次要結果（靜息能量消耗、體力活動和代謝激素飢餓素和瘦素）與總能量消耗類似進行分析。對激素和三酸甘油酯濃度進行對數轉換以進行分析。為了報告，我們將調整的均值和標準誤差重新轉換為原單位（exp（均值對數）±exp（均值對數）×（exp（標準誤差對數）–1）），變化以百分比單位表示（100%×（exp（對數變化）–1））。

分析在全部意圖治療樣本和依方案子集上進行，依方案子集包括在測試階段維持體重在試驗開始體重的2公斤範圍內的參與者，後者可能提供更精確的效果估計。每次分析後，我們檢查殘差模式以檢測異常值或其他偏離統計模型假設的情況。

認識到在計算總能量消耗時，食物商數估算引入了一些不精確性，部分原因是代謝能量估算的不確定性，我們進行了敏感性分析，以確定食物商數的合理誤差如何影響結果。為了測試選擇性退出，我們比較了完成測試階段評估的參與者與未完成者的減重前特徵。為了全面評估缺失數據的影響（退出和不可用數據點），我們進行了主要分析的逆概率加權版本，構建缺失模型並使用擬合概率在主要分析中分配權重。我們使用SAS軟件版本9.4進行所有計算（SAS Institute, Cary, NC）。

兩名隨機分配的參與者被排除在所有分析之外：一人罹患甲狀腺機能低下症，另一人在試驗開始時提供的雙標水數據不可靠，且在通知飲食分配之前退出。對於主要重複測量分析（162名參與者×三個時間點）的486個潛在總能量消耗值中，有457個可用（94%）；依方案分析中，360個值中有337個可用（94%）。遺漏值歸因於24個錯過的雙標水研究（測試階段中期9個，測試階段末期15個）和5個非收斂曲線擬合或參數不可信的研究（試驗開始時1個，測試階段中期3個，測試階段末期1個）。當我們應用逆概率加權補償遺漏數據時，無論是意圖治療還是依方案分析的結果都沒有實質性變化。對於次要結果，非遺漏值的百分比在94%（靜息能量消耗、體力活動，459/486）和95%（激素，460/486）之間變化。殘差模式顯示所有情況下對重複測量模型的擬合令人滿意，沒有極端異常值或病態分布。

無患者參與設定研究問題或結果測量，也無患者參與研究設計或實施計劃的制定。無患者被要求對結果的解釋或撰寫提供建議。研究參與者收到了他們臨床相關結果的書面摘要。我們計劃在主要結果發表後邀請參與者到弗雷明翰州立大學進行口頭報告。研究結果可能通過任何媒體報導向公眾傳播。

結果

在篩選的1685人中，我們招募了234名參與者進入進食前期（見圖2）。其中，164人達到12%（範圍在2%內）的減重目標，並被隨機分配到三種不同碳水化合物水平的飲食組進行測試階段，包括高碳水化合物組（54人）、中碳水化合物組（53人）和低碳水化合物組（57人）。表2展示了隨機樣本在減重前的特徵。根據費雪確切檢驗，各飲食組中的隨機分層因素均衡（P≥0.28）。在納入意圖治療分析的162名參與者中，主要結果數據在試驗開始時有161人（99%）可用，在測試階段中期有150人（93%）可用，在測試階段末期有146人（90%）可用。

圖2 參與者流程（詳見補充圖表中的排除細節）

在進食前期，隨機分配的參與者平均減重9.6公斤（標準差2.5公斤），相當於減重前體重的10.5%（標準差1.7%）。各飲食組在減重前到試驗開始的減重（P=0.65）或試驗開始時的絕對體重（P=0.18）之間沒有差異。在隨機分配的參與者中（在測試階段根據需要調整能量攝取以維持減重），120人有主要結果數據並且保持在試驗開始體重的2公斤目標範圍內，組成依方案組（在主要結果意圖治療分析中包含的162人中的74%）。這些參與者與未維持減重的參與者之間的協變量沒有差異，除了年齡有邊際顯著性（見補充eTable 4）。完成測試階段評估的參與者與未完成者之間的協變量也無差異（數據未顯示）。體重在測試階段有強烈的跟踪性，從試驗開始到測試階段中期和末期的參與者內部相關性很高（r≥0.99）。平均而言，測試階段期間體重變化小於1公斤，意圖治療分析（P=0.43）和依方案分析（P=0.19）中各飲食組之間沒有顯著差異。

在整個試驗過程中，36名參與者報告了40起不良事件（見補充eTable 5）。報告了兩起嚴重不良事件：一名參與者因移除宮內節育器緊急入院（與研究無關）和一名參與者進行腹腔鏡膽囊切除術（可能與研究相關）。隨機分配後有不良事件或嚴重不良事件的參與者（13人）在各飲食組之間無顯著差異（P=0.34）。

