研究亮點
全球數百萬人飽受癡呆症之苦，尋找有效的預防策略刻不容緩。近期一項英國自然實驗研究帶來重大突破，首次提供活減毒帶狀皰疹疫苗可能延緩癡呆發生的因果證據。研究顯示，接種該疫苗者在七年內罹患癡呆症的機率顯著下降約20%，其中女性的保護效益尤為顯著，為未來癡呆症防治開啟了嶄新篇章。
文章摘要
- 帶狀皰疹疫苗顯著降低癡呆風險: 研究發現，接種活減毒帶狀皰疹疫苗的個體，在七年的追蹤期內，新診斷癡呆症的機率絕對減少了3.5個百分點，相當於相對減少了20.0%。這項結果為疫苗在預防或延緩癡呆症方面的潛力提供了強而有力的證據，可能比現有藥物干預更有效且具成本效益。
- 獨特研究設計確立因果關係: 本研究利用威爾士地區帶狀皰疹疫苗資格依精確出生日期劃分的「自然實驗」設計，有效排除多數傳統觀察性研究中難以控制的混淆因素，如個人動機或健康素養。這種創新的方法使研究結果更接近因果而非單純的相關性，大幅提升了科學證據的可信度。
- 女性接種疫苗後保護效益更顯著: 分析數據指出，帶狀皰疹疫苗對新診斷癡呆症的保護效果在女性中比男性更為顯著。這種性別差異可能與疫苗非靶向免疫調節效應在女性中更強，以及男女癡呆症發病機制存在差異等多重因素有關，值得未來進一步深入探討。
全球老年人口快速增長，癡呆症已成為日益嚴峻的公共衛生挑戰，其對個人、家庭和社會造成的負擔巨大。儘管現有研究已初步指出神經嗜好性皰疹病毒可能與癡呆症的發展有關，但對於疫苗接種能否有效預防或延緩癡呆症的發生，缺乏強而有力的因果證據。過去的隊列研究或電子健康記錄分析多屬觀察性，難以完全排除諸如健康習慣、教育程度等混淆因素對結果的影響，使得疫苗與癡呆症之間的關係仍停留在相關性層面。
近期一項由英國研究團隊發表的「自然實驗」研究，在探討活減毒帶狀皰疹疫苗（Zostavax）對癡呆症影響方面，取得了突破性進展。這項研究巧妙地利用了威爾士地區帶狀皰疹疫苗推廣政策的特殊性，即疫苗的接種資格是根據個人的精確出生日期劃定。具體而言，1933年9月2日之前出生的人終身不符合接種資格，而在此日期或之後出生的人則至少有一年的時間可以接種疫苗。這種嚴格的出生日期劃分，創造了一個獨特的「準隨機化」比較組，使得出生日期僅相差數週的個體在其他方面不太可能存在系統性差異，從而能夠更可信地評估疫苗的因果效應。
研究團隊運用大規模電子健康記錄數據，分析了威爾士境內超過28萬名71至88歲成年人的資料。他們首先觀察到，符合資格者與不符合資格者之間，帶狀皰疹疫苗的接種率存在巨大差異：剛好年輕一週符合資格的患者，接種率從0.01%驟升至47.2%。這種截然不同的接種機會，成為了研究評估疫苗因果效應的關鍵。透過回歸不連續性設計，研究人員將疫苗接種資格門檻兩側患者的健康結果進行比較，有效控制了潛在的混淆變量。
研究首先驗證了其方法的可靠性，成功重現了臨床試驗中已知的因果效應：帶狀皰疹疫苗能顯著減少帶狀皰疹的發生率，七年內帶狀皰疹診斷機率相對減少了37.2%。隨後，研究將此方法延伸至癡呆症這一未曾於臨床試驗中評估的結果。結果令人鼓舞：接種活減毒帶狀皰疹疫苗的個體，在七年的追蹤期內，新診斷癡呆症的機率絕對減少了3.5個百分點（95%信賴區間 = 0.6–7.1，P = 0.019），相當於相對減少了20.0%（95%信賴區間 = 6.5–33.4）。這項結果顯示，帶狀皰疹疫苗不僅能預防帶狀皰疹，還可能對癡呆症具有預防或延緩作用。