在意圖治療分析中（n=162，P=0.002），總能量消耗因飲食不同而顯著差異（見圖3，表3），每降低10%的碳水化合物佔總能量攝入的比例，能量消耗線性增加52千卡/天（95%信賴區間23到82）（1千卡=4.18千焦=0.00418兆焦）。與高碳水化合物飲食相比，總能量消耗變化（平均值，標準化為試驗開始的平均體重82公斤）在中碳水化合物飲食上增加91千卡/天（95%信賴區間-29到210），在低碳水化合物飲食上增加209千卡/天（91到326）。在依方案分析中（n=120，P<0.001）（見圖3），分別增加了131千卡/天（-6到267）和278千卡/天（144到411）。在對所有預設協變量（性別、族裔、種族和年齡；減重前的BMI、瘦體質量百分比和總能量消耗；以及從減重前到試驗開始的減重）進行全面調整後，結果相似：意圖治療分析中，中碳水化合物飲食增加76千卡/天（-42到194），低碳水化合物飲食增加185千卡/天（69到302）（P=0.008）；依方案分析中分別為111千卡/天（-23到245）和249千卡/天（117到380）（P=0.001）。補充eFigure 1顯示了從試驗開始到測試階段每個人的變化數據。無論是逆概率加權補償遺漏數據，還是檢查以千卡/天表示的絕對總能量消耗，兩種分析的結果都沒有實質性變化。在任何飲食組中，10到20週期間總能量消耗沒有顯著變化（P>0.43）。補充eTable 6顯示了總能量消耗對假定食物商數值的相對不敏感性，eTable 7顯示了飲食對總能量消耗觀察效果的穩健性，即使在顯著不依從的情況下也是如此。

圖3 意圖治療分析（上圖）和依方案分析（下圖）中總能量消耗變化的主要結果。數據顯示為測試階段開始時的平均變化，誤差線表示平均值上下1個標準誤差。P值檢驗各飲食組在測試階段中期和末期平均變化的一致性。 表3 主要和次要結果涉及能量消耗、體力活動和代謝激素

在減重前胰島素分泌量高的人群中，飲食成分對總能量消耗的影響最為顯著（見圖4）。在口服葡萄糖後30分鐘內胰島素濃度最高的三分之一參與者中，低碳水化合物飲食與高碳水化合物飲食之間的差異在意圖治療分析中為308千卡/天（101到514），在依方案分析中為478千卡/天（232到724），依方案分析中有顯著的效應修飾。在評估空腹血糖、胰島素濃度或胰島素抵抗的效應修飾時，我們觀察到類似但較弱的模式，減重前這些特徵值最高的三分之一人群中，各飲食組之間的差異最大（見補充eFigures 2到4）。

”圖4

我們在依方案分析中評估了參與者在測試階段的能量攝取，提供了減重維持期間能量需求的估計。雖然能量攝取估計不如總能量消耗那樣準確和精確（如補充方法中所述，我們的方法傾向於選擇性低估能量消耗高的人），但結果與總能量消耗的發現基本一致。與試驗開始時的水平相比，參與高、中、低碳水化合物飲食測試的參與者能量攝取的變化分別為：139千卡/天（−4到282），175千卡/天（42到308），269千卡/天（143到396），總體P=0.36。在胰島素分泌最高的三分位數參與者中，這些差異更加明顯：37千卡/天（−249到323），−24千卡/天（−293到245），340千卡/天（132到548），總體P=0.05。

靜息能量消耗、總體力活動和中高強度體力活動在低碳水化合物飲食組中略高（組間差異或線性趨勢邊界顯著），而有些情況下組內變化相反；而靜坐時間和骨骼肌工作效率在飲食組之間沒有差異（見表3）。飢餓素（意圖治療和依方案分析）和瘦素（僅依方案分析）在飲食間顯著不同。與高碳水化合物飲食相比，低碳水化合物飲食組的參與者在測試階段中飢餓素顯著下降，而瘦素上升較少。

如先前所述，我們對治療忠實度的關注涵蓋了飲食設計的區別和一致性（見表1）以及飲食準備的完整性。為了監測完整性，我們進行了隨機重量檢查，將實際重量與菜單項目的目標重量進行比較，並記錄了98%（743個760個）的誤差在5克內（這一偏差水平不會影響宏量營養素的區別）。我們發現1,5-脫水葡萄糖醇（一種碳水化合物攝取的生物測量，見補充方法）在各飲食組之間有明顯的區別，從低碳水化合物飲食組最低到高碳水化合物飲食組最高（P<0.001；見圖5）。同樣，預期的結果是，隨著碳水化合物含量的增加，甘油三酯水平也增加（P<0.001），而高密度脂蛋白膽固醇水平下降（P<0.001）。

圖5 意圖治療和依方案分析中的依從性生物測量。測量包括1,5-脫水葡萄糖醇（上圖），減重前平均值17 μg/mL；甘油三酯（中圖），減重前平均值78 mg/dL（重轉換後）；以及高密度脂蛋白膽固醇（下圖），減重前平均值48 mg/dL。數據顯示為測試階段開始時的平均變化，誤差線表示平均值上下1個標準誤差。P值檢驗各飲食組在測試階段中期和末期平均變化的一致性。左側為意圖治療分析；右側為依方案分析。

討論

在這項為期20週的控制飲食試驗中，我們發現分配至低碳水化合物飲食的參與者總能量消耗顯著高於相似蛋白質含量的高碳水化合物飲食參與者。此外，減重前的胰島素分泌可能會影響個體對這一飲食效果的反應。結合先前有關食物渴望相關腦區激活和循環代謝燃料濃度的初步報告，本次弗雷明翰州立食品研究（FS2）的結果證實了碳水化合物-胰島素模型的幾個關鍵預測。不論涉及的具體機制如何，該研究顯示，飲食質量可以獨立於體重影響能量消耗，這一現象可能是肥胖治療的關鍵，正如近期的綜述所述。

總能量消耗的差異為209到278千卡/天，或每降低碳水化合物佔總能量攝入比例的10%，能量消耗增加約50到70千卡/天（1千卡=4.18千焦=0.00418兆焦）。這一效果與先前隨機交叉研究和非隨機交叉研究中使用同位素方法在一個月干預期間獲得的結果相當，考慮到持續減重和其他偏倚來源。如果這一效果持續——我們觀察到從第10週到第20週並未減弱——對於一名身高178厘米、基線體重100公斤、平均活動水平的典型30歲男性，在三年內可轉化為估計減重10公斤，假設能量攝取不變。如果降低升糖負荷還能減少飢餓感和食物攝取，長期益處可能更大。

在減重前胰島素分泌最高的三分位數參與者中，低碳水化合物飲食與高碳水化合物飲食之間的總能量消耗差異是低胰島素分泌者的兩倍以上，突顯了這一群體在限制總碳水化合物或高升糖負荷碳水化合物方面的潛在優勢。這一發現與動物研究、隊列研究、孟德爾隨機化分析和臨床試驗的結果一致。相比之下，最近的DIETFITS試驗報告稱，在609名分配至低脂與低碳水化合物飲食12個月的超重成人中，胰島素分泌或基因因素未顯示出效應修飾。然而，該研究依賴於營養教育和行為輔導，參與者被指導“最小化或消除精製穀物和添加糖，並最大化蔬菜和其他最少加工食品的攝取”。可能正因如此，低脂飲食的報告升糖負荷對於總碳水化合物較高的飲食來說非常低，類似於某些先前干預研究中最低升糖負荷飲食的數值。因此，在通常健康且升糖負荷低的飲食中，易感風險因素的效應可能會減弱。支持這一可能性的是，肥胖高基因風險分數預測在高升糖負荷含糖飲料消費者中出現肥胖，但在不消費者中則沒有。

與我們先前的交叉研究類似，飲食之間總能量消耗的差異並不主要歸因於靜息能量消耗或體力活動水平，後者在分配至低碳水化合物飲食的參與者中略高（比較可能未充分檢測）。能量消耗的其他潛在貢獻成分包括食物的熱效應、棕色脂肪組織的活動、自主神經系統張力、營養循環、輕微活動及相關的非運動活動熱生產，以及我們未能用自行車測功計捕捉的運動效率變化。

激素對飲食的反應表明代謝改變。飢餓素主要在胃部產生，分配至低碳水化合物飲食的參與者飢餓素顯著降低，這是一個新發現。除了對飢餓的影響外，飢餓素還被報告可降低能量消耗並促進脂肪沉積，為我們的主要結果提供了另一種機制解釋。瘦素（由脂肪細胞產生的激素，信號傳遞體內能量儲存狀況）在分配至低碳水化合物飲食的參與者中也較低，表明瘦素敏感性改善。前瞻性研究觀察到，減重後瘦素水平下降最多的人，體重反彈的風險最低。

(FS)2 是一項針對自由生活參與者的大型控制飲食研究，具有以下幾個優勢：干預持續時間充足，以避免因宏量營養素成分變化引起的短暫代謝適應混淆；具有足夠的檢測效力以對主要結果進行相對精確的效果估計；生物測量顯示飲食之間的顯著和持續差異（這一結果在依賴營養教育和行為輔導的試驗中並不常見）；使用雙標水法測量總能量消耗，這是自由生活人群研究的黃金標準方法；控制飲食中的蛋白質和體重，最大限度地減少其他潛在顯著影響總能量消耗因素的混淆；設計飲食以反映其各自宏量營養素成分的現實和健康範例。

這項研究有三個主要限制，包括潛在測量誤差、不依從性和普遍性。首先，雙標水法測量總能量消耗涉及幾個假設，最顯著的是食物商數（反映飲食組成）等於呼吸商數（反映氧化的宏量營養素比例）。這一假設在體重維持期間通常是有效的。令人放心的是，食物商數估算中的潛在誤差只會對總能量消耗產生適度影響，食物商數的0.01變化相當於總能量消耗變化約1%。在敏感性分析中，主要結果在一系列合理的呼吸商數值範圍內保持穩健。額外證據來自效應修飾，因為沒有理由解釋為什麼總能量消耗中的任何系統性誤差應與胰島素分泌和胰島素抵抗測量一起共現。

一些研究者最近提出了一個新的原因，解釋為什麼雙標水法——數十年來在營養研究中廣泛使用——會偏向於比較不同宏量營養素比例的飲食。根據這一觀點，在觀察性試點研究的事後分析中提出，高碳水化合物飲食中增加的從頭脂肪生成可能會困住氘，導致雙標水法測得的總能量消耗低於整室量熱法。然而，這一擔憂源於豬在消耗極高碳水化合物飲食（佔總能量攝入的90%）期間快速生長（每天增重高達0.65公斤）的研究。在這一特殊情況下，總能量消耗估算可能會出現顯著誤差；然而，統計外推預測在體重維持期間不會出現誤差。在人體體重維持期間，全食品、低糖飲食中的從頭脂肪生成率很低，即使碳水化合物攝入量高達75%（遠高於我們的高碳水化合物飲食，其糖含量也低）。即使碳水化合物過量攝入50%，肝臟從頭脂肪生成也少於每天5克。