值得注意的是，這項研究發現帶狀皰疹疫苗對癡呆症的保護效果在女性中比男性更為顯著。研究人員提出了多種可能的解釋，包括疫苗的「非靶向免疫學效應」在女性中可能更強，以及女性和男性在癡呆症發病機制上可能存在本質差異。同時，研究也排除了其他常見疾病、其他預防性健康服務或教育程度等因素在出生日期截止點兩側的系統性差異，進一步鞏固了研究結果的可靠性。
為確保研究發現的穩健性，團隊進行了多項嚴格的驗證。他們不僅使用了不同的分析方法（如差異中的差異工具變量分析，DID-IV），結果仍保持高度一致，而且還利用了英格蘭和威爾士的全國死亡證明數據進行了獨立驗證。這些死亡證明數據顯示，在九年的追蹤期內，約每20例與癡呆症相關的死亡中，就有1例因符合帶狀皰疹疫苗接種資格而得以避免。這一跨數據源、跨人群的重複驗證，大幅降低了結果偶然發生的可能性。
關於疫苗預防或延緩癡呆症的潛在機制，研究探討了幾種可能性。一種機制是減少水痘帶狀皰疹病毒（VZV）的臨床和亞臨床再激活。VZV的再激活已被證實與多種導致認知障礙的病理過程有關，包括血管病變、澱粉樣蛋白沉積、tau蛋白聚集及神經炎症等。另一種機制則是疫苗的「VZV無關免疫調節效應」，即活減毒疫苗可能引發更廣泛的免疫反應，產生非特異性的保護作用。研究的探索性分析表明，這兩種機制都可能是合理的，且它們並非互斥，可能共同作用於癡呆症的預防。
這項研究的發現具有深遠的公共衛生意義。考慮到帶狀皰疹疫苗相對較低的成本和顯著的效應大小，如果這些因果連結得到進一步證實，帶狀皰疹疫苗將可能成為一種比現有藥物干預更具成本效益且更有效的癡呆症預防策略。儘管該研究主要針對79至80歲的年齡組，且使用的是活減毒帶狀皰疹疫苗（Zostavax），其結果不能直接推論至其他年齡組或新型重組亞單位帶狀皰疹疫苗（Shingrix），但它無疑為全球癡呆症研究和預防工作注入了新的活力和方向。
建議行動
- 諮詢您的醫師，了解帶狀皰疹疫苗的接種資格與必要性。
- 關注個人及家庭成員的疫苗接種記錄，確保及時接種建議疫苗。
- 持續保持健康的生活方式，包括均衡飲食、規律運動及充足睡眠。
- 定期進行健康檢查，及早發現並處理潛在的健康問題，包括認知功能評估。
- 留意醫學界對癡呆症預防策略的最新研究進展與官方建議。
結論
這項英國自然實驗研究為帶狀皰疹疫苗在預防或延緩癡呆症方面提供了前所未有的因果證據，其發現的保護效益與獨特的研究方法，共同為全球對抗癡呆症的努力帶來了新希望。特別是女性受益更顯著的觀察，開啟了性別差異在癡呆症病理學中作用的新研究方向。未來需要進一步的隨機試驗和基礎科學研究，以全面闡明疫苗對癡呆症的確切機制，並確認其在更廣泛人群中的長期效益，最終為制定更有效的癡呆症預防策略奠定堅實基礎。
參考文獻
- Eyting M, Xie M, Michalik F, Heß S, Chung S, Geldsetzer P. A natural experiment on the effect of herpes zoster vaccination on dementia. Nature. 2025;641(8062):438-446. doi:10.1038/s41586-025-08800-x
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