有些研究報告脂肪組織中的從頭脂肪生成率適中，但尚不清楚飲食成分如何影響這一現象。實際上，脂肪細胞脂肪生成對飲食碳水化合物變化反應不佳，在體重穩定或減重後，高碳水化合物攝入可能不會影響脂肪基因表達或脂肪生成活性。相反，在嚴重過度攝食的情況下，這一影響可能會顯現。此外，一項精心控制的驗證研究報告稱，雙標水法比整室量熱法更準確，後者往往低估適應性熱生成。雙標水法測定的總能量消耗（但不是整室量熱法）與能量需求滴定密切吻合，表明脂肪組織大幅度擾動後的代謝變化不會混淆同位素測量。因此，體重維持期間雙標水法測量總能量消耗的準確性不太可能受到飲食成分的偏倚。

我們認為我們的方案對住院環境來說在後勤上不可行或財務上不可持續。相反，我們為參與者提供了全預備的餐點，並實施策略以促進對分配飲食的依從性。儘管做出了這些努力，我們認識到可能會出現不依從性，特別是在那些體重偏離預先定義的減重維持範圍的參與者中。然而，這一第二個限制不太可能對研究完整性構成威脅，因為敏感性分析顯示，即使在高度不依從的情況下，飲食對總能量消耗的影響仍然具有穩健性，甚至在極端假設下（低碳水化合物飲食中的任何額外能量攝入來自反映高碳水化合物飲食的食物）。此外，主要結果在依方案分析中得到加強，僅包括在整個測試階段內維持減重的參與者。通過排除那些存在客觀不依從證據的參與者，依方案分析應提供更準確的飲食效果估計。

我們研究的第三個限制是將餵養研究的發現轉化為公共衛生建議。然而，研究設計的某些方面提高了普遍性，包括在大學環境中與食品服務承包商合作提供食物。更廣泛地說，這些結果必須與依賴營養教育和行為輔導的長期減重試驗結果相協調，這些試驗發現低碳水化合物飲食相比低脂飲食僅有微小優勢，這一點在多項近期綜合分析中有所體現。然而，這些試驗對療效的推論受到特徵性差的長期依從性和組間飲食攝入缺乏區分的限制，反映了在現代食品環境中行為改變的困難。此外，我們的研究不能證明單純改變碳水化合物與脂肪的比例即能導致研究結果。雖然我們盡可能將測試飲食設計得相似（例如，控制蛋白質含量、非澱粉蔬菜的數量、飽和脂肪與總脂肪的比例），但未被認識到的飲食因素可能對觀察到的效果有貢獻。這一相關性在未來以機制為導向的研究中需要進一步探討。

飲食成分似乎能夠獨立於體重影響能量消耗。低升糖負荷、高脂肪飲食可能有助於超越傳統限制能量攝取和鼓勵體力活動的重點來維持減重。需要進一步研究來檢驗升糖負荷對體重的影響，並控制能量攝取；比較旨在降低現有碳水化合物水平的升糖指數的飲食（例如DIETFITS低脂飲食）與限制總碳水化合物的飲食；探索基於胰島素分泌和其他生物因素的亞組易感性；確定極端碳水化合物限制（例如生酮飲食）是否對肥胖或特定條件（如糖尿病）具有獨特優勢；並探討飲食成分與能量消耗之間的機制。如果低升糖負荷飲食的代謝益處得到確認，將需要開發適當的行為和環境干預措施，以最佳方式轉化為公共衛生。

參考文獻

Maclean PS, Bergouignan A, Cornier MA, Jackman MR. Biology’s response to dieting: the impetus for weight regain. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol2011;301:R581-600. doi:10.1152/ajpregu.00755.2010 pmid:21677272CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Leibel RL, Rosenbaum M, Hirsch J. Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. N Engl J Med1995;332:621-8. doi:10.1056/NEJM199503093321001 pmid:7632212CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Ludwig DS. The glycemic index: physiological mechanisms relating to obesity, diabetes, and cardiovascular disease. JAMA2002;287:2414-23. doi:10.1001/jama.287.18.2414 pmid:11988062CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Ludwig DS, Friedman MI. Increasing adiposity: consequence or cause of overeating?JAMA2014;311:2167-8. doi:10.1001/jama.2014.4133 pmid:24839118CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Taubes G. The science of obesity: what do we really know about what makes us fat? An essay by Gary Taubes. BMJ2013;346:f1050. doi:10.1136/bmj.f1050 pmid:23596125FREE Full TextGoogle Scholar
↵Ludwig DS, Ebbeling CB. The Carbohydrate-Insulin Model of Obesity: Beyond “Calories In, Calories Out”. JAMA Intern Med2018;178:1098-103. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2933 pmid:29971406CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Lennerz B, Lennerz JK. Food addiction, high-glycemic-index carbohydrates, and obesity. Clin Chem2018;64:64-71. doi:10.1373/clinchem.2017.273532 pmid:29158252Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Ford ES, Dietz WH. Trends in energy intake among adults in the United States: findings from NHANES. Am J Clin Nutr2013;97:848-53. doi:10.3945/ajcn.112.052662 pmid:23426032Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Ludwig DS. Lowering the bar on the low-fat diet. JAMA2016;316:2087-8. doi:10.1001/jama.2016.15473 pmid:27681384CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Hall KD. A review of the carbohydrate-insulin model of obesity. Eur J Clin Nutr2017;71:323-6. doi:10.1038/ejcn.2016.260 pmid:28074888CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Hall KD, Guo J. Obesity energetics: body weight regulation and the effects of diet composition. Gastroenterology2017;152:1718-27.e3. doi:10.1053/j.gastro.2017.01.052 pmid:28193517CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Howell S, Kones R. “Calories in, calories out” and macronutrient intake: the hope, hype, and science of calories. Am J Physiol Endocrinol Metab2017;313:E608-12. doi:10.1152/ajpendo.00156.2017 pmid:28765272CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Schwartz MW, Seeley RJ, Zeltser LM, et al. Obesity pathogenesis: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev2017;38:267-96. doi:10.1210/er.2017-00111 pmid:28898979CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Bosy-Westphal A, Hägele F, Nas A. Impact of dietary glycemic challenge on fuel partitioning. Eur J Clin Nutr2017;71:327-30. doi:10.1038/ejcn.2016.230 pmid:27901033CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Owen OE, Caprio S, Reichard GA Jr., Mozzoli MA, Boden G, Owen RS. Ketosis of starvation: a revisit and new perspectives. Clin Endocrinol Metab1983;12:359-79. doi:10.1016/S0300-595X(83)80046-2 pmid:6347450CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Vazquez JA, Adibi SA. Protein sparing during treatment of obesity: ketogenic versus nonketogenic very low calorie diet. Metabolism1992;41:406-14. doi:10.1016/0026-0495(92)90076-M pmid:1556948CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Yang MU, Van Itallie TB. Composition of weight lost during short-term weight reduction. Metabolic responses of obese subjects to starvation and low-calorie ketogenic and nonketogenic diets. J Clin Invest1976;58:722-30. doi:10.1172/JCI108519 pmid:956398CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Phinney SD, Bistrian BR, Wolfe RR, Blackburn GL. The human metabolic response to chronic ketosis without caloric restriction: physical and biochemical adaptation. Metabolism1983;32:757-68. doi:10.1016/0026-0495(83)90105-1 pmid:6865775CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Ebbeling CB, Klein GL, Luoto PK, et al. A randomized study of dietary composition during weight-loss maintenance: Rationale, study design, intervention, and assessment. Contemp Clin Trials2018;65:76-86. doi:10.1016/j.cct.2017.12.004 pmid:29233719CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Wong JM, Bielak L, Eddy RG, et al. An academia-industry partnership for planning and executing a community-based feeding study. Curr Dev Nutr2018;2:nzy060.pmid:30283914PubMedGoogle Scholar
↵Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids.The National Academies Press, 2002.Google Scholar
↵Halton TL, Hu FB. The effects of high protein diets on thermogenesis, satiety and weight loss: a critical review. J Am Coll Nutr2004;23:373-85. doi:10.1080/07315724.2004.10719381 pmid:15466943CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Frankenfield D, Roth-Yousey L, Compher C. Comparison of predictive equations for resting metabolic rate in healthy nonobese and obese adults: a systematic review. J Am Diet Assoc2005;105:775-89. doi:10.1016/j.jada.2005.02.005 pmid:15883556CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Mifflin MD, St Jeor ST, Hill LA, Scott BJ, Daugherty SA, Koh YO. A new predictive equation for resting energy expenditure in healthy individuals. Am J Clin Nutr1990;51:241-7. doi:10.1093/ajcn/51.2.241 pmid:2305711Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵World Health Organization. Human Energy Requirements: Report of a Joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation, Rome, Italy, 17-24 October 2001: United Nations, 2004:96. http://www.who.int/nutrition/publications/nutrientrequirements/9251052123/en/
Wolever TM, Jenkins DJ. The use of the glycemic index in predicting the blood glucose response to mixed meals. Am J Clin Nutr1986;43:167-72. doi:10.1093/ajcn/43.1.167 pmid:3942088Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care2008;31:2281-3. doi:10.2337/dc08-1239 pmid:18835944Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Black AE, Prentice AM, Coward WA. Use of food quotients to predict respiratory quotients for the doubly-labelled water method of measuring energy expenditure. Hum Nutr Clin Nutr1986;40:381-91.pmid:3771290PubMedGoogle Scholar
↵Eisenstein J, Roberts SB, Dallal G, Saltzman E. High-protein weight-loss diets: are they safe and do they work? A review of the experimental and epidemiologic data. Nutr Rev2002;60:189-200. doi:10.1301/00296640260184264 pmid:12144197CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Ebbeling CB, Leidig MM, Feldman HA, Lovesky MM, Ludwig DS. Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults: a randomized trial. JAMA2007;297:2092-102. doi:10.1001/jama.297.19.2092 pmid:17507345CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Hron BM, Ebbeling CB, Feldman HA, Ludwig DS. Relationship of insulin dynamics to body composition and resting energy expenditure following weight loss. Obesity (Silver Spring)2015;23:2216-22. doi:10.1002/oby.21213 pmid:26373701CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Lam YY, Ravussin E. Analysis of energy metabolism in humans: A review of methodologies. Mol Metab2016;5:1057-71. doi:10.1016/j.molmet.2016.09.005 pmid:27818932CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Schoeller DA. Recent advances from application of doubly labeled water to measurement of human energy expenditure. J Nutr1999;129:1765-8. doi:10.1093/jn/129.10.1765 pmid:10498745Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Wong WW. 90th Anniversary Commentary: Measurement of Energy Expenditure in Free-Living Humans by Using Doubly Labeled Water. J Nutr2018;148:1660-2. doi:10.1093/jn/nxy107 pmid:30281104CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Wong WW, Roberts SB, Racette SB, et al. The doubly labeled water method produces highly reproducible longitudinal results in nutrition studies. J Nutr2014;144:777-83. doi:10.3945/jn.113.187823 pmid:24523488Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Wong WW, Lee LS, Klein PD. Deuterium and oxygen-18 measurements on microliter samples of urine, plasma, saliva, and human milk. Am J Clin Nutr1987;45:905-13. doi:10.1093/ajcn/45.5.905 pmid:3578092Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Ravussin E, Harper IT, Rising R, Bogardus C. Energy expenditure by doubly labeled water: validation in lean and obese subjects. Am J Physiol1991;261:E402-9.pmid:1909495PubMedGoogle Scholar
↵Ravussin E, Bogardus C. Relationship of genetics, age, and physical fitness to daily energy expenditure and fuel utilization. Am J Clin Nutr1989;49(Suppl):968-75. doi:10.1093/ajcn/49.5.968 pmid:2655422FREE Full TextGoogle Scholar
↵Ebbeling CB, Swain JF, Feldman HA, et al. Effects of dietary composition on energy expenditure during weight-loss maintenance. JAMA2012;307:2627-34. doi:10.1001/jama.2012.6607 pmid:22735432CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Bender R, Lange S. Adjusting for multiple testing–when and how?J Clin Epidemiol2001;54:343-9. doi:10.1016/S0895-4356(00)00314-0 pmid:11297884CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Sánchez-Peña MJ, Márquez-Sandoval F, Ramírez-Anguiano AC, Velasco-Ramírez SF, Macedo-Ojeda G, González-Ortiz LJ. Calculating the metabolizable energy of macronutrients: a critical review of Atwater’s results. Nutr Rev2017;75:37-48. doi:10.1093/nutrit/nuw044 pmid:27974598CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Seaman SR, White IR. Review of inverse probability weighting for dealing with missing data. Stat Methods Med Res2013;22:278-95. doi:10.1177/0962280210395740 pmid:21220355CrossRefPubMedGoogle Scholar
Chomistek AK, Yuan C, Matthews CE, et al. Physical activity assessment with the ActiGraph GT3X and doubly labeled water. Med Sci Sports Exerc2017;49:1935-44. doi:10.1249/MSS.0000000000001299 pmid:28419028CrossRefPubMedGoogle Scholar
Troiano RP, Berrigan D, Dodd KW, Mâsse LC, Tilert T, McDowell M. Physical activity in the United States measured by accelerometer. Med Sci Sports Exerc2008;40:181-8. doi:10.1249/mss.0b013e31815a51b3 pmid:18091006CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Baldwin KM, Joanisse DR, Haddad F, et al. Effects of weight loss and leptin on skeletal muscle in human subjects. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol2011;301:R1259-66. doi:10.1152/ajpregu.00397.2011 pmid:21917907CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Goldsmith R, Joanisse DR, Gallagher D, et al. Effects of experimental weight perturbation on skeletal muscle work efficiency, fuel utilization, and biochemistry in human subjects. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol2010;298:R79-88. doi:10.1152/ajpregu.00053.2009 pmid:19889869CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Park Y, Dodd KW, Kipnis V, et al. Comparison of self-reported dietary intakes from the Automated Self-Administered 24-h recall, 4-d food records, and food-frequency questionnaires against recovery biomarkers. Am J Clin Nutr2018;107:80-93. doi:10.1093/ajcn/nqx002 pmid:29381789CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Holsen L, Cerit H, Lennerz B, et al. Hypothalamic and nucleus accumbens cerebral blood flow vary as a function of long-term carbohydrate-to-fat ratio diets [abstract]. Neuropsychopharmacology (American College of Neuropsychopharmacology 56th Annual Meeting, Palm Springs) 2017;42:S150-1. https://www.nature.com/articles/npp2017264.pdf
↵Shimy K, Feldman HA, Klein GL, et al. A mechanistic examination of dietary composition on metabolic fuel availability [abstract].. Hormone Research in Paediatrics (10th International Joint Meeting of Pediatric Endocrinology; Washington DC) 2017;88(Suppl 1):S337. http://internationalmeeting2017.org/docs/ABSTRACTS_FINAL.pdf
↵Muller MJ, Geisler C, Heymsfield SB, et al. Recent advances in understanding body weight homeostasis in humans. F1000Res 2018;7:pii: F1000 Faculty Rev-1025.
↵Hall KD, Chen KY, Guo J, et al. Energy expenditure and body composition changes after an isocaloric ketogenic diet in overweight and obese men. Am J Clin Nutr2016;104:324-33. doi:10.3945/ajcn.116.133561 pmid:27385608Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Ludwig DS, Ebbeling CB. Raising the bar on the low-carbohydrate diet. Am J Clin Nutr2016;104:1487-8. doi:10.3945/ajcn.116.142182 pmid:27802995FREE Full TextGoogle Scholar
↵Friedman MI, Appel S. Energy expenditure and body composition changes after an isocaloric ketogenic diet in overweight and obese men: a secondary analysis of energy expenditure and physical activity. bioRxiv.The Preprint Server for Biology, 2018, doi:10.1101/383752.CrossRefGoogle Scholar
↵Pawlak DB, Kushner JA, Ludwig DS. Effects of dietary glycaemic index on adiposity, glucose homoeostasis, and plasma lipids in animals. Lancet2004;364:778-85. doi:10.1016/S0140-6736(04)16937-7 pmid:15337404CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Chaput JP, Tremblay A, Rimm EB, Bouchard C, Ludwig DS. A novel interaction between dietary composition and insulin secretion: effects on weight gain in the Quebec Family Study. Am J Clin Nutr2008;87:303-9. doi:10.1093/ajcn/87.2.303 pmid:18258618Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Astley CM, Todd JN, Salem RM, et al. Genetic Evidence That Carbohydrate-Stimulated Insulin Secretion Leads to Obesity. Clin Chem2018;64:192-200. doi:10.1373/clinchem.2017.280727 pmid:29295838Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Pittas AG, Das SK, Hajduk CL, et al. A low-glycemic load diet facilitates greater weight loss in overweight adults with high insulin secretion but not in overweight adults with low insulin secretion in the CALERIE Trial. Diabetes Care2005;28:2939-41. doi:10.2337/diacare.28.12.2939 pmid:16306558FREE Full TextGoogle Scholar
↵Gardner CD, Trepanowski JF, Del Gobbo LC, et al. Effect of low-fat vs low-carbohydrate diet on 12-month weight loss in overweight adults and the association with genotype pattern or insulin secretion: The DIETFITS randomized clinical trial. JAMA2018;319:667-79. doi:10.1001/jama.2018.0245 pmid:29466592CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Larsen TM, Dalskov SM, van Baak M, et al., Diet, Obesity, and Genes (Diogenes) Project. Diets with high or low protein content and glycemic index for weight-loss maintenance. N Engl J Med2010;363:2102-13. doi:10.1056/NEJMoa1007137 pmid:21105792CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Qi Q, Chu AY, Kang JH, et al. Sugar-sweetened beverages and genetic risk of obesity. N Engl J Med2012;367:1387-96. doi:10.1056/NEJMoa1203039 pmid:22998338CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Levine JA, Eberhardt NL, Jensen MD. Role of nonexercise activity thermogenesis in resistance to fat gain in humans. Science1999;283:212-4. doi:10.1126/science.283.5399.212 pmid:9880251Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Rosenbaum M, Goldsmith R, Bloomfield D, et al. Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. J Clin Invest2005;115:3579-86. doi:10.1172/JCI25977 pmid:16322796CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Rosenbaum M, Vandenborne K, Goldsmith R, et al. Effects of experimental weight perturbation on skeletal muscle work efficiency in human subjects. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol2003;285:R183-92. doi:10.1152/ajpregu.00474.2002 pmid:12609816CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Cummings DE, Foster-Schubert KE, Overduin J. Ghrelin and energy balance: focus on current controversies. Curr Drug Targets2005;6:153-69. doi:10.2174/1389450053174569 pmid:15777186CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Mihalache L, Gherasim A, Niţă O, et al. Effects of ghrelin in energy balance and body weight homeostasis. Hormones (Athens)2016;15:186-96. doi:10.14310/horm.2002.1672 pmid:27376422CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Ye Z, Liu G, Guo J, Su Z. Hypothalamic endoplasmic reticulum stress as a key mediator of obesity-induced leptin resistance. Obes Rev2018;19:770-85. doi:10.1111/obr.12673 pmid:29514392CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Crujeiras AB, Goyenechea E, Abete I, et al. Weight regain after a diet-induced loss is predicted by higher baseline leptin and lower ghrelin plasma levels. J Clin Endocrinol Metab2010;95:5037-44. doi:10.1210/jc.2009-2566 pmid:20719836CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Erez G, Tirosh A, Rudich A, et al. Phenotypic and genetic variation in leptin as determinants of weight regain. Int J Obes (Lond)2011;35:785-92. doi:10.1038/ijo.2010.217 pmid:21042325CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Mavri A, Stegnar M, Sabovic M. Do baseline serum leptin levels predict weight regain after dieting in obese women?Diabetes Obes Metab2001;3:293-6. doi:10.1046/j.1463-1326.2001.00134.x pmid:11520310CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Sacks FM, Bray GA, Carey VJ, et al. Comparison of weight-loss diets with different compositions of fat, protein, and carbohydrates. N Engl J Med2009;360:859-73. doi:10.1056/NEJMoa0804748 pmid:19246357CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Hall KD, Guo J, Chen KY, et al. Potential bias of doubly labeled water for measuring energy expenditure differences between diets varying in carbohydrate. bioRxiv.The Preprint Server for Biology, 2018, doi:10.1101/403931.CrossRefGoogle Scholar
↵Haggarty P, McGaw BA, Fuller MF, Christie SL, Wong WW. Water hydrogen incorporation into body fat in pigs: effect on double/triple-labeled water method. Am J Physiol1991;260:R627-34.pmid:2001012PubMedGoogle Scholar
↵Parks EJ, Krauss RM, Christiansen MP, Neese RA, Hellerstein MK. Effects of a low-fat, high-carbohydrate diet on VLDL-triglyceride assembly, production, and clearance. J Clin Invest1999;104:1087-96. doi:10.1172/JCI6572 pmid:10525047CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Hudgins LC, Seidman CE, Diakun J, Hirsch J. Human fatty acid synthesis is reduced after the substitution of dietary starch for sugar. Am J Clin Nutr1998;67:631-9. doi:10.1093/ajcn/67.4.631 pmid:9537610Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Schwarz JM, Neese RA, Turner S, Dare D, Hellerstein MK. Short-term alterations in carbohydrate energy intake in humans. Striking effects on hepatic glucose production, de novo lipogenesis, lipolysis, and whole-body fuel selection. J Clin Invest1995;96:2735-43. doi:10.1172/JCI118342 pmid:8675642CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Strawford A, Antelo F, Christiansen M, Hellerstein MK. Adipose tissue triglyceride turnover, de novo lipogenesis, and cell proliferation in humans measured with 2H2O. Am J Physiol Endocrinol Metab2004;286:E577-88. doi:10.1152/ajpendo.00093.2003 pmid:14600072CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Guo ZK, Cella LK, Baum C, Ravussin E, Schoeller DA. De novo lipogenesis in adipose tissue of lean and obese women: application of deuterated water and isotope ratio mass spectrometry. Int J Obes Relat Metab Disord2000;24:932-7. doi:10.1038/sj.ijo.0801256 pmid:10918543CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Diraison F, Yankah V, Letexier D, Dusserre E, Jones P, Beylot M. Differences in the regulation of adipose tissue and liver lipogenesis by carbohydrates in humans. J Lipid Res2003;44:846-53. doi:10.1194/jlr.M200461-JLR200 pmid:12562844Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Hudgins LC, Baday A, Hellerstein MK, et al. The effect of dietary carbohydrate on genes for fatty acid synthase and inflammatory cytokines in adipose tissues from lean and obese subjects. J Nutr Biochem2008;19:237-45. doi:10.1016/j.jnutbio.2007.02.013 pmid:17618104CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Chong MF, Hodson L, Bickerton AS, et al. Parallel activation of de novo lipogenesis and stearoyl-CoA desaturase activity after 3 d of high-carbohydrate feeding. Am J Clin Nutr2008;87:817-23. doi:10.1093/ajcn/87.4.817 pmid:18400702Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Letexier D, Pinteur C, Large V, Fréring V, Beylot M. Comparison of the expression and activity of the lipogenic pathway in human and rat adipose tissue. J Lipid Res2003;44:2127-34. doi:10.1194/jlr.M300235-JLR200 pmid:12897191Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Viguerie N, Vidal H, Arner P, et al., Nutrient-Gene Interactions in Human Obesity–Implications for Dietary Guideline (NUGENOB) project. Adipose tissue gene expression in obese subjects during low-fat and high-fat hypocaloric diets. Diabetologia2005;48:123-31. doi:10.1007/s00125-004-1618-x pmid:15624093CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Aarsland A, Chinkes D, Wolfe RR. Hepatic and whole-body fat synthesis in humans during carbohydrate overfeeding. Am J Clin Nutr1997;65:1774-82. doi:10.1093/ajcn/65.6.1774 pmid:9174472Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵Minehira K, Vega N, Vidal H, Acheson K, Tappy L. Effect of carbohydrate overfeeding on whole body macronutrient metabolism and expression of lipogenic enzymes in adipose tissue of lean and overweight humans. Int J Obes Relat Metab Disord2004;28:1291-8. doi:10.1038/sj.ijo.0802760 pmid:15303106CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Rosenbaum M, Ravussin E, Matthews DE, et al. A comparative study of different means of assessing long-term energy expenditure in humans. Am J Physiol1996;270:R496-504.pmid:8780213PubMedGoogle Scholar
↵Bueno NB, de Melo IS, de Oliveira SL, da Rocha Ataide T. Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weight loss: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr2013;110:1178-87. doi:10.1017/S0007114513000548 pmid:23651522CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Johnston BC, Kanters S, Bandayrel K, et al. Comparison of weight loss among named diet programs in overweight and obese adults: a meta-analysis. JAMA2014;312:923-33. doi:10.1001/jama.2014.10397 pmid:25182101CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
↵Mancini JG, Filion KB, Atallah R, Eisenberg MJ. Systematic review of the mediterranean diet for long-term weight loss. Am J Med2016;129:407-415.e4.pmid:26721635CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Mansoor N, Vinknes KJ, Veierød MB, Retterstøl K. Effects of low-carbohydrate diets v. low-fat diets on body weight and cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr2016;115:466-79. doi:10.1017/S0007114515004699 pmid:26768850CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Sackner-Bernstein J, Kanter D, Kaul S. Dietary intervention for overweight and obese adults: comparison of low-carbohydrate and low-fat diets. A meta-analysis. PLoS One2015;10:e0139817. doi:10.1371/journal.pone.0139817 pmid:26485706CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵Tobias DK, Chen M, Manson JE, Ludwig DS, Willett W, Hu FB. Effect of low-fat diet interventions versus other diet interventions on long-term weight change in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol2015;3:968-79. doi:10.1016/S2213-8587(15)00367-8 pmid:26527511CrossRefPubMedGoogle Scholar